• -Toctino 10 mg:
• -Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (équivalant à 176,5 mg d'huile de soja), triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune, DL-α-tocophérol.
• +Toctino 10 mg:
• +Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (équivalant à 176,5 mg d'huile de soja), triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune, DL-α-tocophérol.
• -Gélatine, glycérol, sorbitol liquide à 70% (non cristallisable) E 420 équivalant à 20,08 mg de sorbitol, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).
• -Toctino 30 mg
• -Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (correspondant à 282,40 mg d'huile de soja), triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune, DL-α-tocophérol.
• +Gélatine, glycérol, sorbitol liquide à 70% (non cristallisable) E 420 équivalant à 20,08 mg de sorbitol, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).
• +Toctino 30 mg
• +Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (correspondant à 282,40 mg d'huile de soja), triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune, DL-α-tocophérol.
• -Gélatine, glycérol, sorbitol liquide à 70% (non cristallisable) E 420 correspondant à 25,66 mg de sorbitol, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
• +Gélatine, glycérol, sorbitol liquide à 70% (non cristallisable) E 420 correspondant à 25,66 mg de sorbitol, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules molles de 10 et 30 mg d'alitrétinoïne.
• -La dose recommandée est comprise entre 10 mg et 30 mg.
• -Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure de la journée (voir «Pharmacocinétique»). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été évaluées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +La dose recommandée est comprise entre 10 mg et 30 mg.
• +Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure de la journée (voir "Pharmacocinétique" ). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été évaluées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (voir "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• -Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Il est recommandé de mettre un terme au traitement des patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
• +Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Il est recommandé de mettre un terme au traitement des patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir "Propriétés/Effets" , section "Efficacité clinique" ).
• -En cas de récidive, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
• +En cas de récidive, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir "Propriétés/Effets" , section "Efficacité clinique" ).
• -Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est requis (voir «Pharmacocinétique – Patients âgés»). Toutefois, la diminution de la fonction rénale avec l'âge doit être prise en considération.
• +Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est requis (voir "Pharmacocinétique – Patients âgés" ). Toutefois, la diminution de la fonction rénale avec l'âge doit être prise en considération.
• -Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -·Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Allaitement
• -·Hypervitaminose A
• -·Insuffisance hépatique
• -·Insuffisance rénale sévère
• -·Hypothyroïdie non contrôlée
• -·Hypercholestérolémie non contrôlée
• -·Hypertriglycéridémie non contrôlée
• -·Comédication avec des tétracyclines ou du méthotrexate (voir «Interactions»)
• -·Hypersensibilité à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des excipients, notamment en cas d'allergie aux arachides ou au soja ou de trouble héréditaire rare d'intolérance au fructose.
• +-Grossesse (voir "Grossesse/Allaitement" )
• +-Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Allaitement
• +-Hypervitaminose A
• +-Insuffisance hépatique
• +-Insuffisance rénale sévère
• +-Hypothyroïdie non contrôlée
• +-Hypercholestérolémie non contrôlée
• +-Hypertriglycéridémie non contrôlée
• +-Comédication avec des tétracyclines ou du méthotrexate (voir "Interactions" )
• +-Hypersensibilité à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des excipients, notamment en cas d'allergie aux arachides ou au soja ou de trouble héréditaire rare d'intolérance au fructose.
• -·lire la brochure d'information destinée aux patients
• -·lire et signer le formulaire de confirmation
• +lire la brochure d'information destinée aux patients
• +lire et signer le formulaire de confirmation
• -·appliquer deux méthodes de contraception fiables et complémentaires, dont une méthode mécanique de type barrière, et recevoir des conseils professionnels pour une contraception efficace (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• -·immédiatement contacter le médecin si une grossesse est suspectée.
• -·faire chaque mois un test de grossesse sous surveillance médicale (voir «Tests de grossesse»).
• +appliquer deux méthodes de contraception fiables et complémentaires, dont une méthode mécanique de type barrière, et recevoir des conseils professionnels pour une contraception efficace (voir "Contraception chez la femme en âge de procréer" ).
• +immédiatement contacter le médecin si une grossesse est suspectée.
• +faire chaque mois un test de grossesse sous surveillance médicale (voir "Tests de grossesse" ).
• -·s'assurer que la patiente utilise deux méthodes de contraception efficaces depuis au moins 1 mois (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• -·soumettre la patiente à deux tests de grossesse séparés, espacés d'au moins 3 semaines, en faisant le deuxième test le jour de la prescription ou au maximum 3 jours auparavant (voir «Tests de grossesse»).
• -·conserver le formulaire de confirmation signé.
• +s'assurer que la patiente utilise deux méthodes de contraception efficaces depuis au moins 1 mois (voir "Contraception chez la femme en âge de procréer" ).
• +soumettre la patiente à deux tests de grossesse séparés, espacés d'au moins 3 semaines, en faisant le deuxième test le jour de la prescription ou au maximum 3 jours auparavant (voir "Tests de grossesse" ).
• +conserver le formulaire de confirmation signé.
• -·voir la patiente en consultation chaque mois pour s'assurer que les exigences de contraception sont respectées et soumettre la patiente à un test de grossesse avant de renouveler la prescription de Toctino.
• -·assurer que toutes les grossesses et leurs issues soient rapportées à «pv.swiss@gsk.com» ou à Swissmedic (www.swissmedic.ch).
• +voir la patiente en consultation chaque mois pour s'assurer que les exigences de contraception sont respectées et soumettre la patiente à un test de grossesse avant de renouveler la prescription de Toctino.
• +assurer que toutes les grossesses et leurs issues soient rapportées à "pv.swiss@gsk.com" ou à Swissmedic (www.swissmedic.ch).
• -Méthodes primaires* Méthodes complémentaires*
• -·Stérilisation (ligature des trompes) ·Vasectomie du partenaire ·Dispositifs intra-utérins (DIU) au cuivre ou hormonaux ·Contraceptifs hormonaux (pilule œstro-progestative, patch contraceptif, injection trimestrielle, implant ou anneau vaginal). ·Préservatifs chez l'homme (avec ou sans enduit spermicide) ·Diaphragme + spermicide ·Cape cervicale + spermicide ·Éponge contraceptive (contenant un spermicide)
• +Méthodes primaires* Méthodes complémentaires*
• +-Stérilisation (ligature des trompes)-Vasectomie du -Préservatifs chez l'homme (avec ou
• +partenaire-Dispositifs intra-utérins (DIU) au cuivre ou sans enduit spermicide)-Diaphragme +
• +hormonaux-Contraceptifs hormonaux (pilule spermicide-Cape cervicale +
• +œstro-progestative, patch contraceptif, injection spermicide-Éponge contraceptive
• +trimestrielle, implant ou anneau vaginal). (contenant un spermicide)
• + 
• +
• -De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'une influence négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la partenaire.
• -Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait éventuellement être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'une influence négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la partenaire.
• +Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait éventuellement être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir "Données précliniques" ).
• -Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, et une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale), mais certains de ces cas sont survenus avec une administration concomitante de tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes d'une hypertension intracrânienne bénigne sont entre autres des maux de tête, des nausées et des vomissements, des troubles de la vision et un œdème papillaire. En cas d'hypertension intracrânienne bénigne, interrompre immédiatement le traitement par l'alitrétinoïne.
• +Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, et une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale), mais certains de ces cas sont survenus avec une administration concomitante de tétracyclines (voir "Contre-indications" et "Interactions" ). Les signes d'une hypertension intracrânienne bénigne sont entre autres des maux de tête, des nausées et des vomissements, des troubles de la vision et un œdème papillaire. En cas d'hypertension intracrânienne bénigne, interrompre immédiatement le traitement par l'alitrétinoïne.
• -Ce médicament contient 20,08 mg de sorbitol par capsule molle à 10 mg et 25,66 mg par capsule molle à 30 mg, le sorbitol étant une source de fructose. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Ce médicament contient 20,08 mg de sorbitol par capsule molle à 10 mg et 25,66 mg par capsule molle à 30 mg, le sorbitol étant une source de fructose. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• -L'utilisation en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de la PgP (par exemple le kétoconazole) entraîne une augmentation des taux d'alitrétinoïne. Si des effets indésirables apparaissent, on envisagera une réduction de la dose d'alitrétinoïne à 10 mg. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.
• -Lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (p.ex. diosmine, fluconazole, miconazole ou acide valproïque) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil), une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée.
• +L'utilisation en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de la PgP (par exemple le kétoconazole) entraîne une augmentation des taux d'alitrétinoïne. Si des effets indésirables apparaissent, on envisagera une réduction de la dose d'alitrétinoïne à 10 mg. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.
• +Lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (p.ex. diosmine, fluconazole, miconazole ou acide valproïque) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil), une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée.
• -En cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité a été signalée (voir «Contre-indications» et «Mises en gardes et précautions»).
• +En cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité a été signalée (voir "Contre-indications" et "Mises en gardes et précautions" ).
• -Toctino ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Si malgré les mesures de contraception prises pendant le traitement et au cours du mois qui suit la fin du traitement par Toctino, une grossesse survient, il existe un risque élevé de malformations sérieuses et importantes du fœtus.
• +Toctino ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes (voir "Contre-indications" ). Si malgré les mesures de contraception prises pendant le traitement et au cours du mois qui suit la fin du traitement par Toctino, une grossesse survient, il existe un risque élevé de malformations sérieuses et importantes du fœtus.
• -De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Il ne semble donc pas que ces faibles quantités puissent poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte.
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Il ne semble donc pas que ces faibles quantités puissent poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte.
• -Selon les données précliniques, la fertilité masculine pourrait être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• +Selon les données précliniques, la fertilité masculine pourrait être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir "Données précliniques" ).
• -Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient une augmentation du taux de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), une augmentation du taux sérique de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) et une diminution des paramètres thyroïdiens (30 mg: 11%; voir «Mises en garde et précautions»).
• +Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient une augmentation du taux de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), une augmentation du taux sérique de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) et une diminution des paramètres thyroïdiens (30 mg: 11%; voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée avec précision sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquents anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer, monocytopénie, thrombocytose.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée avec précision sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• +Affections hématologiques et du système
• +lymphatique
• +Fréquents anémie, augmentation de la capacité de fixation
• + du fer, monocytopénie, thrombocytose.
• -Fréquence inconnue réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue réactions anaphylactiques et autres réactions
• + d'hypersensibilité.
• -Fréquents diminution de la TSH, baisse de la T4 libre.
• +Fréquents diminution de la TSH, baisse de la T4 libre.
• -Très fréquents augmentation du taux sanguin de triglycérides (35%), augmentation du taux sérique de cholestérol (28%), diminution du taux de HDL (12%).
• +Très fréquents augmentation du taux sanguin de triglycérides
• + (35%), augmentation du taux sérique de
• + cholestérol (28%), diminution du taux de HDL
• + (12%).
• -Fréquents dépression (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquence inconnue fluctuations d'humeur, pensées suicidaires.
• +Fréquents dépression (voir "Mises en garde et
• + précautions" ).
• +Fréquence inconnue fluctuations d'humeur, pensées suicidaires.
• -Très fréquents maux de tête (24%).
• -Fréquents vertiges.
• -Rares hypertension intracrânienne bénigne
• +Très fréquents maux de tête (24%).
• +Fréquents vertiges.
• +Rares hypertension intracrânienne bénigne
• -Fréquents conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire
• -Occasionnels vue floue, cataracte
• -Fréquence inconnue diminution de la vision nocturne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation
• + oculaire
• +Occasionnels vue floue, cataracte
• +Fréquence inconnue diminution de la vision nocturne (voir "Mises
• + en garde et précautions" ).
• -Fréquents acouphène.
• +Fréquents acouphène.
• -Fréquents bouffées vasomotrices, hypertension.
• -Rares angéite.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnels épistaxis.
• +Fréquents bouffées vasomotrices, hypertension.
• +Rares angéite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et
• +médiastinales
• +Occasionnels épistaxis.
• -Fréquents nausées, sécheresse buccale, vomissements.
• -Occasionnels dyspepsie.
• -Fréquence inconnue affection inflammatoire de l'intestin.
• +Fréquents nausées, sécheresse buccale, vomissements.
• +Occasionnels dyspepsie.
• +Fréquence inconnue affection inflammatoire de l'intestin.
• -Fréquents augmentation des transaminases1).
• +Fréquents augmentation des transaminases1).
• -Fréquents sécheresse cutanée, sécheresse des lèvres, chéilite, eczéma1), dermatite1) , érythème, alopécie.
• -Occasionnels prurit, éruption cutanée, exfoliation cutanée, eczéma astéatotique.
• -Fréquence inconnue modifications des ongles, anomalies de la structure des cheveux, réactions de photosensibilité.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents arthralgies1), myalgies1), augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• -Occasionnels exostoses, hyperostoses, spondylite ankylosante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents sécheresse cutanée, sécheresse des lèvres,
• + chéilite, eczéma1), dermatite1) , érythème,
• + alopécie.
• +Occasionnels prurit, éruption cutanée, exfoliation cutanée,
• + eczéma astéatotique.
• +Fréquence inconnue modifications des ongles, anomalies de la
• + structure des cheveux, réactions de
• + photosensibilité.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu
• +conjonctif
• +Fréquents arthralgies1), myalgies1), augmentation du taux
• + sanguin de créatine phosphokinase.
• +Occasionnels exostoses, hyperostoses, spondylite ankylosante
• + (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Fréquents fatigue.
• -Fréquence inconnue œdèmes périphériques.
• -1)L'incidence totale des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle des effets indésirables dans le groupe placebo correspondant.
• +Fréquents fatigue.
• +Fréquence inconnue œdèmes périphériques.
• +1) L'incidence totale des effets indésirables
• +n'a pas été supérieure à celle des effets
• +indésirables dans le groupe placebo
• +correspondant.
• + 
• +
• -L'innocuité et l'efficacité de Toctino chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère et réfractaire des mains ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les patients qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de l'affection malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants ont été inclus dans ces études.
• +L'innocuité et l'efficacité de Toctino chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère et réfractaire des mains ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les patients qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de l'affection malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants ont été inclus dans ces études.
• -Tableau 1: Résultats: critères primaires
• - BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• -Critère primaire 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• -Population ITT N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• -PGA à la fin du traitement, n (%)
• -Taux de réponse total 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%)
• -Sans symptômes 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%)
• -Presque sans symptômes 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%)
• -Versus placebo P = 0,004 P <0,001 NA P <0,001 NA
• -
• +Tableau 1: Résultats: critères primaires
• + BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• +Critère primaire 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• +Population ITT N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• +PGA à la fin du
• +traitement, n (%)
• +Taux de réponse 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%)
• +total
• +Sans symptômes 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%)
• +Presque sans symptôm 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%)
• +es
• +Versus placebo P = 0,004 P <0,001 NA P <0,001 NA
• + 
• +
• -Une autre étude de phase III (BAP00091 – cohorte A) a évalué l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients qui avaient tout d'abord répondu au traitement lors de de l'étude BAP00089, mais avaient subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
• +Une autre étude de phase III (BAP00091 – cohorte A) a évalué l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients qui avaient tout d'abord répondu au traitement lors de de l'étude BAP00089, mais avaient subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
• -Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0-τ)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
• -Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
• +Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0-τ)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
• +Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
• -La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
• +La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
• -Une insuffisance rénale légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne. L'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
• -On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
• +Une insuffisance rénale légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne. L'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
• +On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
• -La toxicité aiguë de l'alitrétinoïne a été déterminée sur des souris et des rats. La DL50 après administration intrapéritonéale était >4000 mg/kg après 24 heures et de 1400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale était de 3000 mg/kg chez le rat.
• +La toxicité aiguë de l'alitrétinoïne a été déterminée sur des souris et des rats. La DL50 après administration intrapéritonéale était >4000 mg/kg après 24 heures et de 1400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale était de 3000 mg/kg chez le rat.
• -L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants, caractéristiques des rétinoïdes (concordant avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
• +L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants, caractéristiques des rétinoïdes (concordant avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
• -Du fait du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures strictes de contraception 1 mois avant, pendant le traitement par l'alitrétinoïne et 1 mois après celui-ci (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse / allaitement»).
• +Du fait du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures strictes de contraception 1 mois avant, pendant le traitement par l'alitrétinoïne et 1 mois après celui-ci (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Grossesse / allaitement" ).
• -L'alitrétinoïne a été testée dans une étude pour évaluer ses effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat. Même avec la plus forte dose testée, de 10 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les mâles ou les femelles. Les concentrations plasmatiques atteintes étaient similaires à celles obtenues chez l'homme.
• -Chez le chien et la souris, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles (perturbation de la spermatogenèse et lésions associées des testicules) ont été observés après l'administration de doses élevées et/ou après une longue durée d'administration. Chez le chien, le facteur de sécurité (basé sur l'AUC) pour la dose sans effet toxique observable sur les organes reproducteurs mâles (NOAEL, no observable adverse effect level) était de 1,6 pour une dose correspondante de 30 mg chez l'homme.
• +L'alitrétinoïne a été testée dans une étude pour évaluer ses effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat. Même avec la plus forte dose testée, de 10 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les mâles ou les femelles. Les concentrations plasmatiques atteintes étaient similaires à celles obtenues chez l'homme.
• +Chez le chien et la souris, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles (perturbation de la spermatogenèse et lésions associées des testicules) ont été observés après l'administration de doses élevées et/ou après une longue durée d'administration. Chez le chien, le facteur de sécurité (basé sur l'AUC) pour la dose sans effet toxique observable sur les organes reproducteurs mâles (NOAEL, no observable adverse effect level) était de 1,6 pour une dose correspondante de 30 mg chez l'homme.
• -Toctino ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Toctino ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Toctino 10 mg: 30 capsules molles (A)
• -Toctino 30 mg: 30 capsules molles (A).
• +Toctino 10 mg: 30 capsules molles (A)
• +Toctino 30 mg: 30 capsules molles (A).
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar