• -Noyau du comprimé: Dioxyde de silicium hautement dispersé, carboxyméthylamidon sodique (type A), crospovidone, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium.
• -Enrobage du comprimé: hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer rouge, 0.03 mg de jaune orangé S (E110) (pour le dosage 80/12.5 mg), oxyde de fer jaune (pour les dosages 160/12.5 mg, 160/25 mg), oxyde de fer noir (pour le dosage 160/25 mg).
• +Noyau du comprimé: Dioxyde de silicium hautement dispersé, carboxyméthylamidon sodique (type A), crospovidone, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer rouge, 0.03 mg de jaune orangé S (E110) (pour le dosage 80/12.5 mg), oxyde de fer jaune (pour les dosages 160/12.5 mg, 160/25 mg), oxyde de fer noir (pour le dosage 160/25 mg).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Co-Valtan-Mepha 80/12.5
• +Comprimés pelliculés à 80 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide. Comprimés pelliculés ronds, roses. D'un côté est gravé 93 et de l'autre 7428.
• +Co-Valtan-Mepha 160/12.5
• +Comprimés pelliculés à 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide. Comprimés pelliculés ronds, rouges. D'un côté est gravé VH.
• +Co-Valtan-Mepha 160/25
• +Comprimés pelliculés à 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide. Comprimés pelliculés ronds, bruns. D'un côté est gravé 93 et de l'autre 7430.
• -Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction hépatique. Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Co-Valtan-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»). Contenant comme principe actif du valsartan, Co-Valtan-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• +Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction hépatique. Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Co-Valtan-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf. "Mises en garde et précautions" ). Contenant comme principe actif du valsartan, Co-Valtan-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• -Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction rénale. Le principe actif étant l'hydrochlorothiazide, Co-Valtan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction rénale. Le principe actif étant l'hydrochlorothiazide, Co-Valtan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. "Contre-indications" ) et doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min) (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -·Hypersensibilité au valsartan ou à l'hydrochlorothiazide, à l'un des composants de Co-Valtan-Mepha ou aux dérivés des sulfamidés.
• -·Co-Valtan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant un angioœdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -·Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).
• -·Cirrhose biliaire ou cholestase.
• -·Anurie.
• -·Administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), y compris Co-Valtan-Mepha, ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale (TFG <60 ml/min) (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +-Hypersensibilité au valsartan ou à l'hydrochlorothiazide, à l'un des composants de Co-Valtan-Mepha ou aux dérivés des sulfamidés.
• +-Co-Valtan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant un angioœdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +-Grossesse et allaitement (cf. "Grossesse, Allaitement" ).
• +-Cirrhose biliaire ou cholestase.
• +-Anurie.
• +-Administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), y compris Co-Valtan-Mepha, ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale (TFG <60 ml/min) (cf. rubrique "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• -Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'administration concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'administration concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• -Des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan (voir «Effets indésirables»). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Co-Valtan-Mepha doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes.
• +Des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan (voir "Effets indésirables" ). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Co-Valtan-Mepha doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes.
• -Il n'existe pas de données sur l'effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données sur l'effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. "Données précliniques" ).
• -(cf. «Contre-indications» et «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +(cf. "Contre-indications" et "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• -Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre des cancers national danois, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition à une dose cumulée d'hydrochlorothiazide a été constatée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'utilisation prolongée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• -Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre des cancers national danois, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition à une dose cumulée d'hydrochlorothiazide a été constatée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'utilisation prolongée (voir rubrique "Propriétés/Effets" ). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• +Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène: L'administration concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, des syncopes, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, d'un ARA ou de l'aliskirène n'est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -L'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs d'ECA – y compris le Co-Valtan-Mepha – et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA) ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène: L'administration concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, des syncopes, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, d'un ARA ou de l'aliskirène n'est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques "Mises en garde et précautions" et "Contre-indications" ).
• +L'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Co-Valtan-Mepha, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique "Contre-indications" ). Les inhibiteurs d'ECA – y compris le Co-Valtan-Mepha – et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA) ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• -Co-Valtan-Mepha agissant directement sur le SRAA, il ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer des risques potentiels de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Co-Valtan-Mepha agissant directement sur le SRAA, il ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. "Contre-indications" ). Les professionnels prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer des risques potentiels de ces médicaments pendant la grossesse.
• -«très fréquent» (≥1/10),
• -«fréquent» (≥1/100 à <1/10),
• -«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),
• -«rare» (≥1/10'000 à <1/1000),
• -«très rare» (<1/10'000),
• -«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données).
• +"très fréquent" (≥1/10),
• +"fréquent" (≥1/100 à <1/10),
• +"occasionnel" (≥1/1000 à <1/100),
• +"rare" (≥1/10'000 à <1/1000),
• +"très rare" (<1/10'000),
• +"Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données).
• -Très rare: épistaxis, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: épistaxis, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• -Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenait une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (cf. rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenait une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de "Risk-Set-Sampling" . Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (cf. rubrique "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus.
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus.
• -Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatique primaire <1 h et demi-vie plasmatique terminale bêta de 9 h environ). Le valsartan est essentiellement éliminé par les fèces (environ 83% de la dose) et l'urine (environ 13% de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 h.
• +Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatique primaire <1 h et demi-vie plasmatique terminale bêta de 9 h environ). Le valsartan est essentiellement éliminé par les fèces (environ 83% de la dose) et l'urine (environ 13% de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 h.
• -Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n'existe pour des patients atteints d'insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
• +Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n'existe pour des patients atteints d'insuffisance hépatique grave (cf. "Contre-indications" ).
• -Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été mise en évidence, ce qui était prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. Par conséquent, une adaptation posologique chez l'insuffisant rénal n'est pas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les patients dialysés. Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.
• +Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été mise en évidence, ce qui était prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. Par conséquent, une adaptation posologique chez l'insuffisant rénal n'est pas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf. "Contre-indications" ). Aucune étude n'a été conduite chez les patients dialysés. Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.
• -La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide s'effectue aussi bien par filtration passive que par sécrétion active dans le tubule rénal. Comme pour toute substance éliminée presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a une influence essentielle sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide (cf. «Contre-indications»).
• +La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide s'effectue aussi bien par filtration passive que par sécrétion active dans le tubule rénal. Comme pour toute substance éliminée presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a une influence essentielle sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide (cf. "Contre-indications" ).
• -Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux sanguins d'urée ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez des animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux sanguins d'urée ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez des animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages atteignant 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages atteignant 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales atteignant 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle, à des doses de valsartan de 600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin. Dans une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), les ratons dont les parents avaient reçu 600 mg/kg/jour durant le dernier trimestre et pendant la lactation ont présenté une légère diminution du taux de survie et un léger retard de développement.
• +Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales atteignant 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle, à des doses de valsartan de 600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin. Dans une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), les ratons dont les parents avaient reçu 600 mg/kg/jour durant le dernier trimestre et pendant la lactation ont présenté une légère diminution du taux de survie et un léger retard de développement.
• -L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'homme) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'homme) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.