• -1 g de paracétamol par administration, jusqu’à 4 fois par jour. L’intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 4 g.
• +1 g de paracétamol par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 4 g.
• -15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration (corresp. 1,5 ml/kg), jusqu’à 4 fois par jour. L’intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 3 g).
• -Enfants avec un poids corporel >10 kg (à partir d’env. 1 an) et <33 kg (env. 11 ans)
• -15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration (corresp. 1,5 ml/kg), sans dépasser 500 mg, jusqu’à 4 fois par jour. L’intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 h et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 2 g).
• +15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration (corresp. 1,5 ml/kg), jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 3 g).
• +Enfants avec un poids corporel >10 kg (à partir d'env. 1 an) et <33 kg (env. 11 ans)
• +15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration (corresp. 1,5 ml/kg), sans dépasser 500 mg, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 h et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 2 g).
• +Pour éviter le risque d'un surdosage, il convient de s'assurer que d'autres médicaments concomitants ne contiennent pas de paracétamol.
• +
• -En cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine: 10-30 ml/min), on prolongera à 6 h l’intervalle minimal entre deux prises (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ou active, notamment en cas d’insuffisance hépato-cellulaire, d’alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou de déshydratation, il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 3 g de paracétamol.
• +Trouble de la fonction rénale:
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine: 10-30 ml/min), on prolongera à 6 h l'intervalle minimal entre deux prises (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Trouble hépatiques:
• +Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ou active compensée, notamment en cas d'insuffisance hépato-cellulaire, d'alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou de déshydratation, il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 3 g de paracétamol.
• -·Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique active grave.
• +·Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique décompensée active.
• +·Paracetamol Sintetica ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et nourrissons jusqu'à l'âge de 2 mois révolus, car cette préparation contient du propylène glycol.
• -·d’insuffisance hépato-cellulaire,
• -·d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),
• -·d’alcoolisme chronique,
• -·de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d’inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors de consommation excessive d’alcool; dans ces cas-là, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques,
• -·d’anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique),
• -·de déshydratation, d’hypovolémie.
• -La prudence est de mise en cas de consommation excessive d’alcool. L’alcool peut accroître l’hépatotoxicité du paracétamol, notamment en association avec une carence alimentaire. Dans de tels cas, déjà une dose thérapeutique de paracétamol peut conduire à des lésions hépatiques.
• -Pour éviter le risque d'un surdosage, il convient de s’assurer que d’autres médicaments concomitants ne contiennent pas de paracétamol.
• -Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très sévères.
• +·d'insuffisance hépato-cellulaire,
• +·d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),
• +·d'alcoolisme chronique,
• +·de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors de consommation excessive d'alcool; dans ces cas-là, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques,
• +·d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique),
• +·de déshydratation, d'hypovolémie.
• +La prudence est de mise en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut accroître l'hépatotoxicité du paracétamol, notamment en association avec une carence alimentaire. Dans de tels cas, déjà une dose thérapeutique de paracétamol peut conduire à des lésions hépatiques.
• +Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible.
• +Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
• +Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peux renforcer le risque d'une acidose métabolique.
• -L’administration concomitante de Paracetamol Sintetica et d’autres médicaments peut augmenter le risque d’effets indésirables.
• -Phénytoïne: La comédication avec la phénytoïne peut amoindrir l’efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d’hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent donc éviter de prendre des doses élevées et/ou chroniques de paracétamol. Il convient de surveiller les patients afin de déceler des signes d’hépatotoxicité.
• -La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l’isoniazide, la rifampicine, les anti-convulsivants, les barbituriques, la zidovudine, les anticoagulants, l’amoxicilline/acide clavulanique et l’alcool. La toxicité hépatique peut aussi être augmentée chez les patients recevant le salicylamide, car ce dernier prolonge la demi-vie d’élimination du paracétamol.
• -Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d’élimination du chloramphénicol.
• -Lors d’administration concomitante de zidovudine et de paracétamol, le risque de neutropénie est accru.
• -Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l’acide glucuronique et diminue ainsi la clairance du paracétamol de moitié environ. Lors de la co-médication avec le probénécide, la posologie du paracétamol devrait être réduite.
• -Anticoagulants: L’administration concomitante de paracétamol et d’anticoagulants oraux peut augmenter l’INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l’INR en cas de coadministration et pendant une semaine après l’interruption du traitement par paracétamol.
• +L'administration concomitante de Paracetamol Sintetica et d'autres médicaments peut augmenter le risque d'effets indésirables.
• +Phénytoïne: La comédication avec la phénytoïne peut amoindrir l'efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d'hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent donc éviter de prendre des doses élevées et/ou chroniques de paracétamol. Il convient de surveiller les patients afin de déceler des signes d'hépatotoxicité.
• +La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l'isoniazide (HIN), la rifampicine, les anti-convulsivants (carbamazépine), les barbituriques (phénobarbital), la zidovudine, les anticoagulants, l'amoxicilline/acide clavulanique et l'alcool.
• +Les préparations qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
• +Les préparations qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
• +La toxicité hépatique peut aussi être augmentée chez les patients recevant le salicylamide, car ce dernier prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol.
• +Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
• +L'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
• +Lors d'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol, le risque de neutropénie est accru.
• +Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l'acide glucuronique et diminue ainsi la clairance du paracétamol de moitié environ. Lors de la co-médication avec le probénécide, la posologie du paracétamol devrait être réduite.
• +La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +Anticoagulants: L'administration concomitante de paracétamol et de coumarines peut augmenter l'INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l'INR en cas de coadministration et pendant une semaine après l'interruption du traitement par paracétamol. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• -Aucun essai sur l’animal n’a été effectué pour examiner la toxicité reproductive de la forme intraveineuse du paracétamol. Des études sur la forme d’administration orale n’ont cependant montré aucune malformation et aucun effet fœtotoxique.
• -Les expériences cliniques avec la forme intraveineuse du paracétamol sont limitées. Cependant, les données épidémiologiques sur l’utilisation de la forme orale du paracétamol en doses thérapeutiques ne montrent aucun effet indésirable sur l’évolution de la grossesse et sur la santé du fœtus et du nouveau-né.
• -Les données prospectives sur un surdosage pendant la grossesse n’ont montré aucune augmentation du risque de malformations.
• -Néanmoins, Paracetamol Sintetica ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse des avantages et des risques. Dans cette situation, il faudra strictement respecter le dosage et la durée d’utilisation recommandés.
• +Aucun essai sur l'animal n'a été effectué pour examiner la toxicité reproductive de la forme intraveineuse du paracétamol. Des études sur la forme d'administration orale n'ont cependant montré aucune malformation et aucun effet fœtotoxique.
• +Les expériences cliniques avec la forme intraveineuse du paracétamol sont limitées. Cependant, les données épidémiologiques sur l'utilisation de la forme orale du paracétamol en doses thérapeutiques ne montrent aucun effet indésirable sur l'évolution de la grossesse et sur la santé du fœtus et du nouveau-né.
• +Les données prospectives sur un surdosage pendant la grossesse n'ont montré aucune augmentation du risque de malformations.
• +Néanmoins, Paracetamol Sintetica ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse des avantages et des risques. Dans cette situation, il faudra strictement respecter le dosage et la durée d'utilisation recommandés.
• -Après administration de paracétamol chez la mère qui allaite, moins de 1% de la dose administrée apparaît dans le lait maternel. Il n’existe à ce jour aucun rapport d’effets indésirables chez les nourrissons allaités.
• +Après administration de paracétamol chez la mère qui allaite, moins de 1% de la dose administrée apparaît dans le lait maternel. Les concentrations de paracétamol dans le lait maternel atteignent env. 50 à 100% des concentrations de paracétamol dans le plasma des mères allaitantes. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Cependant, il n'y a pas d'indices suggérant un risque pour le nourrisson.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +En usage depuis de longues années, le principe actif n'a encore jamais donné lieu à des effets négatifs sur la capacité de réaction s'il est pris à la dose recommandée.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Rarement: thrombocytopénie d'origine allergique, hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.
• -Troubles du système immunitaire
• -Très rarement: des réactions allergiques comme œdème de Quincke, troubles respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausée, chute de tension artérielle jusqu'au choc anaphylactique.
• -Un faible pourcentage de patients (5-10%) avec un asthme provoqué par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique est susceptible de réagir de la même manière au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
• -Troubles vasculaires
• +Très fréquent ( ≥1/10) , fréquent ( ≥1/100, <1/10), occasionnel ( ≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare <1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rarement: thrombocytopénie d'origine allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Rarement: Anaphylaxie, réactions allergiques comme œdème de Quincke (angioedème), troubles respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausées, chute de tension artérielle jusqu'à l'état de choc.
• +Un faible pourcentage de patients (5-10%) avec un asthme provoqué par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique est susceptible de réagir de la même manière au paracétamol (asthme analgésique).
• +Affections vasculaires
• -Troubles hépato-biliaires
• -Rarement: taux accrus des transaminases hépatiques.
• +Affections hépatobiliaires
• +Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Rarement: augmentation des transaminases hépatiques.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Occasionnellement: éruptions cutanées (rougeurs ou urticaire).
• -Rarement: exfoliation, épidermolyse toxique, syndrome de Stevens-Johnson.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnellement: Réactions cutanées érythémateuses et urticariennes et rougeurs cutanées.
• +Rarement: exfoliation.
• +Très rarement: nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Egalement pendant la phase d’observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues):
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues):
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Démangeaisons, flush.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Démangeaisons, flush, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Un risque d’intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d’une maladie hépatique, les alcooliques chroniques, les personnes en état chronique de malnutrition et les patients traités aux inducteurs d’enzymes. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.
• -Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l’adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l’enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une telle nécrose peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et le décès du patient. En même temps, on observe 12 à 48 h après l’administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu’une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d’une altération du foie se manifestent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 4 à 6 jours.
• -Pendant les 24 premières heures, il n'y a pas de symptômes précoces spécifiques. Anorexie, nausées, vomissements et malaise ainsi que pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 heures jusqu'à 5 jours après l'administration.
• -La survenue d’un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Paracetamol Sintetica (administration IV, en milieu spécialisé).
• +Un risque d'intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d'une maladie hépatique, les alcooliques chroniques, les personnes en état chronique de malnutrition et les patients traités aux inducteurs d'enzymes. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.
• +Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l'adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l'enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une telle nécrose peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et le décès du patient. En même temps, on observe 12 à 48 h après l'administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu'une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.
• +Pendant les 24 premières heures, il n'y a pas de symptômes précoces spécifiques. Anorexie, nausées, vomissements, transpiration et malaise ainsi que pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 heures jusqu'à 5 jours après l'administration.
• +La survenue d'un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Paracetamol Sintetica (administration IV, en milieu spécialisé).
• -Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou orale doit être dans tous les cas administrée et ce dès que possible (si possible dans les 10 heures suivant l’administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée de traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique de paracétamol doit être fait dès que possible (au plus tôt 3 heures après le surdosage), mais il n’est pas nécessaire que les résultats soient présents avant d’initier le traitement avec la NAC.
• +Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou orale doit être dans tous les cas administrée et ce dès que possible (si possible dans les 10 heures suivant l'administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée de traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique de paracétamol doit être fait dès que possible (au plus tôt 3 heures après le surdosage), mais il n'est pas nécessaire que les résultats soient présents avant d'initier le traitement avec la NAC.
• -Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines. Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine i.v. ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de paracétamol.
• +Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines. Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine i.v. ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de paracétamol. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• +Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
• -Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l'effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L’effet antipyrétique repose sur une inhibition de l’effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l’hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'a pas d'influence sur l'hémostase et les muqueuses gastriques.
• +Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l'effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'a pas d'influence sur l'hémostase et les muqueuses gastriques.
• -L’effet antalgique maximal est atteint en 1 heure avec une perfusion intraveineuse de paracétamol de 15 minutes; il dure habituellement de 4 à 6 heures.
• -Après administration en perfusion intraveineuse de 15 minutes, le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l’administration et la durée de l’effet antipyrétique est d’au moins 6 heures.
• +L'effet antalgique maximal est atteint en 1 heure avec une perfusion intraveineuse de paracétamol de 15 minutes; il dure habituellement de 4 à 6 heures.
• +Après administration en perfusion intraveineuse de 15 minutes, le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée de l'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.
• -La pharmacocinétique du paracétamol chez l'adulte est linéaire jusqu’à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
• -La concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 15 µg/ml environ à la fin d’une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg de paracétamol, et de 30 µg/ml environ après une perfusion de 1 g de paracétamol.
• +La pharmacocinétique du paracétamol chez l'adulte est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 15 µg/ml environ à la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg de paracétamol, et de 30 µg/ml environ après une perfusion de 1 g de paracétamol.
• -Le paracétamol est métabolisé chez l’adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Lors de doses dépassant les doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une faible proportion (moins de 4%) est transformée par le cytochrome P 450 en 2 métabolites toxiques, le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinone-imine, qui sont rapidement inactivés par conjugaison au glutathion et à la cystéine. Lors d’un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est accrue.
• +Le paracétamol est métabolisé chez l'adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Lors de doses dépassant les doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous application normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine. Lors d'un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est accrue.
• -La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR dès la 20ème minute après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4ème à la 12ème heure.
• +La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR dès la 20ème minute après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4ème à la 12ème heure.
• -Insuffisance rénale: En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d’élimination variant de 2 à 5,3 heures. En ce qui concerne les dérivés glucuro- et sulfoconjugués, la vitesse d’élimination est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. Étant donné que ces dérivés glucuro- et sulfoconjugués ne sont pas toxiques, un ajustement de la posologie n’est cependant pas nécessaire chez cette population. Il est recommandé de prolonger l’intervalle minimal entre les prises à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min); voir «Posologie/Mode d’emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol en perfusion ne devrait pas être utilisé, du fait de l’absence de données.
• +Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. En ce qui concerne les dérivés glucuro- et sulfoconjugués, la vitesse d'élimination est 3 fois plus lente chez l'insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. Étant donné que ces dérivés glucuro- et sulfoconjugués ne sont pas toxiques, un ajustement de la posologie n'est cependant pas nécessaire chez cette population. Il est recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les prises à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min); voir «Posologie/Mode d'emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol en perfusion ne devrait pas être utilisé, du fait de l'absence de données. L'administration de Paracetamol Sintetica par voie intraveineuse chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• -Patients âgés: La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le patient âgé. Aucun ajustement des doses n’est requis dans cette population.
• -Nouveau-nés, nourrissons et enfants: Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glucuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte. L’excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l’âge.
• +Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en rapport avec une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose maximale journalière étant limitée à 3 g chez les patients pesant plus de 50 kg. Chez les patients de moins de 50 kg, il faut réduire la dose maximale journalière en conséquence. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• +Patients âgés: La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.
• +Nouveau-nés, nourrissons et enfants: Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glucuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l'âge.
• -Les données précliniques n’ont fourni aucun indice de risques particuliers chez l’homme au-delà de ceux décrits dans les autres sections de la présente information professionnelle.
• -Des études sur la tolérance locale du paracétamol chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance.
• -Des essais sur le cochon d’Inde n’ont montré aucune allergie de contact tardive.
• +Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
• +Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant. Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées. Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène chez les animaux traités par paracétamol.
• +L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de la poche. Après utilisation, les quantités restantes doivent être jetées.
• -Des études de stabilité ont démontré qu'après dilution de Paracetamol Sintetica jusqu’à un facteur de 10 dans des solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%, les préparations restent physiquement et chimiquement stables pendant 4 heures. Pour des raisons microbiologiques, ces solutions devraient être utilisées aussi rapidement que possible après dilution. Inspecter visuellement la solution et rejeter toute solution présentant une turbidité, des particules ou un précipité.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +La solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de la poche.
• +Après utilisation, les quantités restantes doivent être jetées.
• +Des études de stabilité ont démontré qu'après dilution de Paracetamol Sintetica jusqu'à un facteur de 10 dans des solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%, les préparations restent physiquement et chimiquement stables pendant 4 heures. Pour des raisons microbiologiques, ces solutions devraient être utilisées aussi rapidement que possible après dilution. Inspecter visuellement la solution et rejeter toute solution présentant une turbidité, des particules ou un précipité.
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C), hors de portée des enfants. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière.
• -Paracetamol Sintetica est prête à l'emploi. Avant l’administration, vérifier que la solution est limpide et le récipient intact.
• +Paracetamol Sintetica est prête à l'emploi. Avant l'administration, vérifier que la solution est limpide et le récipient intact.
• -Paracetamol Sintetica 500 mg/50 ml en poche PP: 1 x 50 ml, 10 x 50 ml, 20 x 50 ml [B]
• -Paracetamol Sintetica 1 g/100 ml en poche PP: 1 x 100 ml, 10 x 100 ml, 20 x 100 ml [B]
• +Paracetamol Sintetica 500 mg/50 ml en poche PP: 1× 50 ml, 10× 50 ml, 20× 50 ml [B]
• +Paracetamol Sintetica 1 g/100 ml en poche PP: 1× 100 ml, 10× 100 ml, 20× 100 ml [B]
• -Mars 2013.
• +Mai 2016.