• -Traitement du zona
• -1000 mg de Valaciclovir Actavis 3 fois par jour pendant 7 jours.
• +Traitement du zona (y compris ophtalmique)
• +1'000 mg de Valaciclovir Actavis 3 fois par jour pendant 7 jours.
• -·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Actavis une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• +·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Actavis 1 fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10 par an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Actavis 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologies particulières»).
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Actavis 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Posologies particulières
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -En cas d'insuffisance rénale grave, ajuster la posologie de Valaciclovir Actavis comme suit:
• +En cas d'insuffisance rénale importante, ajuster la posologie de Valaciclovir Actavis comme suit:
• -30-49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• -10-29 ml/minute 1'000 mg une fois par jour
• -<10 ml/minute 500 mg une fois par jour
• +30 à 49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• +10 à 29 ml/minute 1'000 mg une fois par jour
• +<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• -<30 ml/minute 500 mg une fois par jour
• +<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• -≥30 ml/minute 500 mg une fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 250 mg une fois par jour 500 mg une fois par jour
• +≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• -<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g une fois par jour
• +<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• -Il convient que les patients traités par hémodialyse intermittente prennent Valaciclovir Actavis après l'hémodialyse.
• -Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et ajuster la posologie de Valaciclovir Actavis en conséquence.
• +Chez les patients traités par hémodialyse l'administration de Valaciclovir Actavis doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• +Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et exige l'ajustement de la posologie de Valaciclovir Actavis en conséquence.
• -Des études portant sur une dose unique de 1 g de Valaciclovir Actavis montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• +Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• -L'usage de Valaciclovir Actavis est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux excipients des formulations.
• +L'usage de Valaciclovir Actavis est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• -L'aciclovir est éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir Actavis doit donc être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut donc s'avérer nécessaire dans ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; par conséquent, ils seront surveillés étroitement pour déceler les signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Etat d'hydratation
• +L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir Actavis doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• +État d'hydratation
• -Administration de fortes doses de Valaciclovir Actavis en cas d'insuffisance hépatique et après transplantation hépatique
• -A ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de Valaciclovir Actavis (8 g/jour) aux patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Actavis est utilisé à forte dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec Valaciclovir Actavis chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à forte dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +Administration de fortes doses de Valaciclovir Actavis en cas d'insuffisance hépatique et après une greffe du foie
• +À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de Valaciclovir Actavis (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Actavis est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec Valaciclovir Actavis chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• -L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Actavis et qui entrent en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• -Par le biais de ce mécanisme, la cimétidine et le probénécide, administrés en même temps que 1 g de Valaciclovir Actavis, provoquent une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• -Chez les patients recevant de fortes doses de Valaciclovir Actavis (8 g par jour) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés, après administration concomitante des deux substances.
• -Il faut également être prudent lorsque des doses fortes de Valaciclovir Actavis sont administrées en même temps que des substances qui modifient la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• -On ne dispose encore d'aucune donnée sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• +L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Actavis et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• +Après l'administration de 1 g de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• +Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Actavis (de 4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• +Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valaciclovir Actavis (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• +On ne dispose pas encore de données sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• -Les données concernant l'utilisation de Valaciclovir Actavis pendant la grossesse sont limitées. Pendant la grossesse, il ne faut utiliser Valaciclovir Actavis qu'à la posologie recommandée et en cas de nécessité absolue.
• -Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant respectivement 111 et 1246 naissances (dont 29 et 756 traitements au cours du premier trimestre, respectivement). Le nombre d'anomalies congénitales ou d'anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune, n'a pas été plus élevé chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir que dans la population générale. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse n'étant que limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir «Pharmacocinétique»).
• -Concernant les effets tératogènes chez l'animal, se reporter au paragraphe «Données précliniques».
• -L'aciclovir, principal métabolite du valaciclovir, passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 (médiane de 1,4) fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. Le rapport entre l'ASC de l'aciclovir dans le lait maternel et celui dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6 (médiane de 2,2). La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• -Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé dans le sérum de la mère, le lait maternel ni l'urine du nourrisson.
• +Grossesse
• +Les données concernant l'utilisation de Valaciclovir Actavis pendant la grossesse sont limitées.
• +Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1'246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune, n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pour les effets tératogènes observés chez l'animal, voir la section «Données précliniques».
• +Valaciclovir Actavis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
• +Allaitement
• +L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. Par contre, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• +Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé dans le sérum de la mère, dans le lait maternel ou dans l'urine du nourrisson.
• -Par contre, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès.
• +Fertilité
• +Le valaciclovir n'a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d'aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n'a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d'aciclovir par voie orale jusqu'à 6 mois n'ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• -On n'a pas mené d'études pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir Actavis sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir Actavis sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• -Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: Très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1'000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1'000), très rarement (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Système nerveux central
• -Fréquemment: Maux de tête.
• -Appareil gastro-intestinal
• -Fréquemment: Nausées.
• +Troubles du système nerveux central
• +Fréquents: maux de tête.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: nausées.
• -Sang et système lymphoïde
• -Très rarement: leucopénie, thrombopénie.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• -Système immunitaire
• -Très rarement: Anaphylaxie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Rarement: Vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
• -Très rarement: Agitation, tremblement, paresthésies, sensation d'insensibilité, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• -Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de fortes doses de Valaciclovir Actavis (8 g par jour) en vue de la prévention d'une infection à CMV après une transplantation que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• -Yeux
• -Très rarement: Troubles visuels divers tels que vision floue.
• -Appareil respiratoire
• -Occasionnellement: Dyspnée.
• -Appareil gastro-intestinal
• -Rarement: Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• -Foie et bile
• -Très rarement: Augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• -Occasionnellement, ces phénomènes ont été décrits comme une hépatite.
• -Peau et tissu sous-cutané
• -Occasionnellement: Exanthème, y compris photosensibilité.
• -Rarement: Prurit.
• -Très rarement: Urticaire, œdème de Quincke.
• -Reins et voies urinaires
• -Rarement: Perturbations de la fonction rénale.
• -Très rarement: Insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
• +Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.
• +Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
• +Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses de Valaciclovir Actavis (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• +Troubles oculaires
• +Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.
• +Organes respiratoires
• +Occasionnels: dyspnée.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.
• +Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.
• +Rares: prurit.
• +Très rares: urticaire, œdème de Quincke.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Rares: insuffisance rénale.
• +Très rares: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
• -Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• -Symptômes et signes
• -Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• -Traitement du surdosage
• -Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère fortement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.
• +Signes et symptômes
• +Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et de symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale préexistante ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• +Mesures à prendre
• +Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère fortement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage causant des symptômes.
• -Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir, analogue de nucléoside purique (guaninique).
• +Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir, analogue de nucléoside purique (guanidique).
• -Dès qu'il a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et du EBV, il s'agit de la thymidine-kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale; l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
• -Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère, par exemple après transplantation d'organe ou de moelle osseuse, chez les patients recevant une chimiothérapie motivée par des affections malignes et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• +Dès qu'il a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et de l'EBV, il s'agit de la thymidine-kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale; l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
• +Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• -Etudes cliniques
• -Utilisé pour le traitement prophylactique de l'infection à CMV, Valaciclovir Actavis réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+ R-).
• -Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez les patients ayant reçu une transplantation rénale et exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les six mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une transplantation rénale et encourant un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-; dans la configuration D+R+, la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).
• +Études cliniques
• +Utilisé en prévention de l'infection à CMV, Valaciclovir Actavis réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+ R-).
• +Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).
• -La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. Trois heures après la prise, la concentration se situe au seuil de détection ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• +La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1'000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2'000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
• -Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%).
• -Il n'existe pas de données spécifiques concernant la diffusion du valaciclovir dans le liquide céphalorachidien ou dans d'autres liquides de l'organisme ou le franchissement de la barrière placentaire et le passage dans le lait maternel.
• -Métabolisme/Elimination
• -Le valaciclovir est vraisemblablement transformé en aciclovir sous l'action de la valaciclovir-hydrolase, une enzyme isolée dans le foie humain.
• -Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose décelable) et d'un métabolite de l'aciclovir (environ 10%), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).
• -Si la fonction rénale est normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir, après l'administration d'une dose unique ou multiple de valaciclovir, est d'environ 3 heures. En cas de néphropathie au stade terminal, la demi-vie d'élimination de l'aciclovir, après administration de valaciclovir, est en moyenne d'environ 14 heures. On retrouve moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45% de la dose dans les urines et 47% dans les selles sous forme d'aciclovir.
• +Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. «Pharmacocinétique – Métabolisme» et «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Métabolisme/Élimination
• +Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir n'est dégradé par les enzymes du cytochrome P450.
• +Si la fonction rénale est normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir, après l'administration d'une dose unique ou multiple de valaciclovir, est d'environ 3 heures. On retrouve moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose décelable) et d'un métabolite de l'aciclovir (environ 10%), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).
• +Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45% de la dose dans les urines et 47% dans les selles sous forme d'aciclovir.
• -En cas d'insuffisance rénale majeure, la Cmax, l'ASC et la demi-vie d'élimination terminale sont respectivement multipliées par 1,8, 6,5 et 5 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'excrétion d'aciclovir corrèle avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
• -En cas d'insuffisance hépatique, l'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées.
• +Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction de l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• -Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1200 mg d'aciclovir par jour (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
• -Chez des patients greffés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.
• +Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1'000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1'200 mg d'aciclovir par jour (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Infection à VIH
• +Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1'000 ou 2'000 mg de valaciclovir.
• +Greffe d'organe
• +Chez des patients greffés traités par 2'000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.
• -A ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
• +À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
• +De hautes doses parentérales d'aciclovir ont causé une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse chez le rat et le chien.
• +
• -Ne pas utiliser Valaciclovir Actavis au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage après la mention «EXP:».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
• -58920 (Swissmedic)
• +58920 (Swissmedic).
• -Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf
• +Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.
• -Juillet 2013.
• +Avril 2014.