• -Principe actif: tacrolimus.
• -Excipients: 0,5 mg, 1 mg et 5 mg: Lactosum, excipients pro capsula.
• -Excipients: 0,75 mg et 2 mg: Lactosum, color.: E133, excipiens pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules: 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg et 5 mg.
• +Principes actifs
• +Tacrolimus.
• +Excipients
• +0,5 mg, 1 mg et 5 mg: Lactosum, excipients pro capsula.
• +0,75 mg et 2 mg: Lactosum, color.: E133, excipiens pro capsula.
• -Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
• +Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue avec un autre médicament du tacrolimus jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
• -·Crilomus peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Crilomus), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables. Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Crilomus par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).
• +·Crilomus peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Crilomus), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Crilomus par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).
• +Grossesse
• +
• -Comme avec d'autres substances immunosuppressives puissantes, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d'infections (virales, bactériennes, fongiques et protozoaires).
• -Dans les études cliniques, elles étaient présentes chez 25–76% (43% en moyenne) des patients. Le cours d'infections pré-existantes peut être aggravé.
• -Des infections à la fois généralisées (ex. sepsie) et locales (ex. infections du tractus urinaire, ou des voies respiratoires) peuvent survenir.
• +Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires).
• +L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée.
• +Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
• -Néoplasmes bénins et malins (kystes et polypes inclus)
• -Les patients sous immunosuppresseurs ont plus de risques de développer des tumeurs malignes.
• -Fréquents: dans les études cliniques lors de traitements de durée supérieure à un an, 1,5% des patients en moyenne présentaient des néoplasmes bénins ou malins incluant des tumeurs malignes cutanées et des troubles lymphoprolifératifs associés à l'EBV.
• -Troubles du système lymphatique et hématologique
• -Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, coagulopathies.
• -Occasionnels: pancytopénie, neutropénie.
• -Rares: purpura thrombocytopénique thrombotique, hématocrite augmenté, hémoglobine anormale.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
• +Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.
• +Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnels: réactions allergiques et anaphylactoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire
• +Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections endocriniennes
• +Rares: hirsutisme.
• +
• -Très fréquents: états hyperglycémiques – intolérance au glucose (19%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
• -Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, inappétence, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, prise de poids.
• -Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie, diminution de poids.
• -Très rares: augmentation du tissu lipidique.
• -Troubles psychiatriques
• +Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
• +Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.
• +Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques
• -Fréquents: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur déprimée, troubles et perturbations de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
• +Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: tremblement (26%), maux de tête (16%).
• -Fréquents: crises épileptiques, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, étourdissements, difficultés à écrire.
• -Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et cérébrovasculaires, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: tremblement (26%), céphalées (16%).
• +Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
• +Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: tinnitus.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes.
• -Troubles cardiaques
• -Fréquents: ischémie de l'artère coronaire incluant l'angine de poitrine, tachycardie.
• -Occasionnels: arythmie ventriculaire, arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, palpitations, altérations de ECG, infarctus du myocarde, choc.
• -Rares: épanchement péricardique, rythme cardiaque augmenté.
• -Très rares: échocardiogramme anormal.
• -Troubles vasculaires
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
• +Occasionnels: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Rares: épanchement péricardique.
• +Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
• +Affections vasculaires
• -Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires périphériques, hypotension.
• -Occasionnels: thrombose veineuse profonde des membres, microangiopathie thrombotique.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammation des muqueuses.
• -Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, atélectasie, sensation d'oppression et de constriction thoracique, asthme.
• -Rares: syndrome de détresse respiratoire aigu.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: diarrhée (17%), nausées (11%).
• -Fréquents: états inflammatoires gastro-intestinaux, ulcération gastro-intestinale et perforation, hémorragie gastro-intestinale, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs abdominales et gastro-intestinales, dyspepsies, constipation, flatulence, ballonnements et distension, perte de selles.
• -Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, amylase sanguine augmentée, reflux gastro-oesophagien vidange gastrique altérée.
• -Rares: subiléus, pancréatite pseudocystique.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques et anomalies de la fonction hépatique, cholestase et jaunisse, dommages hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• -Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie occlusive des veines du foie.
• -Très rares: insuffisance hépatique, sténose du tractus biliaire.
• -Troubles cutanés et sous-cutanés
• +Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaires périphériques, troubles vasculaires hypotensifs.
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
• +Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
• +Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
• +Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, inflammations gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
• +Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• +Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
• +Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rares: nécrolyse toxique de l'épiderme, hirsutisme, ulcère.
• +Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
• -Troubles des muscles et du squelette et troubles du tissu conjonctif
• -Fréquents: arthralgie, crampes musculaires. membres douloureux, dorsalgies.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très fréquents: diminution de la fonction rénale (31%).
• -Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes urétraux et de la vessie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
• +Occasionnels: troubles articulaires
• +Rare: diminution de la mobilité.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (31%).
• +Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• -Occasionnels: troubles du système génital féminin.
• -Troubles généraux et états au site d'administration
• -Fréquents: états asthéniques, états fébriles, oedèmes, douleurs et sensation d'inconfort, phosphatase alcaline sanguine augmentée, perception altérée de la température corporelle.
• -Occasionnels: insuffisance multi-fonctionnelle, symptomatologie grippale, intolérance à la chaleur, sensation de peur, sensation anormale, lactate de déshydrogénase sanguine augmentée.
• -Rares: soif, diminution de la mobilité, ulcère.
• -
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altérations de la perception de la température corporelle prise de poids.
• +Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, sensation d'oppression et de constriction thoracique, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
• +Rares: soif, chutes, oppression thoracique ulcère.
• +Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
• +Description d'une sélection d'effets indésirables
• +La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome / CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• +
• -Pharmacodynamie
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Elimination
• +Élimination
• -Personnes âgées: Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
• -Enfants: Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.
• -Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
• +Personnes âgées
• +Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
• -Insuffisance rénale: Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable. Il n'est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
• -Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus. Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n'a aucun pouvoir carcinogène direct.
• +Mutagénicité
• +Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n'a aucun pouvoir carcinogène direct.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Stabilité/Remarque concernant le stockage
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les capsules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l'abri de l'humidité, à température ambiante entre 15 et 25 °C.
• +Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les capsules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l'abri de l'humidité, à température ambiante entre 15 et 25°C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Mars 2016.
• +Décembre 2018.