• -Principe actif: saxagliptine.
• -Excipients: lactose monohydraté, excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 2,5 mg ou de 5 mg de saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine.
• +Principes actifs
• +Saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Lactose monohydraté (99 mg par comprimé pelliculé)
• +Cellulose microcristalline (E460i)
• +Croscarmellose sodique (E468) (corresp. à 0,95 mg de sodium dans Onglyza 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés)
• +Stéarate de magnésium (E470b)
• +Enrobage
• +Onglyza 2,5 mg comprimés pelliculés
• +Alcool polyvinylique (E1203)
• +Macrogol 3350
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Talc (E553b)
• +Oxyde de fer jaune (E172)
• +Acide chlorhydrique
• +Onglyza 5 mg comprimés pelliculés
• +Alcool polyvinylique (E1203)
• +Macrogol 3350
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Talc (E553b)
• +Oxyde de fer rouge (E172)
• +Acide chlorhydrique
• +Encre d'impression
• +Gomme-laque
• +Indigotine (E132)
• +
• -Onglyza est indiqué, dans le cadre d'une bithérapie orale, en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, avec une thiazolidinedione ou avec de l’insuline (avec ou sans metformine) pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 lorsqu'un de ces agents en monothérapie ajouté à un régime alimentaire et à un exercice physique accru ne permet pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Onglyza est indiqué, dans le cadre d'une bithérapie orale, en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, avec une thiazolidinedione ou avec de l'insuline avec ou sans metformine) pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 lorsqu'un de ces agents en monothérapie ajouté à un régime alimentaire et à un exercice physique accru ne permet pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients souffrant d’insuffisance rénale légère
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60–89 ml/min/1,73 m2 (selon l'équation MDRD (Modified Diet Renal Disease) pour estimer le DFGe pour le régime alimentaire modifié en cas de maladie rénale).
• -Patients souffrant d’insuffisance rénale modérée
• -Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale légère
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60–89 ml/min/1,73 m2 (selon l'équation MDRD (Modified Diet Renal Disease) pour estimer le DFGe pour le régime alimentaire modifié en cas de maladie rénale).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale modérée
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2.
• -Patients souffrant d’insuffisance rénale sévère
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m2, la dose d’Onglyza est de 2,5 mg une fois par jour. L’expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ( DFGe <30 ml/min/1,73 m2) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu’avec toute la prudence qui s’impose. L’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse. Onglyza n'a pas été étudié chez les patients sous dialyse péritonéale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale sévère
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m2, la dose d'Onglyza est de 2,5 mg une fois par jour. L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ( DFGe <30 ml/min/1,73 m2) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse. Onglyza n'a pas été étudié chez les patients sous dialyse péritonéale.
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -La saxagliptine ne doit être utilisée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée qu’avec toute la prudence qui s’impose. L’utilisation de saxagliptin n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.
• -Pédiatrie
• +La saxagliptine ne doit être utilisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation de saxagliptin n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Enfants et adolescents
• -Gériatrie
• +Patients âgés
• -Réactions sévères d’hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie ou angio-Å“dème
• -Étant donné que ces réactions ont été rapportées spontanément dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur incidence est impossible. Si une réaction d’hypersensibilité sévère est suspectée chez un patient, on stoppera l’administration d’Onglyza, évaluera les autres causes possibles de la réaction en question et commencera un autre traitement antidiabétique (voir sous «Contre-indications» et «Effets indésirables/Expériences postcommercialisation»). Parce qu’une réaction croisée avec d’autres inhibiteurs de la DPP4 ne peut pas être exclue avec certitude, Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà subi une réaction d’hypersensibilité sévère sous un autre inhibiteur de la DPP4.
• +Réactions sévères d'hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie ou angio-Å“dème.
• +Étant donné que ces réactions ont été rapportées spontanément dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur incidence est impossible. Si une réaction d'hypersensibilité sévère est suspectée chez un patient, on stoppera l'administration d'Onglyza, évaluera les autres causes possibles de la réaction en question et commencera un autre traitement antidiabétique (voir sous «Contre-indications» et «Effets indésirables/Expériences postcommercialisation»). Parce qu'une réaction croisée avec d'autres inhibiteurs de la DPP4 ne peut pas être exclue avec certitude, Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà subi une réaction d'hypersensibilité sévère sous un autre inhibiteur de la DPP4.
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2. Chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, la dose est de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu’avec toute la prudence qui s’impose. L’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2. Chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, la dose est de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse.
• -Il est connu que les antidiabétiques de la classe des sulfonylurées et les insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, une association avec Onglyza peut nécessiter une réduction de la dose de la sulfonylurée ou de l’insuline, afin de réduire le risque d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).
• +Il est connu que les antidiabétiques de la classe des sulfonylurées et les insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, une association avec Onglyza peut nécessiter une réduction de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline, afin de réduire le risque d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients seront informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aiguë: douleurs abdominaux sévères et persistants. Au cas où une pancréatite serait supposée, on arrêtera le traitement par Onglyza.
• +Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients seront informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominaux sévères et persistants. Au cas où une pancréatite serait supposée, on arrêtera le traitement par Onglyza.
• -Le comprimé contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type Å“stroprogestatif (étudié pour une association d’éthylestradiol et de norgestimate).
• +La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type Å“stroprogestatif (étudié pour une association d'éthylestradiol et de norgestimate).
• -Dans des études cliniques réalisées auprès de volontaires sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n’ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, la famotidine ou une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone.
• +Dans des études cliniques réalisées auprès de volontaires sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n'ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, la famotidine ou une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone.
• -Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés (à l’exception de la rifampicine). L’administration concomitante de saxagliptine et d’inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.
• -Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l’alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n’ont pas été spécifiquement étudiés.
• +Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés (à l'exception de la rifampicine). L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.
• +Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine.
• - Patients avec un effet indésirable
• - Onglyza 2,5 mg (n= 882) Onglyza 5 mg (n= 882) Placebo (n= 799)
• -Effets indésirables (indépendamment de l'évaluation de causalité par l'investigateur) survenus dans les études contrôlées avec placebo chez ≥5% des patients sous Onglyza, avec une incidence plus élevée sous Onglyza 5 mg que sous placebo.
• -• Infections des voies respiratoires supérieures 7,0% 7,7% 7,6%
• -• Infections des voies urinaires 5,1% 6,8% 6,1%
• -• Céphalées 6,5% 6,5% 5,9%
• + Patients avec un effet indésirable
• + Onglyza 2,5 mg (n=882) Onglyza 5 mg (n=882) Placebo (n=799)
• +Effets indésirables (indépendants de l'évaluation du lien de causalité par le médecin investigateur) dans des études contrôlées contre placebo, rapportés plus fréquemment par des patients sous Onglyza 2,5 mg et sous Onglyza 5 mg que par les patients sous placebo (les effets indésirables présentant une fréquence ≥5% sont énumérés).
• +·Infections des voies respiratoires supérieures 7,0% 7,7% 7,6%
• +·Infections des voies urinaires 5,1% 6,8% 6,1%
• +·Céphalées 6,5% 6,5% 5,9%
• -• Sinusite 2,9% 2,6% 1,6%
• -• Douleurs abdominales 2,4% 1,7% 0,5%
• -• Gastro-entérite 1,9% 2,3% 0,9%
• -• Vomissements 2,2% 2,3% 1,3%
• +·Sinusite 2,9% 2,6% 1,6%
• +·Douleurs abdominales 2,4% 1,7% 0,5%
• +·Gastro-entérite 1,9% 2,3% 0,9%
• +·Vomissements 2,2% 2,3% 1,3%
• -• Lymphopénie 0,1% 0,5% 0%
• -• Éruption cutanée 0,2% 0,3% 0,3%
• -• Augmentation du taux sanguin de créatinine 0,3% 0% 0%
• -• Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase 0,1% 0,2% 0%
• +·Lymphopénie 0,1% 0,5% 0%
• +·Éruption cutanée 0,2% 0,3% 0,3%
• +·Augmentation du taux sanguin de créatinine 0,3% 0% 0%
• +·Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase 0,1% 0,2% 0%
• -Expériences post-commercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont été signalés postcommercialisation sous saxagliptine: pancréatite aiguë, réactions sévères d’hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie, angio-Å“dème, rougeurs et urticaire. Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés avec les inhibiteurs de la DPP-4. Ces réactions ayant été signalées dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence est impossible (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Résultats de l’étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L’étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par Onglyza 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L’incidence des événements indésirables sous Onglyza et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été signalés postcommercialisation sous saxagliptine: pancréatite aiguë, réactions sévères d'hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie, angio-Å“dème, rougeurs et urticaire. Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés avec les inhibiteurs de la DPP-4. Ces réactions ayant été signalées dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence est impossible (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Résultats de l'étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L'étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par Onglyza 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L'incidence des événements indésirables sous Onglyza et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.
• -L’incidence des réactions d’hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par Onglyza et chez ceux sous placebo.
• -17,1% des sujets traités par Onglyza et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d’hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d’hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l’assistance d’une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L’augmentation du risque d’hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l’inclusion, et non les sujets recevant de l’insuline ou de la metformine en monothérapie à l’inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l’inclusion une HbA1c <7%.
• +L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par Onglyza et chez ceux sous placebo.
• +17,1% des sujets traités par Onglyza et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1c <7%.
• -Dans le cadre de l’étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5× 109 cellules/l.
• +Dans le cadre de l'étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5 x 109 cellules/l.
• -Créatine phosphokinase (CPK): parmi les patients recevant Onglyza en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine), on a rapporté des taux accrus de créatine phosphokinase chez n= 7 patients (2,3%), par rapport à n= 1 patient (0,7%) sous placebo. Le rapport exact n'est pas éclairci. La majorité de ces patients prenaient en même temps des statines.
• +Créatine phosphokinase (CPK): parmi les patients recevant Onglyza en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine), on a rapporté des taux accrus de créatine phosphokinase chez n = 7 patients (2,3%), par rapport à n = 1 patient (0,7%) sous placebo. Le rapport exact n'est pas éclairci. La majorité de ces patients prenaient en même temps des statines.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: A10BH03
• +Code ATC
• +A10BH03
• -La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP-4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration d'Onglyza a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations des incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L’élévation de l’insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
• +La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP-4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration d'Onglyza a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations des incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
• +Pharmacodynamique
• +Voir aussi «Mécanisme d'action».
• +
• -Onglyza a été examiné dans quatre autres études cliniques auprès de patients diabétiques de type 2: dans une étude, il a été comparé au glipizide chez n= 858 patients insuffisamment contrôlés sous metformine seule et, dans l’autre étude, à un placebo chez n= 170 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale. Une troisième étude contrôlée versus placebo, avec insulinothérapie, a inclus n= 455 patients qui n'avaient pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous insuline seule ou sous insuline et metformine.
• -Une quatrième étude a été effectuée vs placebo auprès de n= 257 patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate sous metformine plus une sulfonylurée.
• +Onglyza a été examiné dans quatre autres études cliniques auprès de patients diabétiques de type 2: dans une étude, il a été comparé au glipizide chez n=858 patients insuffisamment contrôlés sous metformine seule et, dans l'autre étude, à un placebo chez n=170 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale. Une troisième étude contrôlée versus placebo, avec insulinothérapie, a inclus n = 455 patients qui n'avaient pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous insuline seule ou sous insuline et metformine.
• +Une quatrième étude a été effectuée vs placebo auprès de n = 257 patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate sous metformine plus une sulfonylurée.
• -Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg n= 102 Onglyza 5 mg n= 106 Placebo n= 95
• -Hémoglobine HbA1C (%) n= 100 n= 103 n= 92
• +Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg n=102 Onglyza 5 mg n=106 Placebo n=95
• +Hémoglobine HbA1C (%) n=100 n=103 n=92
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,6‡ −0,6‡
• -Intervalle de confiance à 95% (−0.9, −0.3) (−0.9, −0.4)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,6‡ −0,6‡
• +Intervalle de confiance à 95% (−0.9, −0.3) (−0.9, −0.4)
• -Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n= 101 n= 105 n= 92
• +Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n=101 n=105 n=92
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −1,2§ −0,8§
• -Intervalle de confiance à 95% (−1,7, −0,6) (−1,4, −0,2)
• -Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n= 78 n= 84 n= 71
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −1,2§ −0,8§
• +Intervalle de confiance à 95% (−1,7, −0,6) (−1,4, −0,2)
• +Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n=78 n=84 n=71
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −2,2¶ −2,1§
• -Intervalle de confiance à 95% (−3.4, –0.9) (−3.3, –0.8)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −2,2¶ −2,1§
• +Intervalle de confiance à 95% (−3.4, −0.9) (−3.3, −0.8)
• -‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo.
• -§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo.
• +‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo
• +§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo
• -Une deuxième étude de 24 semaines sur la monothérapie a évalué différentes doses et différents régimes d'administration d'Onglyza. Des patients naïfs de traitement qui souffraient d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1C ≥7% à ≤10%) ont été soumis à une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo. 365 patients au total ont été randomisés en plusieurs groupes de traitement: Onglyza 2,5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 2,5 mg avec possibilité d'augmentation à 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo; le nombre de patients randomisés par groupe de traitement était de 71 à 74. Le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le matin et le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ont permis des améliorations significatives du taux d'HbA1C par rapport au placebo (–0,4% et –0,3% respectivement). Le traitement par 2,5 mg d'Onglyza une fois par jour le matin a également permis une amélioration significative du taux d'HbA1C par rapport au placebo (–0,4%).
• -Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s’étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l’étude initiale sans avoir eu besoin d’un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Tous les patients ayant reçu un placebo dans l'étude initiale de 24 semaines sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie ont reçu de la metformine à une dose de 500 mg dans l'étude d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza dans l'étude initiale ont poursuivi ce traitement à une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg a été associé à une réduction plus puissante du taux d'HbA1C que le traitement de contrôle. Cet effet par rapport au groupe de contrôle s'est maintenu jusqu'à la semaine 102, bien que les patients du groupe initialement sous placebo aient reçu 500 mg de metformine après la semaine 24. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg par rapport au groupe témoin était de −0,2% à la semaine 102.
• +Une deuxième étude de 24 semaines sur la monothérapie a évalué différentes doses et différents régimes d'administration d'Onglyza. Des patients naïfs de traitement qui souffraient d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1C ≥7% à ≤10%) ont été soumis à une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo. 365 patients au total ont été randomisés en plusieurs groupes de traitement: Onglyza 2,5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 2,5 mg avec possibilité d'augmentation à 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo; le nombre de patients randomisés par groupe de traitement était de 71 à 74. Le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le matin et le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ont permis des améliorations significatives du taux d'HbA1C par rapport au placebo (–0,4% et −0,3% respectivement). Le traitement par 2,5 mg d'Onglyza une fois par jour le matin a également permis une amélioration significative du taux d'HbA1C par rapport au placebo (–0,4%).
• +Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Tous les patients ayant reçu un placebo dans l'étude initiale de 24 semaines sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie ont reçu de la metformine à une dose de 500 mg dans l'étude d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza dans l'étude initiale ont poursuivi ce traitement à une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg a été associé à une réduction plus puissante du taux d'HbA1C que le traitement de contrôle. Cet effet par rapport au groupe de contrôle s'est maintenu jusqu'à la semaine 102, bien que les patients du groupe initialement sous placebo aient reçu 500 mg de metformine après la semaine 24. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg par rapport au groupe témoin était de −0,2% à la semaine 102.
• -Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg + metformine n= 192 Onglyza 5 mg + metformine n= 191 Placebo + metformine n= 179
• -Hémoglobine HbA1C (%) n= 186 n= 186 n= 175
• +Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg + metformine n=192 Onglyza 5 mg + metformine n=191 Placebo + metformine n=179
• +Hémoglobine HbA1C (%) n=186 n=186 n=175
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,7‡ −0,8‡
• -Intervalle de confiance à 95% (−0,9, −0,5) (−1,0, −0,6)
• -Pourcentage de patients avec HbA1C <7% 37%§ (69/186) 44%§ (81/186) 17% (29/175)
• -Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n= 188 n= 187 n= 176
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,7‡ −0,8‡
• +Intervalle de confiance à 95% (−0,9, −0,5) (−1,0, −0,6)
• +Pourcentage de patients avec HbA1C <7% 37%§ (69/186) 44%§ (81/186) 17% (29/175)
• +Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n=188 n=187 n=176
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,9§ −1,3§
• -Intervalle de confiance à 95% (−1,3, −0,5) (−1,7, −0,9)
• -Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n= 155 n= 155 n= 135
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,9§ −1,3§
• +Intervalle de confiance à 95% (−1,3, −0,5) (−1,7, −0,9)
• +Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n=155 n=155 n=135
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −2,4§ −2,2§
• -Intervalle de confiance à 95% (−3,3, −1,5) (−3,1, −1,3)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −2,4§ −2,2§
• +Intervalle de confiance à 95% (−3,3, −1,5) (−3,1, −1,3)
• -‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine.
• -§ Valeur p <0,05 par rapport placebo + metformine.
• +‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine
• +§ Valeur p <0,05 par rapport placebo + metformine
• -Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s’étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l’étude initiale sans avoir eu besoin d’un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza pendant l'étude initiale de 24 semaines ont poursuivi leur traitement avec une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine a été associé à une réduction plus forte du taux d'HbA1C que le traitement par placebo plus metformine. Cet effet par rapport au placebo s'est maintenu jusqu'à la semaine 102. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg plus metformine par rapport au placebo plus metformine était de –0,8% à 102 semaines.
• +Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza pendant l'étude initiale de 24 semaines ont poursuivi leur traitement avec une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine a été associé à une réduction plus forte du taux d'HbA1C que le traitement par placebo plus metformine. Cet effet par rapport au placebo s'est maintenu jusqu'à la semaine 102. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg plus metformine par rapport au placebo plus metformine était de –0,8% à 102 semaines.
• -Au total, 858 patients présentant un diabète de type 2 ont été inclus dans cette étude de 52 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée avec une substance active et destinée à évaluer l'assocation d'Onglyza ou du glipizide à la metformine. Ces patients n’avaient pas atteint un contrôle glycémique satisfaisant sous metformine seule (HbA1C >6,5% et ≤10%). Pour pouvoir être inclus dans l’étude, les patients devaient avoir reçu une dose stable de metformine (d’au moins 1500 mg par jour) pendant au mois 8 semaines.
• -Les patients éligibles conformément aux critères d’inclusion ont été soumis à une phase de transition de 2 semaines avec un régime alimentaire et exercice physique, pendant laquelle ils ont reçu de la metformine (1500 à 3000 mg selon la dose utilisée avant le début de l’étude). Après cette phase de transition, les patients remplissant les conditions requises ont été randomisés pour recevoir soit Onglyza 5 mg, soit du glipizide 5 mg en plus du traitement ouvert à la metformine. Chez les patients du groupe sous glipizide plus metformine, la dose de glipizide a été augmentée progressivement, en aveugle, au cours des 18 premières semaines, de façon à atteindre au maximum une dose de 20 mg par jour. L’augmentation de la dose a dépendu de l’obtention d’une valeur cible de glycémie à jeun (taux plasmatique de glucose ≤6,1 mmol/l, soit ≤110 mg/dl) ou de la plus forte dose tolérée de glipizide. 50% des patients sous glipizide ont atteint la dose quotidienne de 20 mg. 21% des patients sous glipizide ont atteint une dose quotidienne maximale de 5 mg. La dose quotidienne moyenne définitive de glipizide a été de 15 mg.
• -Au bout de 52 semaines de traitement, le groupe ayant reçu Onglyza 5 mg en plus de la metformine et le groupe ayant reçu du glipizide en plus de la metformine ont présenté des réductions moyennes similaires du taux d’HbA1C par rapport aux valeurs initiales.
• -Taux d’HbA1C à 52 semaines dans l’étude sur l’association d’Onglyza et de metformine versus contrôle actif*
• -Paramètre d’efficacité Onglyza 5 mg + metformine Glipizide + metformine
• -Hémoglobine HbA1C (%) N= 293 N= 293
• +Au total, 858 patients présentant un diabète de type 2 ont été inclus dans cette étude de 52 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée avec une substance active et destinée à évaluer l'assocation d'Onglyza ou du glipizide à la metformine. Ces patients n'avaient pas atteint un contrôle glycémique satisfaisant sous metformine seule (HbA1C >6,5% et ≤10%). Pour pouvoir être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir reçu une dose stable de metformine (d'au moins 1500 mg par jour) pendant au mois 8 semaines.
• +Les patients éligibles conformément aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase de transition de 2 semaines avec un régime alimentaire et exercice physique, pendant laquelle ils ont reçu de la metformine (1500 à 3000 mg selon la dose utilisée avant le début de l'étude). Après cette phase de transition, les patients remplissant les conditions requises ont été randomisés pour recevoir soit Onglyza 5 mg, soit du glipizide 5 mg en plus du traitement ouvert à la metformine. Chez les patients du groupe sous glipizide plus metformine, la dose de glipizide a été augmentée progressivement, en aveugle, au cours des 18 premières semaines, de façon à atteindre au maximum une dose de 20 mg par jour. L'augmentation de la dose a dépendu de l'obtention d'une valeur cible de glycémie à jeun (taux plasmatique de glucose ≤6,1 mmol/l, soit ≤110 mg/dl) ou de la plus forte dose tolérée de glipizide. 50% des patients sous glipizide ont atteint la dose quotidienne de 20 mg. 21% des patients sous glipizide ont atteint une dose quotidienne maximale de 5 mg. La dose quotidienne moyenne définitive de glipizide a été de 15 mg.
• +Au bout de 52 semaines de traitement, le groupe ayant reçu Onglyza 5 mg en plus de la metformine et le groupe ayant reçu du glipizide en plus de la metformine ont présenté des réductions moyennes similaires du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales.
• +Taux d'HbA1C à 52 semaines dans l'étude sur l'association d'Onglyza et de metformine versus contrôle actif*
• +Paramètre d'efficacité Onglyza 5 mg + metformine Glipizide + metformine
• +Hémoglobine HbA1C (%) N=293 N=293
• -Variation versus valeur initiale (moyenne ajustée†) –0,7 –0,8
• -Différence versus glipizide + metformine (moyenne ajustée†) 0,1
• -Intervalle de confiance à 95% (–0,1, 0,2)§
• +Variation versus valeur initiale (moyenne ajustée†) -0,7 -0,8
• +Différence versus glipizide + metformine (moyenne ajustée†) 0,1
• +Intervalle de confiance à 95% (-0,1, 0,2)§
• -* Population per protocol.
• -† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale.
• -§ L’association Onglyza + metformine n’est pas inférieure à l’association glipizide + metformine (borne inférieure de l’intervalle de confiance <0,35%).
• +* Population per protocol
• +† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale
• +§ L'association Onglyza + metformine n'est pas inférieure à l'association glipizide + metformine (borne inférieure de l'intervalle de confiance <0,35%)
• -Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3% des patients sous Onglyza 5 mg, par rapport à 36,3% (750 événements chez 156 patients) sous glipizide (p <0,0001). Un taux de glucose ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl] dans le sang capillaire n’a été mesuré chez aucun patient sous Onglyza, mais chez 35 patients sous glipizide (8,1%).
• -Étude d'extension contrôlée à long terme: Les patients ayant terminé l'étude initiale décrite ci-dessus étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme contrôlée de longue durée de 52 semaines. Dans cette étude d'extension à long terme, les patients ont poursuivi leur traitement avec la même dose d'Onglyza (5 mg) ou de glipizide (dose moyenne 15 mg). Les patients ayant terminé les 104 semaines de durée totale de l'étude étaient au nombre de n= 165/428 (38,6%) sous Onglyza et de n= 147/430 (34,2%) sous glipizide. À ce moment, les taux d'HbA1C avaient baissé de 0,41% dans le groupe traité par Onglyza plus metformine et de 0,35% dans le groupe traité par glipizide plus metformine.
• -Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3,5% (n= 24 événements chez n= 15 patients) dans le groupe sous Onglyza 5 mg plus metformine, par rapport à 38,4% (n= 896 événements chez n= 165 patients) dans le groupe sous glipizide plus metformine. À 104 semaines, le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine était associé à une perte de poids de 1,5 kg en moyenne par rapport au poids initial, tandis que le traitement par glipizide plus metformine était associé à une prise de poids de 1,3 kg en moyenne. Pour le reste, le profil de sécurité d'Onglyza 5 mg versus glipizide a correspondu à celui observé dans le cadre de la phase de traitement initiale de 52 semaines.
• +Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3% des patients sous Onglyza 5 mg, par rapport à 36,3% (750 événements chez 156 patients) sous glipizide (p <0,0001). Un taux de glucose ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl] dans le sang capillaire n'a été mesuré chez aucun patient sous Onglyza, mais chez 35 patients sous glipizide (8,1%).
• +Étude d'extension contrôlée à long terme: Les patients ayant terminé l'étude initiale décrite ci-dessus étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme contrôlée de longue durée de 52 semaines. Dans cette étude d'extension à long terme, les patients ont poursuivi leur traitement avec la même dose d'Onglyza (5 mg) ou de glipizide (dose moyenne 15 mg). Les patients ayant terminé les 104 semaines de durée totale de l'étude étaient au nombre de n = 165/428 (38,6%) sous Onglyza et de n=147/430 (34,2%) sous glipizide. À ce moment, les taux d'HbA1C avaient baissé de 0,41% dans le groupe traité par Onglyza plus metformine et de 0,35% dans le groupe traité par glipizide plus metformine.
• +Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3,5% (n = 24 événements chez n = 15 patients) dans le groupe sous Onglyza 5 mg plus metformine, par rapport à 38,4% (n = 896 événements chez n = 165 patients) dans le groupe sous glipizide plus metformine. À 104 semaines, le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine était associé à une perte de poids de 1,5 kg en moyenne par rapport au poids initial, tandis que le traitement par glipizide plus metformine était associé à une prise de poids de 1,3 kg en moyenne. Pour le reste, le profil de sécurité d'Onglyza 5 mg versus glipizide a correspondu à celui observé dans le cadre de la phase de traitement initiale de 52 semaines.
• -Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg + glibenclamide 7,5 mg n= 248 Onglyza 5 mg + glibenclamide 7,5 mg n= 253 Placebo + glibenclamide en dose accrue n= 267
• -Hémoglobine HbA1C (%) n= 246 n= 250 n= 264
• +Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg + glibenclamide 7,5 mg n=248 Onglyza 5 mg + glibenclamide 7,5 mg n=253 Placebo + glibenclamide en dose accrue n=267
• +Hémoglobine HbA1C (%) n=246 n=250 n=264
• -Différence par rapport au glibenclamide à une dose augmentée (moyenne ajustée†) −0,6‡ −0,7‡
• -Intervalle de confiance à 95% (−0,8, −0,5) (−0,9, −0,6)
• -Pourcentage de patients avec HbA1C <7% 22%§ (55/246) 23%§ (57/250) 9% (24/264)
• -Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n= 247 n= 252 n= 265
• +Différence par rapport au glibenclamide à une dose augmentée (moyenne ajustée†) −0,6‡ −0,7‡
• +Intervalle de confiance à 95% (−0,8, −0,5) (−0,9, −0,6)
• +Pourcentage de patients avec HbA1C <7% 22%§ (55/246) 23%§ (57/250) 9% (24/264)
• +Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n=247 n=252 n=265
• -Différence par rapport au glibenclamide à une dose augmentée (moyenne ajustée†) −0,4§ −0,6§
• -Intervalle de confiance à 95% (−0,8, −0,1) (−0,9, −0,2)
• -Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n= 195 n= 202 n= 206
• +Différence par rapport au glibenclamide à une dose augmentée (moyenne ajustée†) −0,4§ −0,6§
• +Intervalle de confiance à 95% (−0,8, −0,1) (−0,9, −0,2)
• +Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n=195 n=202 n=206
• -Différence par rapport au glibenclamide à une dose augmentée (moyenne ajustée†) −2,1§ −2,3§
• -Intervalle de confiance à 95% (−2,8, −1,5) (−2,9, −1,7)
• +Différence par rapport au glibenclamide à une dose augmentée (moyenne ajustée†) −2,1§ −2,3§
• +Intervalle de confiance à 95% (−2,8, −1,5) (−2,9, −1,7)
• -‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue.
• -§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue.
• -Étude d’extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d’HbA1C et de PPG après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu’à la semaine 76. La variation du taux d’HbA1C sous Onglyza 5 mg (n= 56) par rapport au glibenclamide fortement dosé (augmentation progressive de la dose jusqu’à 20 mg) plus placebo (n= 27) était de –0,7% à 76 semaines.
• +‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue
• +§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue
• +Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA1C et de PPG après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg (n=56) par rapport au glibenclamide fortement dosé (augmentation progressive de la dose jusqu'à 20 mg) plus placebo (n=27) était de -0,7% à 76 semaines.
• -N= 455 patients diabétiques de type 2 qui présentaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1C ≥7,5% et ≤11%) ont participé à une étude randomisée de 24 semaines réalisée en double aveugle avec contrôle versus placebo. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg utilisée en association avec une insulinothérapie (à dose stable, initialement de 54,2 unités par jour en moyenne). L'insuline pouvait être utilisée seule (n= 141 patients) ou en association avec de la metformine à dose stable (n= 314 patients). Au bout de 24 semaines, on a pu observer des améliorations significatives du taux d'HbA1c et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo. Aussi bien pour l'insuline seule que pour l'insuline plus metformine, l'ajout de saxagliptine a été associé à une réduction supplémentaire d'environ 0,4% du taux d'HbA1c par rapport au placebo. Cet effet a été constaté également au bout d'une phase d'extension de 28 semaines de l'étude. Au cours des 24 premières semaines de l'étude, on a observé une plus faible augmentation de la dose d'insuline nécessaire chez les patients recevant de la saxagliptine en comparaison avec les patients recevant un placebo (2 unités par jour versus 5 unités par jour). Une légère prise de poids a été observée dans les deux groupes de traitement au cours de 24 semaines.
• +N= 455 patients diabétiques de type 2 qui présentaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1C ≥7,5% et ≤11%) ont participé à une étude randomisée de 24 semaines réalisée en double aveugle avec contrôle versus placebo. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg utilisée en association avec une insulinothérapie (à dose stable, initialement de 54,2 unités par jour en moyenne). L'insuline pouvait être utilisée seule (n = 141 patients) ou en association avec de la metformine à dose stable (n = 314 patients). Au bout de 24 semaines, on a pu observer des améliorations significatives du taux d'HbA1c et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo. Aussi bien pour l'insuline seule que pour l'insuline plus metformine, l'ajout de saxagliptine a été associé à une réduction supplémentaire d'environ 0,4% du taux d'HbA1c par rapport au placebo. Cet effet a été constaté également au bout d'une phase d'extension de 28 semaines de l'étude. Au cours des 24 premières semaines de l'étude, on a observé une plus faible augmentation de la dose d'insuline nécessaire chez les patients recevant de la saxagliptine en comparaison avec les patients recevant un placebo (2 unités par jour versus 5 unités par jour). Une légère prise de poids a été observée dans les deux groupes de traitement au cours de 24 semaines.
• -Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg + TZD n= 195 Onglyza 5 mg + TZD n= 186 Placebo + TZD n= 184
• -Hémoglobine HbA1C (%) n= 192 n= 183 n= 180
• +Paramètres d'efficacité Onglyza 2,5 mg + TZD n=195 Onglyza 5 mg + TZD n=186 Placebo + TZD n=184
• +Hémoglobine HbA1C (%) n=192 n=183 n=180
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,4§ −0,6‡
• -Intervalle de confiance à 95% (−0,6, −0,2) (−0,8, −0,4)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,4§ −0,6‡
• +Intervalle de confiance à 95% (−0,6, −0,2) (−0,8, −0,4)
• -Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n= 193 n= 185 n= 181
• +Taux plasmatique de glucose à jeun (mmol/l) n=193 n=185 n=181
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,7§ −0,8§
• -Intervalle de confiance à 95% (−1,1, −0,2) (−1,3, −0,3)
• -Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n= 156 n= 134 n= 127
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −0,7§ −0,8§
• +Intervalle de confiance à 95% (−1,1, −0,2) (−1,3, −0,3)
• +Glycémie postprandiale au bout de 2 h (mmol/l) n=156 n=134 n=127
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −2,2§ −2,8§
• -Intervalle de confiance à 95% (−3,1, −1,3) (−3,7, −1,9)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) −2,2§ −2,8§
• +Intervalle de confiance à 95% (−3,1, −1,3) (−3,7, −1,9)
• -‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + TZD.
• -§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + TZD.
• -Étude d’extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d’HbA1C, de PPG (glycémie postprandiale) et de FPG (glycémie à jeun) après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu’à la semaine 76. La variation du taux d’HbA1C sous Onglyza 5 mg (n= 82) par rapport à la TZD (thiazolidinedione) plus placebo (n= 53) était de –0,9% à 76 semaines.
• +‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + TZD
• +§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + TZD
• +Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA1C, de PPG (glycémie postprandiale) et de FPG (glycémie à jeun) après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA1C sous Onglyza 5 mg (n=82) par rapport à la TZD (thiazolidinedione) plus placebo (n=53) était de -0,9% à 76 semaines.
• -La saxagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1C et de glycémie postprandiale en comparaison avec l'administration du placebo en plus de la metformine et d'une sulfonylurée. La semaine 24, la variation du taux d'HbA1C sous saxagliptine (n= 127) était de –0,7% par rapport au placebo (n= 128).
• +La saxagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1C et de glycémie postprandiale en comparaison avec l'administration du placebo en plus de la metformine et d'une sulfonylurée. La semaine 24, la variation du taux d'HbA1C sous saxagliptine (n=127) était de -0,7% par rapport au placebo (n=128).
• -Paramètre d'efficacité Onglyza 5 mg + metformine plus sulfonylurée n= 129 Placebo + metformine plus sulfonylurée n= 128
• -Hémoglobine HbA1C (%) n= 127 n= 127
• +Paramètre d'efficacité Onglyza 5 mg + metformine plus sulfonylurée n=129 Placebo + metformine plus sulfonylurée n=128
• +Hémoglobine HbA1C (%) n=127 n=127
• -Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée†) –0,7 –0,1
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) –0,7‡
• -Intervalle de confiance à 95% (–0,9; –0,5)
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée†) -0,7 -0,1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) -0,7‡
• +Intervalle de confiance à 95% (-0,9; -0,5)
• -Glucose postprandial au bout de 2 h (mg/dl) n= 115 n= 113
• +Glucose postprandial au bout de 2 h (mg/dl) n=115 n=113
• -Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée†) –12 5
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) –17¶
• -Intervalle de confiance à 95% (–32; –2)
• -Taux plasmatique de glucose à jeun (mg/dl) n= 121 n= 123
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée†) -12 5
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) -17¶
• +Intervalle de confiance à 95% (-32; -2)
• +Taux plasmatique de glucose à jeun (mg/dl) n=121 n=123
• -Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée†) –5 3
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) –8#
• -Intervalle de confiance à 95% (–17; 1)
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée†) -5 3
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée†) -8#
• +Intervalle de confiance à 95% (-17; 1)
• -‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée.
• +‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée
• -¶ Valeur p= 0,0301 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée.
• +¶ Valeur p = 0,0301 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée
• -L’étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d’évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d’entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
• -Le critère d’évaluation principal (sécurité d’emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l’un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
• -Après une durée moyenne de deux ans, l’étude a atteint son critère de sécurité d’emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d’un traitement de fond en cours n’augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• -Le critère d’efficacité principal n’a pas été atteint. La saxagliptine n’a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d’évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral.
• -Critères d’évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l’étude SAVOR**
• -(taux d’événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans)
• -Critère d’évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95%)†
• -Patients avec événements n (%) Patients avec événements n (%)
• +L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.
• +Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
• +Après une durée moyenne de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• +Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
• +Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR**
• +(taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans).
• +Critère d'évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95%)†
• +Patients avec événements n (%) Patients avec événements n (%)
• -Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l’augmentation du risque relatif d’insuffisance cardiaque sous saxagliptine n’a pu être identifié de manière certaine. Il n’y a pas eu d’augmentation du risque concernant les critères d’évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• +Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• -** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
• -Populations spécifiques de patients
• -
• +**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
• -170 patients au total ont participé à une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, réalisée pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’Onglyza 2,5 mg une fois par jour en comparaison avec un placebo chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 à <50 ml/min; n= 90), sévère (ClCr <30 ml/min sans hémodialyse; n= 41) ou terminale (exigeant une hémodialyse, n= 39). Lors de leur inclusion dans l’étude, 98,2% des patients étaient sous traitement médicamenteux hypoglycémiant autre que le médicament objet de l’étude (75,3% étaient traités à l’insuline et 31,2% aux antidiabétiques oraux; certains patients avaient les deux formes de traitement); ces traitements ont été poursuivis pendant l’étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg a permis une amélioration significative du taux d’HbA1C par rapport au placebo (variation moyenne entre le début de l’étude et la semaine 12: –0,9% sous Onglyza et –0,4% sous placebo; p <0,01 pour la différence vs placebo).
• -Taux d’HbA1C à 12 semaines dans une étude contrôlée sur Onglyza chez des patients présentant une insuffisance rénale*
• -Paramètre d’efficacité Onglyza 2,5 mg (n= 85) Placebo (n= 85)
• -Hémoglobine HbA1C (%) n= 81 n= 83
• +170 patients au total ont participé à une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza 2,5 mg une fois par jour en comparaison avec un placebo chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 à <50 ml/min; n=90), sévère (ClCr <30 ml/min sans hémodialyse; n=41) ou terminale (exigeant une hémodialyse, n=39). Lors de leur inclusion dans l'étude, 98,2% des patients étaient sous traitement médicamenteux hypoglycémiant autre que le médicament objet de l'étude (75,3% étaient traités à l'insuline et 31,2% aux antidiabétiques oraux; certains patients avaient les deux formes de traitement); ces traitements ont été poursuivis pendant l'étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg a permis une amélioration significative du taux d'HbA1C par rapport au placebo (variation moyenne entre le début de l'étude et la semaine 12: -0,9% sous Onglyza et -0,4% sous placebo; p<0,01 pour la différence vs placebo).
• +Taux d'HbA1C à 12 semaines dans une étude contrôlée sur Onglyza chez des patients présentant une insuffisance rénale*
• +Paramètre d'efficacité Onglyza 2,5 mg (n=85) Placebo (n=85)
• +Hémoglobine HbA1C (%) n=81 n=83
• -Variation versus valeur initiale (moyenne ajustée †) –0,9 –0,4
• -Différence versus placebo (moyenne ajustée †) –0,4‡
• -Intervalle de confiance à 95% (–0,7, –0,1)
• +Variation versus valeur initiale (moyenne ajustée†) -0,9 -0,4
• +Différence versus placebo (moyenne ajustée†) -0,4‡
• +Intervalle de confiance à 95% (-0,7, -0,1)
• -* Population en intention de traitement (ITT), avec utilisation des dernières valeurs rapportées dans le cadre de l’étude.
• -† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale.
• -‡ p <0,01 versus placebo.
• -La variation moyenne ajustée du taux d’HbA1C sous Onglyza 2,5 mg à 12 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale était respectivement de –0,6%, de –0,9% et de –0,8%. Chez les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0%, –0, 5% et –0,9%.
• -La réduction du taux d’HbA1C s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 dans le cadre de la phase d’extension à long terme de l’étude (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: –1,1% sous Onglyza, –0,4% sous placebo). Le nombre de patients restés dans l’étude jusqu’à la semaine 52 sans ajustement du traitement hypoglycémiant a été faible: n= 26 sous saxagliptine et n= 34 sous placebo. Les résultats de la semaine 52 stratifiés d’après la fonction rénale sont en accord avec les résultats obtenus à la semaine 12 dans les sous-groupes correspondants d’insuffisance rénale. La variation moyenne ajustée du taux d’HbA1C à 52 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale a été respectivement de –0,9%, de –0,8% et de –1,1% sous Onglyza 2,5 mg. Dans les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,2%, de –0,5% et de –1%.
• -Populations spécifiques de patients
• -Patients âgés
• -Dans l’étude SAVOR, l’efficacité et la sécurité d’emploi dans les sous-groupes des tranches d’âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l’étude.
• +* Population en intention de traitement (ITT), avec utilisation des dernières valeurs rapportées dans le cadre de l'étude.
• +† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale
• +‡ p <0,01 versus placebo
• +La variation moyenne ajustée du taux d'HbA1C sous Onglyza 2,5 mg à 12 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale était respectivement de -0,6%, de -0,9% et de -0,8%. Chez les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0%, -0, 5% et -0,9%.
• +La réduction du taux d'HbA1C s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans le cadre de la phase d'extension à long terme de l'étude (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -1,1% sous Onglyza, -0,4% sous placebo). Le nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à la semaine 52 sans ajustement du traitement hypoglycémiant a été faible: n=26 sous saxagliptine et n=34 sous placebo. Les résultats de la semaine 52 stratifiés d'après la fonction rénale sont en accord avec les résultats obtenus à la semaine 12 dans les sous-groupes correspondants d'insuffisance rénale. La variation moyenne ajustée du taux d'HbA1C à 52 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale a été respectivement de -0,9%, de -0,8% et de -1,1% sous Onglyza 2,5 mg. Dans les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,2%, de -0,5% et de -1%.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Dans l'étude SAVOR, l'efficacité et la sécurité d'emploi dans les sous-groupes des tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l'étude.
• -La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite, la 5-hydroxy-saxagliptine, s’est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. Après administration d’une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d’AUC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été respectivement de 78 ng•h/ml et de 214 ng•h/ml. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient respectivement de 24 ng/ml et de 47 ng/ml. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la Cmax et l’AUC de la saxagliptine ont été inférieurs à 25%.
• -Il n’a pas été observé d’accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d’une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n’a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d’administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
• +La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite, la 5-hydroxy-saxagliptine, s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'AUC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été respectivement de 78 ng•h/ml et de 214 ng•h/ml. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient respectivement de 24 ng/ml et de 47 ng/ml. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la Cmax et l'AUC de la saxagliptine ont été inférieurs à 25%.
• +Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
• -La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de Cmax et d’AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n’a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la saxagliptine. Après une administration orale de saxagliptine, au moins 75% de la dose sont absorbés. Onglyza peut donc être pris indépendamment des repas.
• +La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de Cmax et d'AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la saxagliptine. Après une administration orale de saxagliptine, au moins 75% de la dose sont absorbés. Onglyza peut donc être pris indépendamment des repas.
• -La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d’une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l’urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t½ pour l’inhibition de la DPP-4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• +La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t½ pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• -Patients insuffisants rénaux
• -La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son principal métabolite. Chez les patients présentant une ClCr >50 ml/min (correspond à un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l’équation MDRD), la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Vu l'absence de signification clinique d'une augmentation aussi faible, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez ces patients.
• -Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale avec une ClCr ≤50 ml/min (correspond à un DFGe <45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT exigeant une dialyse, la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale. Pour que l'exposition plasmatique à la saxagliptine et à son métabolite atteigne une valeur correspondant à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces patients doivent recevoir une dose de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale.
• +Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son principal métabolite. Chez les patients présentant une ClCr >50 ml/min (correspond à un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation MDRD), la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Vu l'absence de signification clinique d'une augmentation aussi faible, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez ces patients.
• +Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale avec une ClCr ≤50 ml/min (correspond à un DFGe <45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT exigeant une dialyse, la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale. Pour que l'exposition plasmatique à la saxagliptine et à son métabolite atteigne une valeur correspondant à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces patients doivent recevoir une dose de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Durée de conservation
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Précautions particulières de conservation
• -Le médicament doit être conservé à température ambiante (15 à 25 °C).
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• -Mars 2018.
• +Mars 2020.