• -Le traitement devrait être reporté ou interrompu si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes chute à des valeurs respectivement ≤ 3'000/μl ou ≤ 75'000/μl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes est remonté à respectivement ≥ 4’000/µl et ≥ 100’000/µl. Le nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14e et le 20e jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines.
• +Le traitement devrait être reporté ou interrompu si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes chute à des valeurs respectivement ≤3'000/μl ou ≤75'000/μl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes est remonté à respectivement ≥4’000/µl et ≥100’000/µl. Le nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14e et le 20e jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines.
• -Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n’est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30% de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2-3,0 mg/dl).
• -Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl). Par conséquent, l'administration de Ribomustin à ces patients est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n’est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique <1,2 mg/dl). Une réduction de 30% de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2-3,0 mg/dl).
• +Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl). Par conséquent, l'administration de Ribomustin à ces patients est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n’est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min (voir également «Pharmacocinétique»). L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.
• +Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n’est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir également «Pharmacocinétique»). L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.
• --Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl)
• +-Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl)
• -Les patients traités par Ribomustin peuvent présenter une myélosuppression. La numération formule sanguine doit être étroitement surveillée et le traitement interrompu en cas de taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement ≤ 3’000/μl ou ≤ 75’000/μl, jusqu'à ce que les valeurs remontent à respectivement ≥ 4’000/μl ou ≥ 100’000/μl. Au cycle suivant, le traitement devra si nécessaire être poursuivi avec une dose réduite.
• +Les patients traités par Ribomustin peuvent présenter une myélosuppression. La numération formule sanguine doit être étroitement surveillée et le traitement interrompu en cas de taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement ≤3’000/μl ou ≤75’000/μl, jusqu'à ce que les valeurs remontent à respectivement ≥4’000/μl ou ≥100’000/μl. Au cycle suivant, le traitement devra si nécessaire être poursuivi avec une dose réduite.
• -Des cas d’infections graves et fatales sont survenus au cours du traitement avec Ribomustin, notamment des infections bactériennes (septicémie, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), virus varicelle-zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab. Le traitement par Ribomustin peut provoquer une lymphopénie prolongée (< 600/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/μl) pendant au moins 7-9 mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4+ sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un faible nombre de lymphocytes T CD4+ sont plus sensibles aux infections (opportunistes) après un traitement par Ribomustin.
• +Des cas d’infections graves et fatales sont survenus au cours du traitement avec Ribomustin, notamment des infections bactériennes (septicémie, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), virus varicelle-zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab. Le traitement par Ribomustin peut provoquer une lymphopénie prolongée (<600/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7-9 mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4+ sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un faible nombre de lymphocytes T CD4+ sont plus sensibles aux infections (opportunistes) après un traitement par Ribomustin.
• --Surveillance étroite des patients pour une lymphopénie à long terme (< 500/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/μl);
• +-Surveillance étroite des patients pour une lymphopénie à long terme (<500/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl);
• --Co-administration d'agents prophylactiques antimicrobiens en cas de lymphopénie (< 500/μl) et faible taux de lymphocytes T CD4+ (< 200/μl), ainsi que d'autres traitements de soutien avec du G CSF et/ou de l'immunoglobuline selon les besoins.
• +-Co-administration d'agents prophylactiques antimicrobiens en cas de lymphopénie (<500/μl) et faible taux de lymphocytes T CD4+ (<200/μl), ainsi que d'autres traitements de soutien avec du G CSF et/ou de l'immunoglobuline selon les besoins.
• -La kaliémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement au Ribomustin. Lorsque la kaliémie est < 3,5mEq/l, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.
• +La kaliémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement au Ribomustin. Lorsque la kaliémie est <3,5mEq/l, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.
• -Le traitement doit être mis en œuvre avec la plus grande prudence chez les patients ayant un risque de lyse tumorale (p.ex. les patients avec une haute charge tumorale > 25x109/l). Lors de quelques essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale associé au Ribomustin a été rapporté au cours du traitement. Un syndrome de lyse tumorale peut survenir dans les 48 heures suivant la première dose de Ribomustin; sans traitement approprié, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d’une hydratation adéquate et une surveillance étroite du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique, et l’utilisation d’agents hypouricémiants (allopurinol ou rasburicase) doit être envisagée préalablement au traitement. Cependant, l'allopurinol ne doit pas être utilisé en association avec Ribomustin (voir «Réactions cutanées»).
• +Le traitement doit être mis en œuvre avec la plus grande prudence chez les patients ayant un risque de lyse tumorale (p.ex. les patients avec une haute charge tumorale >25x109/l). Lors de quelques essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale associé au Ribomustin a été rapporté au cours du traitement. Un syndrome de lyse tumorale peut survenir dans les 48 heures suivant la première dose de Ribomustin; sans traitement approprié, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d’une hydratation adéquate et une surveillance étroite du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique, et l’utilisation d’agents hypouricémiants (allopurinol ou rasburicase) doit être envisagée préalablement au traitement. Cependant, l'allopurinol ne doit pas être utilisé en association avec Ribomustin (voir «Réactions cutanées»).
• -Fréquence inconnue: insuffisance rénale
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale, diabète insipide néphrogénique (les cas signalés proviennent de l’observation post-marketing)
• -Lors d’une étude prospective ouverte, randomisée, multicentrique, 305 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C requérant un traitement ont été inclus. Un traitement de première ligne par la bendamustine i.v. 100 mg/m2 aux jours 1 et 2 (B) a été comparé à un traitement à base de chlorambucil 0,8 mg/kg aux jours 1 et 15 (C). La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement B que les patients recevant le traitement C (22 mois versus 9 mois, p < 0,0001). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement B et de 6 mois avec le traitement C (p < 0,0001). L’évaluation du profil de sécurité d’emploi pour chacun des deux traitements n’a pas montré d’effet indésirable inattendu tant dans leur type et que leur fréquence.
• +Lors d’une étude prospective ouverte, randomisée, multicentrique, 305 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C requérant un traitement ont été inclus. Un traitement de première ligne par la bendamustine i.v. 100 mg/m2 aux jours 1 et 2 (B) a été comparé à un traitement à base de chlorambucil 0,8 mg/kg aux jours 1 et 15 (C). La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement B que les patients recevant le traitement C (22 mois versus 9 mois, p<0,0001). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement B et de 6 mois avec le traitement C (p<0,0001). L’évaluation du profil de sécurité d’emploi pour chacun des deux traitements n’a pas montré d’effet indésirable inattendu tant dans leur type et que leur fréquence.
• -Le comportement pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patients présentant une tumeur/des métastases infiltrant 30-70% du foie et une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine sérique < 3,0 mg/dl). Les patients ayant une insuffisance hépatique de stade Child-Pugh B/C n’ont pas été examinés.
• +Le comportement pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patients présentant une tumeur/des métastases infiltrant 30-70% du foie et une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine sérique <3,0 mg/dl). Les patients ayant une insuffisance hépatique de stade Child-Pugh B/C n’ont pas été examinés.
• -Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et élimination n’a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.
• +Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t½β, volume de distribution et élimination n’a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine >10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.
• -Mai 2021
• +Juillet 2022