• -·Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP).
• +·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP).
• -Afin d’améliorer la biodisponibilité, Xarelto 15 mg et Xarelto 20 mg doivent être pris pendant un repas.
• +Afin d'améliorer la biodisponibilité, Xarelto 15 mg et Xarelto 20 mg doivent être pris avec un repas.
• -Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP) ainsi que prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• -Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Xarelto 15mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Xarelto 20mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• +Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• +Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Xarelto 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Xarelto 20 mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• -En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement, afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• +En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement, afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris pendant un repas. Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris avec un repas. Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas la dose recommandée est de 15mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie mais aussi de thrombose.
• +Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladie gastro-intestinale ulcéreuse;
• +·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• -Il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel par exemple une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et ainsi que chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à de tels médicaments. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement si possible. Sous le traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des taux plasmatiques de rivaroxaban (voir la rubrique «Interactions»).
• +Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel par exemple une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et des traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement si possible. Sous le traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -Il n'existe pas de résultats d'études cliniques portant sur l'utilisation de Xarelto en cas de fractures de la hanche.
• +Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de Xarelto en cas de fractures de la hanche.
• -Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après AIT). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être appliqué dans ces cas.
• +Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être appliqué dans ces cas.
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d’une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d’autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé.
• -En cas d’urgence, il faut peser le risque accru d’hémorragie contre la nécessité de l’intervention.
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• -La recommandation suivante ne concerne que l'indication «Prévention des thromboses en cas d'interventions orthopédiques majeures»: En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (par ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Les cathéters périduraux ne doivent pas être retirés dans les 18 heures qui suivent la dernière prise de Xarelto. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (par ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Les cathéters périduraux ne doivent pas être retirés dans les 18 heures qui suivent la dernière prise de Xarelto. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au lactose ou au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et à une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• +Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa et le TP peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et ETP) ne révèle que l'effet du rivaroxaban.
• +Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa et le TP peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa, PiCT et HepTest) ne révèle que l'effet du rivaroxaban.
• -Fréquence inconnue:
• -Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation, pour lesquels aucune fréquence ne peut être indiquée.
• +Fréquence inconnue: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• -Fréquent: anémie
• -Occasionnel: thrombocytose
• +Fréquent: anémie.
• +Occasionnel: thrombocytose.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie.
• -Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité
• -Fréquence inconnue: œdème allergique, angioœdème
• +Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.
• -Fréquent: vertiges, céphalées
• -Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope
• +Fréquent: vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
• -Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival)
• +Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
• -Occasionnel: tachycardie
• +Occasionnel: tachycardie.
• -Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées
• -Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle
• -Fréquence inconnue: hémorragies surrénales
• +Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
• +Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
• +Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.
• -Fréquent: épistaxis, hémoptysie
• +Fréquent: épistaxis, hémoptysie.
• -Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements
• -Occasionnel: sécheresse buccale
• +Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
• +Occasionnel: sécheresse buccale.
• -Fréquent: augmentation des transaminases
• -Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT
• -Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT)
• +Fréquent: augmentation des transaminases.
• +Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
• +Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).
• -Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées ou sous-cutanées
• -Occasionnel: urticaire
• +Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées ou sous-cutanées.
• +Occasionnel: urticaire.
• -Fréquent: douleurs dans les extrémités
• -Occasionnel: hémarthrose
• -Rare: saignement musculaire
• -Fréquence inconnue: syndrome de compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie
• +Fréquent: douleurs dans les extrémités.
• +Occasionnel: hémarthrose.
• +Rare: saignement musculaire.
• +Fréquence inconnue: syndrome de compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• -Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale
• +Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
• -Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue)
• -Occasionnel: sensation de malaise, suppuration
• -Rares: œdème localisé
• +Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
• +Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.
• +Rares: œdème localisé.
• -En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quels tissu ou organe, ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe, ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +Expérience après la commercialisation
• +Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire: œdème allergique, angio-œdème.
• +Affections hépato-biliaires: hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +
• -·concentré du complexe de prothrombine (PCC);
• -·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC).
• -Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation des agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, par ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'acide tranexamique ou de l'acide aminocaproïque.
• +·concentré du complexe de prothrombine (PCC)
• +·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)
• +L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent Xarelto n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir la rubrique «Pharmacodynamie»).
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation des agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, par ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• -Mécanisme d’action
• -Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d’un bouchon de fibrine et l’activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• +Mécanisme d'action
• +Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• -Une inhibition dose-dépendante de l’activité du FXa a été observée chez l’homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l’INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin) 2 à 4 heures après la prise du comprimé sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour rivaroxaban 20 mg.
• -Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• -Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-Xa avec des normes d’étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
• -Chez les patients à risque et lors du passage d’anticoagulants, on peut utiliser le dosage de l’activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour rivaroxaban 20 mg.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, en comparaison à une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.
• +Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
• +Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l’intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l’incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d’hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).
• -Tableau 1: Résultats concernant l’efficacité et la sécurité d’emploi issus des études RECORD de phase III
• +Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).
• +Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi issus des études RECORD de phase III
• -Population de l’étude 4541 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2509 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou
• -Posologie et durée du traitement après l’intervention Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Enoxaparine 40 mg/jour 35 ± 4 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Enoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 12 ± 2 jours Enoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p
• +Population de l'étude 4541 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2509 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou
• +Posologie et durée du traitement après l'intervention Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Enoxaparine 40 mg/jour 35 ± 4 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Enoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 12 ± 2 jours Enoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p
• -TEV sympto- matiques 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• -Hémorragies majeures 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• +TEV symptomatiques 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• +Hémorragies majeures 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• -L’analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en terme de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l’énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• -Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l’embolie pulmonaire (EP) et prévention d’une récidive de TVP et d’embolie pulmonaire (EP)
• -Plus de 9’400 patients ont été analysés dans trois études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE et Einstein-Extension), et une analyse définie au préalable des données poolées d’Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu’à 21 mois.
• -Dans le cadre de l’étude Einstein-DVT, un total de 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d’une récidive de TVP et d’EP. Le traitement a duré jusqu’à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• -Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d’un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.
• -Dans le cadre de l’étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d’EP aiguë durant le traitement de l’EP ainsi que durant la prévention de TVP et d’EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l’évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l’EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.
• -Aussi bien dans le cadre de l’étude Einstein DVT que dans le cadre de l’étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l’administration d’énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• -Dans le cadre de l’étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d’une récidive de TVP et d’EP. Le traitement a duré jusqu’à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• -Les trois études de phase III ont utilisé les mêmes critères d’efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d’efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP létale ou non-létale. Le critère d’efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non-létale et mortalité globale.
• -L’étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n’est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d’efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d’efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un Hazard Ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p= 0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -Les taux d’incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.
• -L’étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n’est pas inférieur à l’énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d’efficacité (p = 0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
• -Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d’efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95% IC = 0,63-1,14), valeur p nominale p= 0,275). Une analyse poolée définie préalablement des données de l’étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).
• -Dans l’étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s’est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d’efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d’incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L’association d’hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• -Tableau 2: Résultats relatifs à l’efficacité et l’innocuité issus de l’étude Einstein-DVT de phase III
• -Population d’étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• -Dose et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois n= 1731 Enoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n= 1718
• +L'analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en terme de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• +En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standards pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6%) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0%) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95%: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• +Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• +Plus de 9'400 patients ont été analysés dans trois études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE et Einstein-Extension), et une analyse définie au préalable des données poolées d'Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• +Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d'un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prévention de TVP et d'EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.
• +Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• +Les trois études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP létale ou non-létale. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non-létale et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un Hazard Ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.
• +L'étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d'efficacité (p=0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
• +Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95% IC = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275). Une analyse poolée définie préalablement des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).
• +Dans l'étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d'efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• +Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• +Population d'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• +Dose et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois n=1731 Enoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n=1718
• -Récidive d’EP symptomatique 20 (1,2%) 18 (1,0%)
• +Récidive d'EP symptomatique 20 (1,2%) 18 (1,0%)
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• +EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• -a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• -b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,0001 (non-infériorité), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p= 0,076 (supériorité).
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• +b Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,0001 (non-infériorité), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).
• -Population d'étude 4832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• -Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N= 2419 Enoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N= 2413
• +Population d'étude 4832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• +Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N=2419 Enoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=2413
• -EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• +EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• -a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b) Enoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,0026 (non-infériorité), Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• -Tableau 4: Résultats sur l’efficacité et la sécurité à partir de l’analyse poolée des études de phase II Einstein-DVT et Einstein-PE
• -Population d‘étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d’EP
• -Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N= 4150 Enoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N= 4131
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Enoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,0026 (non-infériorité), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).
• +Tableau 4: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études de phase II Einstein-DVT et Einstein-PE
• +Population d'étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• +Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N=4150 Enoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=4131
• -EP mortelle/décès lors desquels une EP n’a pas pu être exclue 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• +EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• -a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,001 (non-infériorité), Hazard ratio: 0,89 (0,66-1,19).
• -Tableau 5: Résultats relatifs à l’efficacité et l’innocuité issus de l’étude Einstein-Extension de phase III
• -Population d’étude 1197 patients bénéficiant d’un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• -Dose et durée du traitement Xareltoa 6 ou 12 mois n= 602 Placebo 6 ou 12 mois n= 595
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,001 (non-infériorité), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• +Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• +Population d'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• +Dose et durée du traitement Xareltoa 6 ou 12 mois n=602 Placebo 6 ou 12 mois n=595
• -Récidive d’EP symptomatique 2 (0,3%) 13 (2,2%)
• +Récidive d'EP symptomatique 2 (0,3%) 13 (2,2%)
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• +EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• -a) Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systèmique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• -Le programme de développement clinique de Xarelto a été prévu pour démontrer l’efficacité de Xarelto dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral et l’embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).
• -Dans l’étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30-49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour) soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu’à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu’à 41 mois.
• -Par rapport à la warfarine, Xarelto a réduit significativement le critère primaire composite associant l’accident vasculaire cérébral et l’embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d’accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d’accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 6).
• -Les taux d’incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 7).
• -Tableau 6: Résultats relatifs à l’efficacité issus de l’étude ROCKET AF de phase III
• -Population d’étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modéré) Taux d’événements (100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu’à l’INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d’événements (100 années-patient) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur P
• -Accident vasculaire cérébral et embolie systémique* 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• -Accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire* 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• -Accident vasculaire cérébral, embolie systémique, décès vasculaire et infarctus du myocarde* 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systèmique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• +Le programme de développement clinique de Xarelto a été prévu pour démontrer l'efficacité de Xarelto dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).
• +Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30-49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour) soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• +Par rapport à la warfarine, Xarelto a réduit significativement le critère primaire composite associant l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 6).
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 7).
• +Tableau 6: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• +Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• +Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modéré) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur p
• +Accident vasculaire cérébral et embolie systémique* 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• +Accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire* 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• +Accident vasculaire cérébral, embolie systémique, décès vasculaire et infarctus du myocarde* 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• -a) Population sécurité dans le traitement.
• +a Population sécurité dans le traitement.
• -Tableau 7: Résultats relatifs à l’innocuité issus de l’étude ROCKET AF de phase III
• -Population d’étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modéré) Taux d’événements (100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu’à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d’événements (100 années-patient) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur P
• -Hémorragies graves et légères cliniquement significatives 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• +Tableau 7: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• +Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• +Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modéré) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur p
• +Hémorragies graves et légères cliniquement significatives 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Hémorragie dans un organe critique* 91 (0,82%) 133 (1,18%) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• +Hémorragie dans un organe critique* 91 (0,82%) 133 (1,18%) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• -Chute de l’hémoglobine* 305 (2,77%) 254 (2,26%) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• -Transfusion de 2 unités ou plus de concentré érythrocytaire ou de sang complet* 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• -Hémorragies légères cliniquement significatives 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• +Chute de l'hémoglobine* 305 (2,77%) 254 (2,26%) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• +Transfusion de 2 unités ou plus de concentré érythrocytaire ou de sang complet* 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• +Hémorragies légères cliniquement significatives 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -a) Population sécurité dans le traitement.
• +a Population sécurité dans le traitement.
• -Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2-4 heures après l’administration orale.
• -Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80-100%), indépendamment d’une prise à jeun ou après un repas. La prise d’aliments n’influence pas l’AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L’absorption est saturable.
• -À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n’est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l’absorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les comprimés Xarelto à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d’une prise avec un repas. La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l’état d’équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2-4 heures après l'administration orale.
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L'absorption est saturable.
• +À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l'absorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les comprimés Xarelto à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas. La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
• -Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l’homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d’environ 50 litres.
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• -Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l’ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• -L’excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +
• -Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire.
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• +Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• -Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n’est pas nécessaire.
• +Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n’a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (niveau Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l’AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n’a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamie.
• -Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l’AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6; l’allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (niveau Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamie.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• -Il a été observé un lien inverse entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l’allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• +Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• -Pour l’évaluation de la sécurité non clinique, le rivaroxaban a été analysé dans des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité. Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n’a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu’à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo, n’ont fourni aucun indice d’un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• -Des études de génotoxicité (test d’Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n’ont montré aucun résultat négatif. Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu’à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n’ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d’une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d’une dose de 2.5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d’un effet tératogène primaire n’ont pas été constatés.
• -Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n’ont fourni aucun indice d’un potentiel carcinogène.
• -Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n’a révélé aucun risque pour l’utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• +Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain. Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo, n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif. Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2.5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• -58'728
• +58728 (Swissmedic).
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10 ou 30 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10x 1 ou 100 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10x 1 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10x 1 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10 ou 30 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10× 1 pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10× 1 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10× 1 comprimés pelliculés (B)
• -Février 2014.
• +Novembre 2015.