• -2 mg/ml, poudre et solvant destinés à la reconstitution d’un concentré pour réaliser une solution pour perfusion.
• +2 mg/ml, poudre et solvant destinés à la reconstitution d'un concentré pour réaliser une solution pour perfusion.
• -Lyophilisat: 15 mg d’ixabépilone (contenance 16 mg).
• +Lyophilisat: 15 mg d'ixabépilone (contenance 16 mg).
• -Lyophilisat: 45 mg d’ixabépilone (contenance 47 mg).
• +Lyophilisat: 45 mg d'ixabépilone (contenance 47 mg).
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé en association avec la capécitabine à la suite d’une non-réponse ou d’une progression de la maladie dans le cadre d’un traitement par taxanes, et lorsqu’un nouveau traitement par anthracyclines n’est pas indiqué.
• -Utilisation en monothérapie chez des patientes n’ayant pas répondu à un traitement préalable par taxanes, capécitabine et anthracyclines ou dont le cancer progresse, et chez lesquelles un nouveau traitement par anthracyclines n’est pas indiqué.
• -Posologie/mode d’emploi
• -Ixempra ne doit être utilisé que par un personnel soignant ayant de l’expérience en chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement adapté aux éventuelles complications liées au traitement doit être disponible.
• -Les instructions relatives à la préparation de la solution pour perfusion avant l’administration figurent dans le paragraphe «Remarques particulières».
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé en association avec la capécitabine à la suite d'une non-réponse ou d'une progression de la maladie dans le cadre d'un traitement par taxanes, et lorsqu'un nouveau traitement par anthracyclines n'est pas indiqué.
• +Utilisation en monothérapie chez des patientes n'ayant pas répondu à un traitement préalable par taxanes, capécitabine et anthracyclines ou dont le cancer progresse, et chez lesquelles un nouveau traitement par anthracyclines n'est pas indiqué.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ixempra ne doit être utilisé que par un personnel soignant ayant de l'expérience en chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement adapté aux éventuelles complications liées au traitement doit être disponible.
• +Les instructions relatives à la préparation de la solution pour perfusion avant l'administration figurent dans le paragraphe «Remarques particulières».
• -Pour réduire autant que faire se peut le risque de réactions d’hypersensibilité, un traitement adapté basé sur les deux régimes ci-après est indispensable pour toutes les patientes avant toute perfusion d’Ixempra.
• -un antagoniste H1 (par ex: chlorphéniramine 10 mg intraveineuse ou dexchlorphéniramine 2 mg oral ou autre médicament équivalent) et
• -un antagoniste H2 (par ex: ranitidine 150–300 mg oral ou 50 mg intraveineuse ou autre médicament équivalent).
• -Une prémédication complémentaire à base de corticoïdes (par ex: dexaméthasone 20 mg intraveineuse 30 minutes avant la perfusion d’Ixempra ou par voie orale 1 heure avant la perfusion) n’est nécessaire que chez les patientes ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité à Ixempra par le passé (cf. paragraphe «Mises en garde et précautions»).
• +Pour réduire autant que faire se peut le risque de réactions d'hypersensibilité, un traitement adapté basé sur les deux régimes ci-après est indispensable pour toutes les patientes avant toute perfusion d'Ixempra.
• +−un antagoniste H1 (par ex: chlorphéniramine 10 mg intraveineuse ou dexchlorphéniramine 2 mg oral ou autre médicament équivalent) et
• +−un antagoniste H2 (par ex: ranitidine 150–300 mg oral ou 50 mg intraveineuse ou autre médicament équivalent).
• +Une prémédication complémentaire à base de corticoïdes (par ex: dexaméthasone 20 mg intraveineuse 30 minutes avant la perfusion d'Ixempra ou par voie orale 1 heure avant la perfusion) n'est nécessaire que chez les patientes ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à Ixempra par le passé (cf. paragraphe «Mises en garde et précautions»).
• -La dose d’Ixempra recommandée est de 40 mg/m² par voie intraveineuse sur une durée d’administration de 3 heures à intervalles de trois semaines, en combinaison avec la capécitabine 1000 mg/m² deux fois par jour par voie orale (dans les 30 minutes suivant un repas) sur deux semaines, puis pause d’une semaine dans la prise. Pour calculer la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, reportez-vous à l’information professionnelle de la capécitabine.
• -En cas de monothérapie, la dose recommandée d’ixabépilone est de 40 mg/m² par voie intraveineuse sur une durée d’administration de 3 heures par intervalles de trois semaines.
• -Chez les patientes dotées d’une surface corporelle supérieure à 2,2 m², les doses d’ixabépilone sont calculées sur la base d’une surface de 2,2 m².
• +La dose d'Ixempra recommandée est de 40 mg/m² par voie intraveineuse sur une durée d'administration de 3 heures à intervalles de trois semaines, en combinaison avec la capécitabine 1000 mg/m² deux fois par jour par voie orale (dans les 30 minutes suivant un repas) sur deux semaines, puis pause d'une semaine dans la prise. Pour calculer la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, reportez-vous à l'information professionnelle de la capécitabine.
• +En cas de monothérapie, la dose recommandée d'ixabépilone est de 40 mg/m² par voie intraveineuse sur une durée d'administration de 3 heures par intervalles de trois semaines.
• +Chez les patientes dotées d'une surface corporelle supérieure à 2,2 m², les doses d'ixabépilone sont calculées sur la base d'une surface de 2,2 m².
• -Les patientes doivent être régulièrement contrôlées cliniquement et par des examens de laboratoire (comprenant hémogramme et tests de la fonction hépatique) afin de déceler tout signe de toxicité. Si les patientes présentent des signes marqués de toxicité, il est indispensable de repousser le traitement jusqu’à l’amélioration ou la diminution de la toxicité. Les adaptations posologiques en début de traitement ou de nouveau cycle doivent s’effectuer sur la base de la toxicité non hématologique ou d’un hémogramme différentiel (cf. tableau 1). Les patientes ne doivent recevoir aucun autre cycle thérapeutique avant que le nombre de neutrophiles ne soit d’au moins 1500 cellules/mm³ et le nombre de thrombocytes d’au moins 100’000 cellules/mm³ (cf. paragraphe «Contre-indications») et que les signes de la toxicité non hématologique se soient améliorés. Si des manifestations de toxicité surviennent après la réduction de la dose initiale, il est recommandé d’abaisser la dose d’encore 20%.
• +Les patientes doivent être régulièrement contrôlées cliniquement et par des examens de laboratoire (comprenant hémogramme et tests de la fonction hépatique) afin de déceler tout signe de toxicité. Si les patientes présentent des signes marqués de toxicité, il est indispensable de repousser le traitement jusqu'à l'amélioration ou la diminution de la toxicité. Les adaptations posologiques en début de traitement ou de nouveau cycle doivent s'effectuer sur la base de la toxicité non hématologique ou d'un hémogramme différentiel (cf. tableau 1). Les patientes ne doivent recevoir aucun autre cycle thérapeutique avant que le nombre de neutrophiles ne soit d'au moins 1500 cellules/mm³ et le nombre de thrombocytes d'au moins 100'000 cellules/mm³ (cf. paragraphe «Contre-indications») et que les signes de la toxicité non hématologique se soient améliorés. Si des manifestations de toxicité surviennent après la réduction de la dose initiale, il est recommandé d'abaisser la dose d'encore 20%.
• -Neuropathie de grade 2(modérée) durée ≥7 jours Réduction de la dose de 20%
• +Neuropathie de grade 2 (modérée) durée ≥7 jours Réduction de la dose de 20%
• -Neuropathie de grade 3(sévère) durée ≥7 joursou neuropathie entraînant des limitations fonctionnelles Interruption du traitement
• +Neuropathie de grade 3 (sévère) durée ≥7 jours ou neuropathie entraînant des limitations fonctionnelles Interruption du traitement
• -Thrombocytes <25’000/mm³ou thrombocytes <50’000/mm³avec hémorragies Réduction de la dose de 20%
• +Thrombocytes <25'000/mm³ ou thrombocytes <50'000/mm³ avec hémorragies Réduction de la dose de 20%
• -Chez les patientes traitées simultanément par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir ou delavirdine), la dose initiale d’ixabépilone est de 20 mg/m² (cf. paragraphe «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patientes traitées simultanément par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir ou delavirdine), la dose initiale d'ixabépilone est de 20 mg/m² (cf. paragraphe «Mises en garde et précautions»).
• -Les patientes atteintes d’insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine élevées) présentent un risque de toxicité élevée. Les adaptations posologiques du premier cycle de traitement dépendent de la gravité de l’insuffisance hépatique.
• -Ixempra est contre-indiqué en association avec la capécitabine chez les patientes avec des ASAT ou ALAT >2,5× LSN ou une concentration de bilirubine >1× LSN. Les patientes, traitées par monothérapie ou thérapie combinée, et présentant des ASAT et ALAT ≤2,5× LSN et une concentration de bilirubine ≤1× LSN, doivent débuter le traitement avec une dose standard d’Ixempra de 40 mg/m².
• -Les patientes en monothérapie, avec des ASAT et ALAT >2,5–≤10× LSN et une concentration de bilirubine >1–≤1,5× LSN doivent débuter le traitement avec 32 mg/m². Les patientes, avec des ASAT et ALAT >2,5–≤10× LSN et une concentration de bilirubine >1,5–≤3× LSN doivent débuter le traitement avec 20 mg/m². Lors des cycles suivants, la dose peut être augmentée de façon à atteindre au maximum 30 mg/m² si la patiente tolère une augmentation de dose. L’utilisation d’Ixempra en monothérapie chez les patientes présentant des ASAT et ALAT >10× LSN et une concentration de bilirubine >3× LSN, n’est pas recommandée.
• -Chez les patientes présentant des ASAT ou ALAT >5× LSN, la prudence est de rigueur car peu d’informations sont actuellement disponibles.
• +Les patientes atteintes d'insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine élevées) présentent un risque de toxicité élevée. Les adaptations posologiques du premier cycle de traitement dépendent de la gravité de l'insuffisance hépatique.
• +Ixempra est contre-indiqué en association avec la capécitabine chez les patientes avec des ASAT ou ALAT >2,5× LSN ou une concentration de bilirubine >1× LSN. Les patientes, traitées par monothérapie ou thérapie combinée, et présentant des ASAT et ALAT ≤2,5× LSN et une concentration de bilirubine ≤1× LSN, doivent débuter le traitement avec une dose standard d'Ixempra de 40 mg/m².
• +Les patientes en monothérapie, avec des ASAT et ALAT >2,5–≤10× LSN et une concentration de bilirubine >1–≤1,5× LSN doivent débuter le traitement avec 32 mg/m². Les patientes, avec des ASAT et ALAT >2,5–≤10× LSN et une concentration de bilirubine >1,5–≤3× LSN doivent débuter le traitement avec 20 mg/m². Lors des cycles suivants, la dose peut être augmentée de façon à atteindre au maximum 30 mg/m² si la patiente tolère une augmentation de dose. L'utilisation d'Ixempra en monothérapie chez les patientes présentant des ASAT et ALAT >10× LSN et une concentration de bilirubine >3× LSN, n'est pas recommandée.
• +Chez les patientes présentant des ASAT ou ALAT >5× LSN, la prudence est de rigueur car peu d'informations sont actuellement disponibles.
• -D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une fonction rénale altérée avec une CrCl ≥30 ml/min (cf. paragraphe «Pharmacocinétique»). Ixempra n’est pas recommandé en cas de valeurs CrCl <30 ml/min.
• +D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une fonction rénale altérée avec une CrCl ≥30 ml/min (cf. paragraphe «Pharmacocinétique»). Ixempra n'est pas recommandé en cas de valeurs CrCl <30 ml/min.
• -D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire avec l’ixabépilone en monothérapie et en thérapie combinée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire avec l'ixabépilone en monothérapie et en thérapie combinée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -L’innocuité et l’efficacité d’Ixempra n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.
• +L'innocuité et l'efficacité d'Ixempra n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de la composition.
• -Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères de grade 3/4 aux produits à base de Cremophor EL ou ses dérivés (par ex. huile de ricin polyoxyl).
• -Neutropénie <1500/mm³ ou thrombocytopénie <100’000 cellules/mm³.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.
• +Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères de grade 3/4 aux produits à base de Cremophor EL ou ses dérivés (par ex. huile de ricin polyoxyl).
• +Neutropénie <1500/mm³ ou thrombocytopénie <100'000 cellules/mm³.
• -Réactions d’hypersensibilité
• -Toutes les patientes doivent recevoir une prémédication à base d’antagonistes H1 et H2 et être surveillées pour déceler toute réaction d’hypersensibilité éventuelle (par exemple: détresse respiratoire, bronchospasme et chute de tension). En cas de réactions d’hypersensibilités sévères (nécessitant par exemple un traitement), la perfusion d’ixabépilone doit immédiatement être interrompue et un traitement de soutien approprié doit être initié (par ex. adrénaline, corticoïdes). Les patientes présentant une réaction d’hypersensibilité au cours d’un cycle de traitement doivent recevoir dans le cadre de la prémédication un corticoïde en plus des antagonistes H1- et H2 pour les cycles suivants. Un allongement de la durée de perfusion doit être envisagé.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Toutes les patientes doivent recevoir une prémédication à base d'antagonistes H1 et H2 et être surveillées pour déceler toute réaction d'hypersensibilité éventuelle (par exemple: détresse respiratoire, bronchospasme et chute de tension). En cas de réactions d'hypersensibilités sévères (nécessitant par exemple un traitement), la perfusion d'ixabépilone doit immédiatement être interrompue et un traitement de soutien approprié doit être initié (par ex. adrénaline, corticoïdes). Les patientes présentant une réaction d'hypersensibilité au cours d'un cycle de traitement doivent recevoir dans le cadre de la prémédication un corticoïde en plus des antagonistes H1- et H2 pour les cycles suivants. Un allongement de la durée de perfusion doit être envisagé.
• -La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement sous la forme d’une neutropénie. Des contrôles fréquents de l’hémogramme périphérique sont conseillés chez toutes les patientes pour détecter une éventuelle myélosuppression. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade élevée ou une thrombocytopénie de grade élevée, une réduction de la dose est nécessaire (cf. paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement sous la forme d'une neutropénie. Des contrôles fréquents de l'hémogramme périphérique sont conseillés chez toutes les patientes pour détecter une éventuelle myélosuppression. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade élevée ou une thrombocytopénie de grade élevée, une réduction de la dose est nécessaire (cf. paragraphe «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les neuropathies sont très fréquentes sous Ixempra, notamment la neuropathie sensorielle périphérique. Elles sont généralement légères à modérées. Chez les patientes sous ixabépilone, il faut contrôler la présence éventuelle de symptômes comme les brûlures, l’hyperesthésie, l’hypoesthésie, la paresthésie, le mal-être général ou les douleurs neuropathiques. Si une neuropathie périphérique ou une exacerbation de douleurs neuropathiques déjà existantes survient, il faut, le cas échéant, procéder à une réduction de la dose, repousser le traitement à base d’ixabépilone ou l’interrompre (cf. paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»). Les patientes avec une diabète sucré ou une neuropathie préexistante semblent avoir un risque accru de neuropathies sévères. La prudence est de rigueur dans le traitement de ces patientes. Un traitement précoce avec une chimiothérapie neurotoxique ne s’est pas révélé comme étant un facteur de risque de neuropathies sévères.
• +Les neuropathies sont très fréquentes sous Ixempra, notamment la neuropathie sensorielle périphérique. Elles sont généralement légères à modérées. Chez les patientes sous ixabépilone, il faut contrôler la présence éventuelle de symptômes comme les brûlures, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, la paresthésie, le mal-être général ou les douleurs neuropathiques. Si une neuropathie périphérique ou une exacerbation de douleurs neuropathiques déjà existantes survient, il faut, le cas échéant, procéder à une réduction de la dose, repousser le traitement à base d'ixabépilone ou l'interrompre (cf. paragraphe «Posologie/Mode d'emploi»). Les patientes avec une diabète sucré ou une neuropathie préexistante semblent avoir un risque accru de neuropathies sévères. La prudence est de rigueur dans le traitement de ces patientes. Un traitement précoce avec une chimiothérapie neurotoxique ne s'est pas révélé comme étant un facteur de risque de neuropathies sévères.
• -Les études sur le cancer du sein ont révélé que sous Ixempra 40 mg/m² en monothérapie ou combinée avec la capécitabine, la toxicité des patientes présentant des concentrations d’ASAT ou d’ALAT >2,5× LSN était plus élevée que celle des patientes avec des taux d’ASAT ou d’ALAT ≤2,5× LSN. La thérapie combinée avec la capécitabine augmentait la fréquence des effets indésirables de grade 3/4, de la fièvre neutropénique, des effets indésirables sévères et des décès liés à la toxicité. En monothérapie, la neutropénie de grade 4, la fièvre neutropénique et les effets indésirables sévères étaient plus fréquents. En raison du risque élevé de toxicité et de décès liés à la neutropénie, Ixempra est contre-indiqué en combinaison avec la capécitabine chez les patientes avec des concentrations d’ASAT ou d’ALAT >2,5× LSN ou des taux de bilirubine >1× LSN (cf. «Contre-indications»). La prudence est de rigueur lors de l’administration d’Ixempra en monothérapie chez les patientes souffrant de fonction hépatique limitée. La dose doit être réduite en conséquence (cf. paragraphe «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Les études sur le cancer du sein ont révélé que sous Ixempra 40 mg/m² en monothérapie ou combinée avec la capécitabine, la toxicité des patientes présentant des concentrations d'ASAT ou d'ALAT >2,5× LSN était plus élevée que celle des patientes avec des taux d'ASAT ou d'ALAT ≤2,5× LSN. La thérapie combinée avec la capécitabine augmentait la fréquence des effets indésirables de grade 3/4, de la fièvre neutropénique, des effets indésirables sévères et des décès liés à la toxicité. En monothérapie, la neutropénie de grade 4, la fièvre neutropénique et les effets indésirables sévères étaient plus fréquents. En raison du risque élevé de toxicité et de décès liés à la neutropénie, Ixempra est contre-indiqué en combinaison avec la capécitabine chez les patientes avec des concentrations d'ASAT ou d'ALAT >2,5× LSN ou des taux de bilirubine >1× LSN (cf. «Contre-indications»). La prudence est de rigueur lors de l'administration d'Ixempra en monothérapie chez les patientes souffrant de fonction hépatique limitée. La dose doit être réduite en conséquence (cf. paragraphe «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Des événements cardiaques ont été signalés sous ixabépilone. L’incidence des réactions cardiaques indésirables (par ex. ischémie myocardique et dysfonction ventriculaire) était plus élevée sous combinaison d’ixabépilone et de capécitabine (1,9%) que sous capécitabine seule (0,3%). Chez les patientes présentant une affection cardiaque confirmée lors de l’anamnèse, la prudence est de mise (cf. paragraphe «Effets indésirables»). Chez les patientes présentant une ischémie cardiaque ou un trouble de la fonction cardiaque, l’interruption momentanée ou l’arrêt du traitement par Ixempra doit être envisagé.
• +Des événements cardiaques ont été signalés sous ixabépilone. L'incidence des réactions cardiaques indésirables (par ex. ischémie myocardique et dysfonction ventriculaire) était plus élevée sous combinaison d'ixabépilone et de capécitabine (1,9%) que sous capécitabine seule (0,3%). Chez les patientes présentant une affection cardiaque confirmée lors de l'anamnèse, la prudence est de mise (cf. paragraphe «Effets indésirables»). Chez les patientes présentant une ischémie cardiaque ou un trouble de la fonction cardiaque, l'interruption momentanée ou l'arrêt du traitement par Ixempra doit être envisagé.
• -Dans l’ensemble, les études de monothérapies n’ont révélé aucune différence relative à l’innocuité ou l’efficacité entre les patientes de plus de 65 ans et les patientes plus jeunes. Sur un échantillon moins important, aucune réduction de l’efficacité n’a été constatée chez les patientes âgées sous ixabépilone en combinaison avec la capécitabine. Le taux d’incidence des effets indésirables de grade 3/4 était plus élevé chez les patientes âgées sous combinaison d’ixabépilone et de capécitabine que chez les jeunes. Il faut donc faire particulièrement attention aux réactions indésirables dans ce groupe de patientes (cf. paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Dans l'ensemble, les études de monothérapies n'ont révélé aucune différence relative à l'innocuité ou l'efficacité entre les patientes de plus de 65 ans et les patientes plus jeunes. Sur un échantillon moins important, aucune réduction de l'efficacité n'a été constatée chez les patientes âgées sous ixabépilone en combinaison avec la capécitabine. Le taux d'incidence des effets indésirables de grade 3/4 était plus élevé chez les patientes âgées sous combinaison d'ixabépilone et de capécitabine que chez les jeunes. Il faut donc faire particulièrement attention aux réactions indésirables dans ce groupe de patientes (cf. paragraphe «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L’huile de ricin polyoxyl peut provoquer de graves réactions allergiques (cf. paragraphes «Contre-indications»).
• -Ixempra contient de l’éthanol à 50 vol.-% (398 mg/ml), c’est-à-dire jusqu’à 17,5 g par dose. Il faut s’attendre à d’éventuels effets sur le système nerveux central et autres liés à l’alcool (cf. paragraphes «Interactions» et «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»).
• +L'huile de ricin polyoxyl peut provoquer de graves réactions allergiques (cf. paragraphes «Contre-indications»).
• +Ixempra contient de l'éthanol à 50 vol.-% (398 mg/ml), c'est-à-dire jusqu'à 17,5 g par dose. Il faut s'attendre à d'éventuels effets sur le système nerveux central et autres liés à l'alcool (cf. paragraphes «Interactions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -L’ixabépilone n’a démontré aucune inhibition de l’enzyme CYP avec des concentrations cliniquement intéressantes. Une incidence sur les concentrations plasmatiques des autres médicaments est peu probable (cf. paragraphe «Pharmacocinétique»).
• +L'ixabépilone n'a démontré aucune inhibition de l'enzyme CYP avec des concentrations cliniquement intéressantes. Une incidence sur les concentrations plasmatiques des autres médicaments est peu probable (cf. paragraphe «Pharmacocinétique»).
• -Les substances qui inhibent l’activité de CYP3A4, peuvent ralentir le métabolisme d’ixabépilone et provoquer ainsi des concentrations plasmatiques d’ixabépilone plus élevées. La dose d’ixabépilone doit donc être réduite lorsque des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (par ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir ou delavirdine) sont administrés de manière concomitante. Le recours à des traitements alternatifs sans action inhibitrice sur CYP3A4 est à envisager. L’incidence des inhibiteurs légers à modérément puissants (par ex. érythromycine, fluconazole ou vérapamil) sur l’exposition à l’ixabépilone n’a pas encore été étudiée. La prudence est donc de mise lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérément puissants au traitement par ixabépilone. Il est préférable de privilégier l’administration d’autres médicaments sans action inhibitrice sur le CYP3A4. Les patientes recevant des inhibiteurs du CYP3A4 sous traitement par ixabépilone doivent être contrôlées plus fréquemment pour dépister toute toxicité aiguë (par ex. contrôles fréquents de l’hémogramme périphérique).
• +Les substances qui inhibent l'activité de CYP3A4, peuvent ralentir le métabolisme d'ixabépilone et provoquer ainsi des concentrations plasmatiques d'ixabépilone plus élevées. La dose d'ixabépilone doit donc être réduite lorsque des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (par ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir ou delavirdine) sont administrés de manière concomitante. Le recours à des traitements alternatifs sans action inhibitrice sur CYP3A4 est à envisager. L'incidence des inhibiteurs légers à modérément puissants (par ex. érythromycine, fluconazole ou vérapamil) sur l'exposition à l'ixabépilone n'a pas encore été étudiée. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérément puissants au traitement par ixabépilone. Il est préférable de privilégier l'administration d'autres médicaments sans action inhibitrice sur le CYP3A4. Les patientes recevant des inhibiteurs du CYP3A4 sous traitement par ixabépilone doivent être contrôlées plus fréquemment pour dépister toute toxicité aiguë (par ex. contrôles fréquents de l'hémogramme périphérique).
• -L’influence des substances avec action d’induction sur l’activité du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicin, phénobarbital ou hypericum perforatum) n’a pas été étudiée. De telles substances pourraient accroître le métabolisme de l’ixabépilone et abaisser ses concentrations plasmatiques à des taux sous-thérapeutiques. Il est donc préférable, lors de l’administration concomitante d’ixabépilone d’utiliser si possible des médicaments ayant une action minime sur l’induction des enzymes.
• +L'influence des substances avec action d'induction sur l'activité du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicin, phénobarbital ou hypericum perforatum) n'a pas été étudiée. De telles substances pourraient accroître le métabolisme de l'ixabépilone et abaisser ses concentrations plasmatiques à des taux sous-thérapeutiques. Il est donc préférable, lors de l'administration concomitante d'ixabépilone d'utiliser si possible des médicaments ayant une action minime sur l'induction des enzymes.
• -Ixempra contient de l’éthanol. La teneur en éthanol de ce médicament peut avoir une influence sur l’action d’autres médicaments. Il faut s’attendre notamment à d’éventuels effets sur le système nerveux central et à d’autres effets.
• -Grossesse, allaitement
• +Ixempra contient de l'éthanol. La teneur en éthanol de ce médicament peut avoir une influence sur l'action d'autres médicaments. Il faut s'attendre notamment à d'éventuels effets sur le système nerveux central et à d'autres effets.
• +Grossesse/Allaitement
• -Aucune étude adaptée et bien contrôlée n’a été menée à ce jour sur Ixempra chez la femme enceinte.
• -Les études sur les animaux ont permis de constater une toxicité sur la reproduction. Une toxicité embryo-foetale n’a été observée qu’à des doses provoquant des manifestations de toxicité dans l’organisme maternel également (cf. paragraphe «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. L’ixabépilone ne doit pas être administrée pendant la grossesse (cf. paragraphe «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement (et jusqu’à 4 semaines après).
• +Aucune étude adaptée et bien contrôlée n'a été menée à ce jour sur Ixempra chez la femme enceinte.
• +Les études sur les animaux ont permis de constater une toxicité sur la reproduction. Une toxicité embryo-foetale n'a été observée qu'à des doses provoquant des manifestations de toxicité dans l'organisme maternel également (cf. paragraphe «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'ixabépilone ne doit pas être administrée pendant la grossesse (cf. paragraphe «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement (et jusqu'à 4 semaines après).
• -Ixempra est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• -L’ixabépilone a été retrouvée dans le lait des rates en période de lactation. On ignore si l’ixabépilone se retrouve dans le lait maternel. En cas de traitement par ixabépilone, l’allaitement doit être interrompu au vu de la possible élimination de l’ixabépilone dans le lait maternel et des réactions indésirables potentiellement sévères chez le nourrisson.
• +Ixempra est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +L'ixabépilone a été retrouvée dans le lait des rates en période de lactation. On ignore si l'ixabépilone se retrouve dans le lait maternel. En cas de traitement par ixabépilone, l'allaitement doit être interrompu au vu de la possible élimination de l'ixabépilone dans le lait maternel et des réactions indésirables potentiellement sévères chez le nourrisson.
• -Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Après une perfusion d’Ixempra, la teneur en éthanol peut altérer l’aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines.
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Après une perfusion d'Ixempra, la teneur en éthanol peut altérer l'aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines.
• -Lors d’études cliniques de phases II et III, 1323 patients ont reçu de l’ixabépilone en monothérapie ou combiné à d’autres traitements.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) chez les patientes sous Ixempra étaient: neutropénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neuropathie sensorielle périphérique, fatigue/faiblesse, myalgie/arthralgie, chute de cheveux, nausées, vomissement, stomatite/mucosite, diarrhée, douleurs de l’appareil locomoteur. De plus, plus de 20% des patientes en thérapie combinée présentaient les symptômes suivants: syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, perte d’appétit, douleurs abdominales, modifications des ongles et constipation.
• +Lors d'études cliniques de phases II et III, 1323 patients ont reçu de l'ixabépilone en monothérapie ou combiné à d'autres traitements.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) chez les patientes sous Ixempra étaient: neutropénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neuropathie sensorielle périphérique, fatigue/faiblesse, myalgie/arthralgie, chute de cheveux, nausées, vomissement, stomatite/mucosite, diarrhée, douleurs de l'appareil locomoteur. De plus, plus de 20% des patientes en thérapie combinée présentaient les symptômes suivants: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, perte d'appétit, douleurs abdominales, modifications des ongles et constipation.
• -Le signe le plus fréquent de toxicité lié au traitement, lors d’études sur la monothérapie comme sur la thérapie combinée, était la neuropathie périphérique (neuropathie sensorimotrice combinée, tous degrés). Elle a été constatée chez respectivement 67% et 62% des patientes. Le temps écoulé jusqu’à apparition d’une neuropathie périphérique de grade 3/4 était en moyenne de 4 cycles (médian), que ce soit en monothérapie ou en thérapie combinée. Dans les deux études, les patientes avec neuropathie persistante de grade 2 ou 3/4 recevaient après réduction de la dose en moyenne 3 cycles (médian) de traitement supplémentaire avec ixabépilone. Dans les études 046 et 081, 80% et 87% des patients atteintes de neuropathie périphérique sous ixabépilone présentaient après réduction de la dose une amélioration ou du moins aucune aggravation de la neuropathie. La durée avant amélioration d’au moins 1 grade était en moyenne de 4,1 semaines (médian) chez les patientes avec neuropathie de grade 3/4 en cas de combinaison et de 4,6 semaines en monothérapie. La durée écoulée jusqu’à régression d’une neuropathie de grade 3/4 était en moyenne de 6,0 semaines (médian) pour la thérapie combinée contre 5,4 semaines en monothérapie.
• +Le signe le plus fréquent de toxicité lié au traitement, lors d'études sur la monothérapie comme sur la thérapie combinée, était la neuropathie périphérique (neuropathie sensorimotrice combinée, tous degrés). Elle a été constatée chez respectivement 67% et 62% des patientes. Le temps écoulé jusqu'à apparition d'une neuropathie périphérique de grade 3/4 était en moyenne de 4 cycles (médian), que ce soit en monothérapie ou en thérapie combinée. Dans les deux études, les patientes avec neuropathie persistante de grade 2 ou 3/4 recevaient après réduction de la dose en moyenne 3 cycles (médian) de traitement supplémentaire avec ixabépilone. Dans les études 046 et 081, 80% et 87% des patients atteintes de neuropathie périphérique sous ixabépilone présentaient après réduction de la dose une amélioration ou du moins aucune aggravation de la neuropathie. La durée avant amélioration d'au moins 1 grade était en moyenne de 4,1 semaines (médian) chez les patientes avec neuropathie de grade 3/4 en cas de combinaison et de 4,6 semaines en monothérapie. La durée écoulée jusqu'à régression d'une neuropathie de grade 3/4 était en moyenne de 6,0 semaines (médian) pour la thérapie combinée contre 5,4 semaines en monothérapie.
• -La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement sous forme de neutropénie. Lors d’études cliniques, une neutropénie de grade 4 (<500 cellules/mm³) est survenue chez 36% des patientes en thérapie combinée ixabépilone-capécitabine et chez 23% des patientes sous monothérapie d’ixabépilone. Fièvre et infections neutropéniques ont été signalées chez 5% et 6% des patientes sous ixabépilone en combinaison avec la capécitabine, et chez 3% et 5% des patientes sous ixabépilone en monothérapie. La mortalité induite par la neutropénie chez les patientes atteintes de cancer du sein métastasé était de 1% sous monothérapie d’ixabépilone. Toutefois, aucun cas de décès lié à la neutropénie sous monothérapie d’ixabépilone n’a été enregistré chez les patientes avec des concentrations d’ASAT ou d’ALAT >2,5× LSN ou des taux de bilirubine >1,5× LSN. La mortalité induite par la neutropénie était de 2% chez les patientes avec une fonction hépatique normale ou légèrement affectée sous thérapie combinée d’ixabépilone et de capécitabine. Les décès liés à la neutropénie en thérapie combinée avec ixabépilone et capécitabine étaient plus fréquents chez les patientes avec des concentrations d’ASAT ou d’ALAT >2,5× LSN ou des taux de bilirubine >1,5× LSN (5 patientes sur 16) (cf. paragraphe «Contre-indications»).
• -Les réactions indésirables survenues chez 495 patientes sous traitement d’ixabépilone et de capécitabine (dans l’étude 046) et monothérapie d’ixabépilone (dans l’étude 081), sont classées ci-dessous en fonction des catégories d’organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000).
• +La myélosuppression est dose-dépendante et se manifeste principalement sous forme de neutropénie. Lors d'études cliniques, une neutropénie de grade 4 (<500 cellules/mm³) est survenue chez 36% des patientes en thérapie combinée ixabépilone-capécitabine et chez 23% des patientes sous monothérapie d'ixabépilone. Fièvre et infections neutropéniques ont été signalées chez 5% et 6% des patientes sous ixabépilone en combinaison avec la capécitabine, et chez 3% et 5% des patientes sous ixabépilone en monothérapie. La mortalité induite par la neutropénie chez les patientes atteintes de cancer du sein métastasé était de 1% sous monothérapie d'ixabépilone. Toutefois, aucun cas de décès lié à la neutropénie sous monothérapie d'ixabépilone n'a été enregistré chez les patientes avec des concentrations d'ASAT ou d'ALAT >2,5× LSN ou des taux de bilirubine >1,5× LSN. La mortalité induite par la neutropénie était de 2% chez les patientes avec une fonction hépatique normale ou légèrement affectée sous thérapie combinée d'ixabépilone et de capécitabine. Les décès liés à la neutropénie en thérapie combinée avec ixabépilone et capécitabine étaient plus fréquents chez les patientes avec des concentrations d'ASAT ou d'ALAT >2,5× LSN ou des taux de bilirubine >1,5× LSN (5 patientes sur 16) (cf. paragraphe «Contre-indications»).
• +Les réactions indésirables survenues chez 495 patientes sous traitement d'ixabépilone et de capécitabine (dans l'étude 046) et monothérapie d'ixabépilone (dans l'étude 081), sont classées ci-dessous en fonction des catégories d'organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000).
• -Occasionnels: Infections urinaires, infection des voies respiratoires, infection cutanée, infection, infection sous neutropénie, herpès oral, infection des voies respiratoires, infection mycosique vulvo-vaginale, otite, infection abdominale, formation d’abcès sur les membres, entérocolite, folliculite, infection inguinale, laryngite, candidose de la gorge, infection opportuniste, éruption cutanée avec pustules, infection oculaire, trachéobronchite, infection virale, vulvite.
• +Occasionnels: Infections urinaires, infection des voies respiratoires, infection cutanée, infection, infection sous neutropénie, herpès oral, infection des voies respiratoires, infection mycosique vulvo-vaginale, otite, infection abdominale, formation d'abcès sur les membres, entérocolite, folliculite, infection inguinale, laryngite, candidose de la gorge, infection opportuniste, éruption cutanée avec pustules, infection oculaire, trachéobronchite, infection virale, vulvite.
• -Très fréquents: Perte d’appétit (30%).
• +Très fréquents: Perte d'appétit (30%).
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Troubles généraux et accidents liées au site d’administration
• +Troubles généraux et accidents liées au site d'administration
• -Occasionnels: Augmentation des taux de gammaglutamyltransférase, prise de poids.
• +Occasionnels: Augmentation des taux de gamma-glutamyltransférase, prise de poids.
• -Aucun antidote n’est connu en cas de surdosage d’ixabépilone. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. En fonction du tableau clinique, des mesures de soutien doivent être entreprises.
• +Aucun antidote n'est connu en cas de surdosage d'ixabépilone. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. En fonction du tableau clinique, des mesures de soutien doivent être entreprises.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -L’ixabépilone est un analogue semi-synthétique de l’épothilone B. L’ixabépilone stabilise la dynamique des microtubules et bloque ainsi les cellules cancéreuses pendant la phase de mitose du cycle de division cellulaire. La cellule meurt ensuite des suites d’un processus apoptotique. L’épothilone naturelle et ses analogues se différencient des autres stabilisateurs des microtubules par leur façon de se lier à la tubuline. L’ixabépilone inhibe la dynamique des microtubules par plusieurs isoformes de tubulines β, dont la tubuline βIII. La surexpression de la tubuline βIII est associée in vivo et dans des conditions cliniques à une résistance aux taxanes. L’ixabépilone ne réagit pas aux transporteurs d’efflux comme le MRP-1 et la glycoprotéine P (P-GP), lesquels jouent un rôle dans la résistance acquise et intrinsèque aux médicaments.
• -In vivo, l’ixabépilone présente une action antitumorale contre les hétérogreffes de plusieurs types de tumeurs humaines, entre autres contre les tumeurs résistant aux médicaments avec surexpression de P-GP, MRP-1 et isoformes de la tubuline βIII ou avec des mutations de la tubuline. L’ixabépilone s’est révélée efficace en cas d’hétérogreffes multirésistantes (avec par exemple une résistance aux taxanes, aux anthracyclines et aux alcaloïdes de la pervenche). L’ixabépilone a montré une action synergétique antitumorale in vivo en combinaison avec la capécitabine.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'ixabépilone est un analogue semi-synthétique de l'épothilone B. L'ixabépilone stabilise la dynamique des microtubules et bloque ainsi les cellules cancéreuses pendant la phase de mitose du cycle de division cellulaire. La cellule meurt ensuite des suites d'un processus apoptotique. L'épothilone naturelle et ses analogues se différencient des autres stabilisateurs des microtubules par leur façon de se lier à la tubuline. L'ixabépilone inhibe la dynamique des microtubules par plusieurs isoformes de tubulines β, dont la tubuline βIII. La surexpression de la tubuline βIII est associée in vivo et dans des conditions cliniques à une résistance aux taxanes. L'ixabépilone ne réagit pas aux transporteurs d'efflux comme le MRP-1 et la glycoprotéine P (P-GP), lesquels jouent un rôle dans la résistance acquise et intrinsèque aux médicaments.
• +In vivo, l'ixabépilone présente une action antitumorale contre les hétérogreffes de plusieurs types de tumeurs humaines, entre autres contre les tumeurs résistant aux médicaments avec surexpression de P-GP, MRP-1 et isoformes de la tubuline βIII ou avec des mutations de la tubuline. L'ixabépilone s'est révélée efficace en cas d'hétérogreffes multirésistantes (avec par exemple une résistance aux taxanes, aux anthracyclines et aux alcaloïdes de la pervenche). L'ixabépilone a montré une action synergétique antitumorale in vivo en combinaison avec la capécitabine.
• -Une étude ouverte, multicentrique, multinationale et randomisée de phase III (étude 046) a comparé l’ixabépilone (40 mg/m² à intervalles de trois semaines) en combinaison avec la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d’une interruption d’une semaine) à la capécitabine seule (1250 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d’une interruption d’une semaine) sur 752 patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastasé, n’ayant pas répondu à une chimiothérapie avec taxanes et anthracyclines. Les patientes du groupe sous thérapie combinée ont reçu en moyenne 5 (entre 1 et 37, médian) cycles de traitement, les patientes du groupe sous monothérapie de capécitabine 4 cycles de traitement (entre 1 et 33).
• -A l’inverse de la monothérapie à base de capécitabine, la thérapie combinée ixabépilone et capécitabine a induit une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) avec 5,8 mois contre 4,2, ainsi que des taux de réponse de 34,7% contre 14,3%.
• +Une étude ouverte, multicentrique, multinationale et randomisée de phase III (étude 046) a comparé l'ixabépilone (40 mg/m² à intervalles de trois semaines) en combinaison avec la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d'une interruption d'une semaine) à la capécitabine seule (1250 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d'une interruption d'une semaine) sur 752 patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastasé, n'ayant pas répondu à une chimiothérapie avec taxanes et anthracyclines. Les patientes du groupe sous thérapie combinée ont reçu en moyenne 5 (entre 1 et 37, médian) cycles de traitement, les patientes du groupe sous monothérapie de capécitabine 4 cycles de traitement (entre 1 et 33).
• +A l'inverse de la monothérapie à base de capécitabine, la thérapie combinée ixabépilone et capécitabine a induit une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) avec 5,8 mois contre 4,2, ainsi que des taux de réponse de 34,7% contre 14,3%.
• -La monothérapie a été l’objet d’une étude multicentrique, multinationale, à un bras de phase II (étude 081) sur 126 patientes avec un cancer du sein métastasé, résistant à une anthracycline, à une taxane et à la capécitabine ou réfractaire à une taxane et à la capécitabine, pour lesquels une autre thérapie à base d’anthracycline n’est pas indiquée. Le taux de réponse objectif dans la population traitée était d’environ 11,1%. La valeur médiane de la durée pour la progression de la maladie était de 3,1 mois et la survie totale était en moyenne de 8,6 mois (médian). La durée de réponse médiane était de 5,7 mois.
• +La monothérapie a été l'objet d'une étude multicentrique, multinationale, à un bras de phase II (étude 081) sur 126 patientes avec un cancer du sein métastasé, résistant à une anthracycline, à une taxane et à la capécitabine ou réfractaire à une taxane et à la capécitabine, pour lesquels une autre thérapie à base d'anthracycline n'est pas indiquée. Le taux de réponse objectif dans la population traitée était d'environ 11,1%. La valeur médiane de la durée pour la progression de la maladie était de 3,1 mois et la survie totale était en moyenne de 8,6 mois (médian). La durée de réponse médiane était de 5,7 mois.
• -Chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique d’ixabépilone était linéaire pour des doses de 15 à 57 mg/m². La demi-vie d’élimination terminale d’ixabépilone était d’environ 52 heures. Lors de l’administration d’ixabépilone à intervalles de trois semaines, la longueur du cycle correspond à peu près à dix fois la durée de demi-vie d’élimination. Il ne faut donc pas s’attendre à une accumulation dans le plasma.
• +Chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique d'ixabépilone était linéaire pour des doses de 15 à 57 mg/m². La demi-vie d'élimination terminale d'ixabépilone était d'environ 52 heures. Lors de l'administration d'ixabépilone à intervalles de trois semaines, la longueur du cycle correspond à peu près à dix fois la durée de demi-vie d'élimination. Il ne faut donc pas s'attendre à une accumulation dans le plasma.
• -L’ixabépilone a un important volume de distribution (généralement plus de 1000 l), ce qui peut laisser présager une absorption et une liaison extensives dans le tissu. In vitro, la liaison d’ixabépilone aux protéines sériques humaines était 67–77%. A des concentrations entre 50 et 5000 ng/ml, les rapports de concentration entre le sang total et le plasma chez l’individu étaient de 0,65 et 0,85.
• +L'ixabépilone a un important volume de distribution (généralement plus de 1000 l), ce qui peut laisser présager une absorption et une liaison extensives dans le tissu. In vitro, la liaison d'ixabépilone aux protéines sériques humaines était 67–77%. A des concentrations entre 50 et 5000 ng/ml, les rapports de concentration entre le sang total et le plasma chez l'individu étaient de 0,65 et 0,85.
• -L’ixabépilone est complètement métabolisée par le foie. Les études in vitro révèlent que le métabolisme de l’ixabépilone s’effectue tout d’abord par oxydation par le CYP3A4. Chez l’homme, plus de 30 métabolites d’ixabépilone sont éliminés par les urines et selles. La proportion des métabolites seuls constitue ici au plus 6% de la dose administrée. Les produits de biotransformation d’ixabépilone formés par les microsomes hépatiques humains se sont révélés inactifs lors de tests de cytotoxicité in vitro sur une ligne de cellules tumorales humaines.
• +L'ixabépilone est complètement métabolisée par le foie. Les études in vitro révèlent que le métabolisme de l'ixabépilone s'effectue tout d'abord par oxydation par le CYP3A4. Chez l'homme, plus de 30 métabolites d'ixabépilone sont éliminés par les urines et selles. La proportion des métabolites seuls constitue ici au plus 6% de la dose administrée. Les produits de biotransformation d'ixabépilone formés par les microsomes hépatiques humains se sont révélés inactifs lors de tests de cytotoxicité in vitro sur une ligne de cellules tumorales humaines.
• -L’ixabépilone est principalement éliminé sous la forme d’un médicament métabolisé. Après administration intraveineuse d’ixabépilone marquée au Carbone 14, près de 86% de la dose avaient été éliminés par les patients sous 7 jours dans les selles (65%) ou les urines (21%). La proportion d’ixabépilone non modifiée dans les selles et les urines correspondait à 1,6% et 5,6% de la dose.
• +L'ixabépilone est principalement éliminé sous la forme d'un médicament métabolisé. Après administration intraveineuse d'ixabépilone marquée au Carbone 14, près de 86% de la dose avaient été éliminés par les patients sous 7 jours dans les selles (65%) ou les urines (21%). La proportion d'ixabépilone non modifiée dans les selles et les urines correspondait à 1,6% et 5,6% de la dose.
• -Lors d’une analyse pharmacocinétique de la population sur 676 patients, dont 179 avaient au moins 65 ans, l’âge n’avait aucune influence sur la pharmacocinétique d’ixabépilone (cf. paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Lors d'une analyse pharmacocinétique de la population sur 676 patients, dont 179 avaient au moins 65 ans, l'âge n'avait aucune influence sur la pharmacocinétique d'ixabépilone (cf. paragraphe «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Pour le moment, aucune donnée n’est disponible pour les patients de moins de 18 ans.
• +Pour le moment, aucune donnée n'est disponible pour les patients de moins de 18 ans.
• -Une analyse pharmacocinétique de la population menée sur 676 patients a révélé que le sexe et l’appartenance ethnique n’avait aucune influence sur la pharmacocinétique de l’ixabépilone.
• +Une analyse pharmacocinétique de la population menée sur 676 patients a révélé que le sexe et l'appartenance ethnique n'avait aucune influence sur la pharmacocinétique de l'ixabépilone.
• -La pharmacocinétique de l’ixabépilone a été évaluée chez 56 patients avec trouble de la fonction hépatique léger à sévère (déterminé à l’aide des concentrations de bilirubine et d’ASAT). A l’inverse des patients présentant des valeurs hépatiques normales, l’aire sous la courbe de l’ixabépilone progressait de 22% chez les patients avec 1,0× LSN < bilirubine ≤1,5× LSN ou ASAT > LSN, mais bilirubine <1,5× LSN. On a constaté une augmentation de 30% des patients avec des taux de bilirubine >1,5–3× LSN et de 81% chez les patients avec des concentrations de bilirubine >3× LSN.
• +La pharmacocinétique de l'ixabépilone a été évaluée chez 56 patients avec trouble de la fonction hépatique léger à sévère (déterminé à l'aide des concentrations de bilirubine et d'ASAT). A l'inverse des patients présentant des valeurs hépatiques normales, l'aire sous la courbe de l'ixabépilone progressait de 22% chez les patients avec 1,0× LSN < bilirubine ≤1,5× LSN ou ASAT > LSN, mais bilirubine <1,5× LSN. On a constaté une augmentation de 30% des patients avec des taux de bilirubine >1,5–3× LSN et de 81% chez les patients avec des concentrations de bilirubine >3× LSN.
• -L’ixabépilone n’est que peu excrétée par les reins. Aucune étude pharmacocinétique sur l’insuffisance rénale n’est disponible. Il n’existe que de données cliniques limitées chez les patients avec une CrCI <50 ml/min.
• +L'ixabépilone n'est que peu excrétée par les reins. Aucune étude pharmacocinétique sur l'insuffisance rénale n'est disponible. Il n'existe que de données cliniques limitées chez les patients avec une CrCI <50 ml/min.
• -La carcinogénicité de l’ixabépilone n’a pas été étudiée. Un test micronucléaire sur des rats a montré des effets clastogènes in vivo de l’ixabépilone. Comme son mécanisme d’action le laisse présager, l’ixabépilone ne s’est pas révélée mutagène dans le test d’Ames in vitro. Aucun effet clastogène n’a été constaté sur les lymphocytes humains primaires, mais des polyploïdes ont été observés. L’ixabépilone n’avait aucune incidence sur la fertilité chez les rats après administration par voie intraveineuse de doses multiples jusqu’à 1,2 mg/m² (par rapport à la surface corporelle, environ 3% de la dose recommandée chez l’homme). Toutefois, l’ixabépilone présentait des effets sur l’évolution embryonnaire précoce (multiplication des résorptions) à des doses entre 0,36 et 1,2 mg/m² (par rapport à la surface corporelle, environ 1 à 3% de la dose recommandée chez l’homme). Lors d’une étude de toxicité d’un mois (doses à intervalles de sept jours), on a observé chez les chiens et les rats après administration intraveineuse de respectivement 12 mg/m² et 15 mg/m² (par rapport à la surface corporelle, environ 30 à 40% de la dose recommandée chez l’homme), une atrophie ou une dégénération testiculaire qui ne s’est pas résorbée pendant une phase de récupération d’un mois.
• -Chez les rats, des doses uniques d’ixabépilone entre 60 et 180 mg/m² (valeurs AUC moyennes ≥8156 ng⋅h/ml) injectées par voie intraveineuse provoquaient la mort entre 5 et 14 jours après l’administration. La toxicité s’exprimait principalement au niveau gastro-intestinal, hématopoïétique (moelle osseuse), lymphatique, nerveux périphérique et reproducteur (masculin). Chez les souris et les rats, une neuropathie a été observée. Celle-ci ne s’était pas résorbée pendant une phase de récupération d’un mois (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez le chien, une dose unique de 100 mg//m² (AUC moyenne = 6925 ng⋅h/ml) par voie intraveineuse s’est révélée nettement toxique et a montré une toxicité gastro-intestinale très élevée, ayant provoqué la mort 3 jours après administration. Les résultats observés chez les animaux ont également été décrits chez les patients. Ces résultats chez les animaux ont été observés à des dosages inférieurs dans la plupart des cas ou similaires à l’exposition (AUC) des patientes.
• +La carcinogénicité de l'ixabépilone n'a pas été étudiée. Un test micronucléaire sur des rats a montré des effets clastogènes in vivo de l'ixabépilone. Comme son mécanisme d'action le laisse présager, l'ixabépilone ne s'est pas révélée mutagène dans le test d'Ames in vitro. Aucun effet clastogène n'a été constaté sur les lymphocytes humains primaires, mais des polyploïdes ont été observés. L'ixabépilone n'avait aucune incidence sur la fertilité chez les rats après administration par voie intraveineuse de doses multiples jusqu'à 1,2 mg/m² (par rapport à la surface corporelle, environ 3% de la dose recommandée chez l'homme). Toutefois, l'ixabépilone présentait des effets sur l'évolution embryonnaire précoce (multiplication des résorptions) à des doses entre 0,36 et 1,2 mg/m² (par rapport à la surface corporelle, environ 1 à 3% de la dose recommandée chez l'homme). Lors d'une étude de toxicité d'un mois (doses à intervalles de sept jours), on a observé chez les chiens et les rats après administration intraveineuse de respectivement 12 mg/m² et 15 mg/m² (par rapport à la surface corporelle, environ 30 à 40% de la dose recommandée chez l'homme), une atrophie ou une dégénération testiculaire qui ne s'est pas résorbée pendant une phase de récupération d'un mois.
• +Chez les rats, des doses uniques d'ixabépilone entre 60 et 180 mg/m² (valeurs AUC moyennes ≥8156 ng⋅h/ml) injectées par voie intraveineuse provoquaient la mort entre 5 et 14 jours après l'administration. La toxicité s'exprimait principalement au niveau gastro-intestinal, hématopoïétique (moelle osseuse), lymphatique, nerveux périphérique et reproducteur (masculin). Chez les souris et les rats, une neuropathie a été observée. Celle-ci ne s'était pas résorbée pendant une phase de récupération d'un mois (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez le chien, une dose unique de 100 mg//m² (AUC moyenne = 6925 ng⋅h/ml) par voie intraveineuse s'est révélée nettement toxique et a montré une toxicité gastro-intestinale très élevée, ayant provoqué la mort 3 jours après administration. Les résultats observés chez les animaux ont également été décrits chez les patients. Ces résultats chez les animaux ont été observés à des dosages inférieurs dans la plupart des cas ou similaires à l'exposition (AUC) des patientes.
• -Le lyophilisat reconstitué ne doit être dilué qu’avec les solutions pour perfusions de base décrite dans le paragraphe «Préparation de la perfusion intraveineuse» avec une valeur pH comprise entre 6,0 et 9,0.
• +Le lyophilisat reconstitué ne doit être dilué qu'avec les solutions pour perfusions de base décrite dans le paragraphe «Préparation de la perfusion intraveineuse» avec une valeur pH comprise entre 6,0 et 9,0.
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l’emballage original, pour protéger le contenu de la lumière.
• -Après reconstitution, le concentré dans le flacon-ampoule a montré une stabilité chimique et physique d’une heure à température (15–25 °C) et lumière ambiantes.
• -Après dilution avec une solution pour perfusion (pH 6,0 à 9,0), la stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pendant 6 heures à température et lumière ambiantes pour des concentrations d’ixabépilone entre 0,2 mg/ml et 0,6 mg/ml. L’administration d’Ixempra (comme perfusion pendant 3 heures) doit être terminée dans cet intervalle de 6 heures.
• -Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l'emballage original, pour protéger le contenu de la lumière.
• +Après reconstitution, le concentré dans le flacon-ampoule a montré une stabilité chimique et physique d'une heure à température (15–25 °C) et lumière ambiantes.
• +Après dilution avec une solution pour perfusion (pH 6,0 à 9,0), la stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pendant 6 heures à température et lumière ambiantes pour des concentrations d'ixabépilone entre 0,2 mg/ml et 0,6 mg/ml. L'administration d'Ixempra (comme perfusion pendant 3 heures) doit être terminée dans cet intervalle de 6 heures.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• -Remarque sur les cytostatiques: les directives relatives aux cytostatiques doivent être observées lors de la manipulation d’Ixempra, la préparation de la solution pour perfusion et l’élimination.
• -Ixempra doit être reconstitué avant la perfusion avec le solvant fourni dans l’emballage et être ensuite diluée.
• +Remarque sur les cytostatiques: les directives relatives aux cytostatiques doivent être observées lors de la manipulation d'Ixempra, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination.
• +Ixempra doit être reconstitué avant la perfusion avec le solvant fourni dans l'emballage et être ensuite diluée.
• -1.Ne pas oublier que Ixempra n’est stable que pour des solutions pour perfusions avec un pH compris entre 6,0 et 9,0.
• -2.Cremophor EL, excipient contenu dans le produit, peut provoquer un lavage de l’émollient DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phthalate] des poches de perfusion et autres instruments médicaux en PVC. La solution pour perfusion doit donc être préparée dans un récipient sans PVC (par ex. en verre, polypropylène, polyoléfine) et être administrée avec un kit de perfusion en polyéthylène.
• +1.Ne pas oublier que Ixempra n'est stable que pour des solutions pour perfusions avec un pH compris entre 6,0 et 9,0.
• +2.Cremophor EL, excipient contenu dans le produit, peut provoquer un lavage de l'émollient DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phthalate] des poches de perfusion et autres instruments médicaux en PVC. La solution pour perfusion doit donc être préparée dans un récipient sans PVC (par ex. en verre, polypropylène, polyoléfine) et être administrée avec un kit de perfusion en polyéthylène.
• -Le flacon-ampoule contenant le lyophilisat de principe actif et le flacon-ampoule avec le solvant doivent être sortis du réfrigérateur environ 30 minutes avant la reconstitution et être placés à température ambiante (15–25 °C). Une précipitation blanche qui s’est éventuellement formée dans le solvant se résorbe lorsque celui-ci est porté à température ambiante.
• -Pour reconstituer la solution, on injecte dans le lyophilisat de 15 mg (contenance 16 mg) 8 ml de solvant joint et dans le lyophilisat de 45 mg (contenance 47 mg) 23,5 ml de solvant joint. En tournant et retournant le flacon-ampoule, on mélange alors le contenu jusqu’à dissolution complète du lyophilisat. La solution reconstituée apparaît claire à légèrement opalescente, incolore ou dorée, et est généralement dépourvue de particules visibles. Le concentré ainsi obtenu présente une concentration en ixabépilone de 2 mg/ml. Elle doit être encore diluée avant la perfusion.
• -Après la reconstitution, la quantité nécessaire de concentré d’ixabépilone est diluée dans l’une des solutions de perfusion de base suivantes:
• --Solution Ringer Lactate avec un pH de 6,0 à 7,5 (par ex. Ringer Lactate Bioren);
• --Plasma-Lyte A® (pH 7,4) avec un pH de 6,5 à 8,0;
• --Solution de chlorure de sodium à 0,9% (réglage du pH-avec la solution à base de bicarbonate de sodium avec pH de 7,0–8,5).
• -Si une poche de 250 ml ou de 500 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% est utilisée pour préparer la solution, son pH doit être ajusté à un pH supérieur à 6,0 par adjonction de 1 ml d’une solution stérile de bicarbonate de sodium (entre 4,2% et 8,4% [m/V]) par 250 ml solution de chlorure de sodium avant que la solution Ixempra reconstituée soit ajoutée.
• -La concentration d’ixabépilone de la solution pour perfusion prête à l’emploi doit se situer entre 0,2 mg/ml et 0,6 mg/ml, c’est-à-dire que le concentré (2 mg/ml) doit être dilué au maximum à 1:10 (entre 1:3,33 et 1:10). L’éventuel excédent de solution d’injection de base doit être évacué de la poche à perfusion avant l’injection de la solution Ixempra reconstituée. La solution pour perfusion diluée doit être bien mélangée en faisant tourner le flacon plusieurs fois à la main.
• +Le flacon-ampoule contenant le lyophilisat de principe actif et le flacon-ampoule avec le solvant doivent être sortis du réfrigérateur environ 30 minutes avant la reconstitution et être placés à température ambiante (15–25 °C). Une précipitation blanche qui s'est éventuellement formée dans le solvant se résorbe lorsque celui-ci est porté à température ambiante.
• +Pour reconstituer la solution, on injecte dans le lyophilisat de 15 mg (contenance 16 mg) 8 ml de solvant joint et dans le lyophilisat de 45 mg (contenance 47 mg) 23,5 ml de solvant joint. En tournant et retournant le flacon-ampoule, on mélange alors le contenu jusqu'à dissolution complète du lyophilisat. La solution reconstituée apparaît claire à légèrement opalescente, incolore ou dorée, et est généralement dépourvue de particules visibles. Le concentré ainsi obtenu présente une concentration en ixabépilone de 2 mg/ml. Elle doit être encore diluée avant la perfusion.
• +Après la reconstitution, la quantité nécessaire de concentré d'ixabépilone est diluée dans l'une des solutions de perfusion de base suivantes:
• +−Solution Ringer Lactate avec un pH de 6,0 à 7,5 (par ex. Ringer Lactate Bioren);
• +−Plasma-Lyte A® (pH 7,4) avec un pH de 6,5 à 8,0;
• +−Solution de chlorure de sodium à 0,9% (réglage du pH-avec la solution à base de bicarbonate de sodium avec pH de 7,0–8,5).
• +Si une poche de 250 ml ou de 500 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% est utilisée pour préparer la solution, son pH doit être ajusté à un pH supérieur à 6,0 par adjonction de 1 ml d'une solution stérile de bicarbonate de sodium (entre 4,2% et 8,4% [m/V]) par 250 ml solution de chlorure de sodium avant que la solution Ixempra reconstituée soit ajoutée.
• +La concentration d'ixabépilone de la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 0,2 mg/ml et 0,6 mg/ml, c'est-à-dire que le concentré (2 mg/ml) doit être dilué au maximum à 1:10 (entre 1:3,33 et 1:10). L'éventuel excédent de solution d'injection de base doit être évacué de la poche à perfusion avant l'injection de la solution Ixempra reconstituée. La solution pour perfusion diluée doit être bien mélangée en faisant tourner le flacon plusieurs fois à la main.
• -Après reconstitution et dilution dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion Ixempra doit être administrée le plus tôt que possible. Toute la solution Ixempra prête à la perfusion doit être administrée sur une durée de 3 heures et l’administration doit être terminée 6 heures après la préparation. L’administration doit s’effectuer par un filtre in-line adapté avec une micromembrane dont la taille des pores se situe entre 0,2 à 1,2 µm. Utiliser des récipients et instruments de perfusion sans PVC.
• -L’éventuel surplus de solution pour perfusion doit être éliminé de façon approprière.
• +Après reconstitution et dilution dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion Ixempra doit être administrée le plus tôt que possible. Toute la solution Ixempra prête à la perfusion doit être administrée sur une durée de 3 heures et l'administration doit être terminée 6 heures après la préparation. L'administration doit s'effectuer par un filtre in-line adapté avec une micromembrane dont la taille des pores se situe entre 0,2 à 1,2 µm. Utiliser des récipients et instruments de perfusion sans PVC.
• +L'éventuel surplus de solution pour perfusion doit être éliminé de façon approprière.
• -Pro Farma AG, Baar
• +Recordati, 6340 Baar.