• -Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).
• +Valaciclovirum (ut Valaciclovirihydrochloridum).
• -Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, povidonum K30, magnesii stearas.
• -Pelliculage: hypromellosum (E464), hydroxypropyl cellulosum (E463), titanium dioxidum (E171), macrogolum 400.
• +Noyau du comprimé: cellulosummicrocristallinum, povidonum K30, magnesiistearas.
• +Pelliculage: hypromellosum (E464), hydroxypropylcellulosum (E463), titanium dioxidum (E171), macrogolum 400.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 250 mg et à 500 mg.
• -Valaciclovir Therica est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
• -Valaciclovir Therica est indiqué pour le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d’herpès génital ainsi que pour la prévention des récidives d’infection herpétique, y compris celles d’herpès génital, quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.
• -Valaciclovir Therica est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque (donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif).
• +ValaciclovirThericaest indiqué pourle traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
• +ValaciclovirThericaest indiqué pour le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d’herpès génital ainsi que pour la prévention des récidives d’infection herpétique, y compris celles d’herpès génital, quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.
• +ValaciclovirThericaest indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque (donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif).
• -Posologie usuelle
• -Adultes
• -Traitement du zona (y compris ophtalmique) :
• -1000 mg de Valaciclovir Therica 3 fois par jour pendant 7 jours.
• -Traitement de l’herpès :
• -500 mg de Valaciclovir Therica 2 fois par jour. Durée du traitement : 5 jours en cas de récidive ; pour les primo-infections susceptibles d’être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
• -Il faut instaurer le traitement aussi précocement que possible, c’est-à-dire, dans les récidives herpétiques, si possible au stade des prodromes ou dès l’apparition des premiers symptômes.
• -Prévention des récidives herpétiques :
• -·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Therica une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10 par an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d’éventuelles modifications de l’évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• -·Chez les patients immunodéprimés, administrer Valaciclovir Therica à raison de 500 mg 2 fois par jour.
• -Prévention des maladies à CMV :
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Therica 4 fois par jour. Il convient d’instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir « Instructions posologiques particulières »).
• -La durée du traitement est en général de 90 jours, mais elle peut être prolongée, si besoin est.
• +Posologie usuelle 
• +Adultes 
• +Traitementdu zona (y compris ophtalmique) :
• +1000 mgdeValaciclovirTherica3 fois par jour pendant 7 jours.
• +Traitement de l’herpès :
• +500 mgdeValaciclovirTherica2 fois par jour. Durée du traitement : 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d’être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
• +Il faut instaurerle traitement aussi précocementque possible, c’est-à-dire, dans les récidives herpétiques, si possible au stade des prodromes ou dès l’apparition des premiers symptômes.
• +Prévention des récidives herpétiques :
• +-Chez les patientsimmunocompétents,500 mgdeValaciclovirThericaune fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10 par an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières de250mg chacune. Afin de pouvoir constater d’éventuelles modifications de l’évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• +-Chez les patients immunodéprimés, administrerValaciclovirThericaà raison de 500 mg 2 fois par jour.
• +Prévention des maladies à CMV :
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans:2g de ValaciclovirTherica4 fois par jour. Il convient d’instaurer le traitement aussi rapidementque possible après la transplantation et deréduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir "Instructions posologiques particulières " ).
• +La durée du traitement est en général de 90jours, mais elle peutêtre prolongée, si besoin est.
• -Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu’un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D’après les données pharmacocinétiques, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte). L’expérience clinique est limitée.
• -Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».
• +Des études portant sur une dose unique de1 gde valaciclovir montrent qu’un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D’après les données pharmacocinétiques, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte). L’expérience clinique est limitée.
• +Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir "Mises en garde et précautions" .
• -La prudence est de rigueur lors de l’administration de valaciclovir chez les patients insuffisants rénaux. Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
• -En cas d’insuffisance rénale importante, ajuster la posologie de Valaciclovir Therica comme suit :
• -Traitement du zona (zona ophtalmique inclus):
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• -≥50 ml/minute 1’000 mg 3 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• -30 à 49 ml/minute 1’000 mg 2 fois par jour
• -10 à 29 ml/minute 1’000 mg 1 fois par jour
• -<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration de valaciclovir chez les patientsinsuffisants rénaux. Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
• +En cas d’insuffisance rénale importante, ajuster la posologie deValaciclovirThericacomme suit :
• +Traitement du zona (zonaophtalmiqueinclus):
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• +≥50 ml/minute 1’000 mg 3 fois par jour(aucun ajustement nécessaire)
• +30 à 49 ml/minute 1’000 mg 2 fois par jour
• +10 à 29 ml/minute 1’000 mg 1 fois par jour
• +<10 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• + 
• + 
• +
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• -≥30 ml/minute 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• +≥30 ml/minute 500 mg 2 fois par jour(aucun ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour
• -Prévention des récidives herpétiques:
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• - Immunocompétent Immunodéprimé
• -≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour (aucun ajustement nécessaire) 500 mg 2 fois par jour (aucun ajustement nécessaire)
• -<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• + 
• +Prévention des récidivesherpétiques:
• +Clairance de la Posologie de Valaciclovir Therica
• +créatinine
• + Immunocompétent Immunodéprimé
• +≥30 ml/minute 500 mg 1 fois par jour(aucun 500 mg 2 fois par jour(aucun
• + ajustement nécessaire) ajustement nécessaire)
• +<30 ml/minute 250 mg 1 fois par jour 500 mg 1 fois par jour
• + 
• +
• -Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• -≥75 ml/minute 2 g 4 fois par jour
• -50 à 74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• -25 à 49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• -10 à 24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• -<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• +Clairance de la créatinine Posologie de Valaciclovir Therica
• +≥75 ml/minute 2 g 4 fois par jour
• +50 à 74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• +25 à 49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• +10 à 24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• +<10 ml/minute ou patient sous dialyse 1,5 g 1 fois par jour
• -Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valaciclovir Therica doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• -Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et exige l’ajustement de la posologie de Valaciclovir Therica en conséquence.
• + 
• +Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de ValaciclovirThericadoit avoir lieu après l'hémodialyse.
• +Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) etexige l’ajustement de la posologie de ValaciclovirThericaen conséquence.
• -Chez le patient âgé, il faut tenir compte d’une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. « Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale »).
• +Chez le patient âgé, il faut tenir compte d’une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. "Instructions posologiques particulières -Patients présentant des troubles de la fonction rénale" ).
• -Comme il n’existe pas encore de données à ce propos, l’emploi de Valaciclovir Therica chez l’enfant ne peut pas être recommandé.
• +Comme iln’existe pas encore de données à ce propos, l’emploi deValaciclovirThericachez l’enfant ne peut pas être recommandé.
• -L’usage de Valaciclovir Therica est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• +L’usage de ValaciclovirThericaest contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.
• -L’aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir Therica doit par conséquent être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Etant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques ; ces patients seront par conséquent surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l’arrêt du traitement (cf. « Effets indésirables »).
• +L’aciclovir étant éliminé par voie rénale,la posologie deValaciclovirThericadoit parconséquent être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. "Posologie/Mode d’emploi" ). Etant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majoréechez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troublesneurologiques ;ces patients serontpar conséquent surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables.Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l’arrêt du traitement (cf. "Effets indésirables" ).
• -Chez les patients exposés au risque de déshydratation, notamment chez les patients âgés, il faut veiller à assurer un apport liquidien adéquat.
• -Administration de fortes doses de Valaciclovir Therica en cas d’insuffisance hépatique et après une greffe du foie
• -À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l’administration de doses fortes de Valaciclovir Therica (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Therica est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n’a été menée avec le valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie ; toutefois, un traitement préventif par l’aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +Chez les patients exposés au risque de déshydratation, notamment chez les patientsâgés, il faut veiller à assurer un apport liquidien adéquat.
• +Administration de fortes doses deValaciclovirThericaen cas d’insuffisance hépatique et après une greffe du foie
• +À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l’administration de doses fortes deValaciclovirTherica(4gpar jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladieshépatiques. La prudence est donc de rigueurlorsqueValaciclovirThericaest utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n’a été menée avec le valaciclovirchez des patients ayant subi une greffedu foie;toutefois, un traitement préventifpar l’aciclovir à haute dose a permis de réduire lafréquence des infections et maladies à CMV.
• -Un syndrome DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté en association avec un traitement par le valaciclovir. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter en particulier d'éventuelles réactions cutanées. Si des signes et symptômes évoquant la présence d'un syndrome DRESS apparaissent, le traitement par le valaciclovir doit être interrompu immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé un syndrome DRESS lors de l'utilisation du valaciclovir, le traitement par le valaciclovir ne doit être repris à aucun moment chez ce patient.
• +Un syndrome DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté en association avec un traitement par le valaciclovir. Aumoment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter enparticulier d'éventuelles réactions cutanées. Si des signes et symptômes évoquant la présence d'un syndrome DRESS apparaissent, le traitement par levalaciclovir doit être interrompu immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé un syndrome DRESSlors de l'utilisation du valaciclovir, le traitement par le valaciclovir ne doit être repris à aucun moment chez ce patient.
• -Aucune interaction cliniquement significative entre Valaciclovir Therica et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
• -L’aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée par sécrétion tubulaire active. C’est pourquoi, les substances administrées en même temps que Valaciclovir Therica et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d’aciclovir.
• -Après l'administration de 1 g de Valaciclovir Therica, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l’aire sous la courbe des concentrations d’aciclovir en fonction du temps, par suite d’une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n’est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l’aciclovir est large.
• -Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Therica (4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l’infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante d’autres médicaments éliminés selon la même voie que l’aciclovir, car les taux plasmatiques d’aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d’être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l’ASC plasmatique de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• -Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valaciclovir Therica (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• -On ne dispose pas encore de données sur d’éventuelles interactions avec d’autres substances.
• +Aucune interaction cliniquement significative entre ValaciclovirTherica et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
• +L’aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée par sécrétion tubulaire active. C’est pourquoi, les substances administrées en même temps que ValaciclovirThericaet entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d’aciclovir.
• +Après l'administration de 1 g de ValaciclovirTherica,la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation del’aire sous la courbe des concentrations d’aciclovir en fonction du temps, par suite d’une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n’est cependant pas nécessaire car la marge desécurité thérapeutique de l’aciclovirest large.
• +Chezlespatientsrecevant des doses élevées deValaciclovirTherica(4g par jourou supérieures)pour la prévention de l’infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante d’autres médicaments éliminés selonla même voie que l’aciclovir, car les taux plasmatiques d’aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d’être augmentés.Ainsi, on a observé une augmentation de l’ASC plasmatique de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolatemofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• +Il faut également être prudent lorsque des doses élevées deValaciclovirTherica(de 4 g par jour ou supérieures)sont administrées en même temps que des substances modifiant laphysiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• +On ne dispose pas encorede données sur d’éventuelles interactions avec d’autressubstances.
• -Les données concernant l’utilisation du valaciclovir pendant la grossesse sont limitées.
• -Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l’aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n’a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l’aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d’emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir. «Pharmacocinétique»).
• -Pour les effets tératogènes observés chez l’animal, voir la section «Données précliniques».
• -Valaciclovir Therica ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
• +Les données concernant l’utilisation du valaciclovirpendant la grossesse sontlimitées.
• +Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées parlevalaciclovir ou l’aciclovir (métaboliteactif du valaciclovir) pendant la grossesse.On a ainsi recueilli des données concernant 111et 1246 naissancesrespectivement(dont29 et 756avectraitement au cours du premier trimestre de la grossesse).Aucune augmentationdesanomaliescongénitales ou desanomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n’a étéconstatéechez les enfants issus de femmes traitées par l’aciclovir.Le nombre de femmes traitées par le valaciclovirpendantla grossesse étantlimité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d’emploi de ce médicament chez la femme enceinte(voir. "Pharmacocinétique" ).
• +Pour les effets tératogènes observés chez l’animal, voir la section "Donnéesprécliniques" .
• +ValaciclovirThericane doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
• -L’aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d’une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d’aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d’aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d’aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l’exposition (ASC) à l’aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d’environ 0,61 mg/kg. En revanche, l’aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l’herpès. La demi-vie d’élimination de l’aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• -Le valaciclovir à l’état inchangé n’a pas été décelé dans le sérum de la mère, dans le lait maternel ou dans l’urine du nourrisson.
• -La prudence s’impose lorsque Valaciclovir Therica est administré aux femmes qui allaitent.
• +L’aciclovirpasse dans le lait maternel. Après administration orale d’une dose de 500 mgde valaciclovir,les concentrations maximales(Cmax) d’aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d’aciclovircorrespondantes enregistrées chez la mère. La concentrationmoyenned’aciclovir dans le lait maternel était de2,24 µg/ml (9,95µM).Le rapport entre l’exposition (ASC) à l’aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6.Une dose de valaciclovirde 500 mg prise deux fois par jour par la mèreexposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d’environ 0,61 mg/kg.En revanche, l’aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jourchez le nouveau-né pour le traitement de l’herpès.La demi-vie d’élimination de l’aciclovir dans le lait maternel était similaire à cellenotéedans le sérum.
• +Le valaciclovirà l’état inchangé n’a pas été décelé dans le sérum de la mère,dans le lait maternel ou dans l’urine du nourrisson.
• +La prudence s’impose lorsqueValaciclovirThericaestadministré aux femmes qui allaitent.
• -Le valaciclovir n’a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d’aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n’a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d’aciclovir par voie orale jusqu’à 6 mois n’ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• +Le valaciclovir n’a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d’aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien(voir "Données précliniques" ).
• +Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n’a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d’aciclovir par voie orale jusqu’à 6 mois n’ont présenté aucun changement du nombre, de lamotilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• -Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir Therica sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de ValaciclovirThericasur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir "Effets indésirables" ), la prudence est de rigueur.
• -Les effets indésirables observés ont été classés comme suit en fonction de leur fréquence : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000).
• +Les effets indésirables observés ont été classés comme suit en fonction de leurfréquence :très fréquents (≥1/10),fréquents (≥1/100 à <1/10),occasionnels (≥1/1000 à <1/100),rares (≥1/10000 à <1/1000),très rares (<1/10000).
• -Très rares : leucopénie, thrombopénie.
• -La leucopénie se présente principalement chez les patients immunodéprimés.
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• +La leucopénie se présente principalementchez les patients immunodéprimés.
• -Très rares : anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d’autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant des doses élevées de valaciclovir (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• +Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d’autres facteurs prédisposants (cf. "Mises en garde et précautions" ). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant des doses élevées de valaciclovir (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• -Très rares : augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques. Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.
• +Très rares : augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.
• -Rares : prurit.
• +Rares: prurit.
• -Fréquence inconnue: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• +Fréquence inconnue:réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• -Très rares : insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.
• +Très rares : insuffisancerénale aiguë, douleurs rénales.
• -Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d’insuffisance rénale aiguë et de symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s’agissait de patients souffrant d’insuffisance rénale préexistante ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d’éviter tout surdosage accidentel.
• +Après un surdosage envalaciclovir, on a décrit des cas d’insuffisance rénale aiguëet de symptômes neurologiques,y compris hallucinations,confusionmentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sontégalement possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s’agissait de patients souffrant d’insuffisance rénale préexistanteou de patients âgés,soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d’éviter tout surdosage accidentel.
• -Dès qu’il a été phosphorylé en triphosphate actif, l’aciclovir inhibe la synthèse de l’ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l’intervention d’une enzyme virale spécifique ; dans le cas du HSV, du VZV et de l’EBV, il s’agit de la thymidine kinase (TK) virale, laquelle n’est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d’une enzyme virale spécifique pour l’activation de l’aciclovir explique la sélectivité de l’effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d’aciclovir inhibe de façon compétitive l’ADN-polymérase virale ; l’intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l’élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l’ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
• -Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l’aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l’aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu’ils survenaient occasionnellement en cas d’immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d’organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l’hôte.
• -Des modifications de la thymidine kinase ou de l’ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.
• +Dès qu’il a été phosphorylé en triphosphate actif, l’aciclovir inhibe la synthèse de l’ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l’intervention d’une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et del’EBV, il s’agit de la thymidinekinase (TK) virale, laquelle n’est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d’une enzyme virale spécifique pour l’activation de l’aciclovir explique la sélectivité de l’effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d’aciclovir inhibe de façon compétitive l’ADN-polymérase virale; l’intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l’élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l’ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
• +Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l’aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l’aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu’ils survenaient occasionnellement en cas d’immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffed’organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et lespatients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidinekinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l’hôte.
• +Des modifications de la thymidinekinase ou de l’ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.
• -Utilisé en prévention de l’infection à CMV, le valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d’autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c’est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+R-).
• -Dans toutes les études dont le principal critère d’évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d’une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d’infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78 % du risque d’infection (risque relatif) : pendant les 6 mois d’étude, 16 % des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV contre 45 % des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients à la suite d’une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82 % de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d’étude, 1 % des patients traités par le valaciclovir ont été atteints contre 6 % des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n’a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81 % du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif) : 8 % des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d’une maladie à CMV contre 33 % de ceux recevant de l’aciclovir (0,8 g/jour) (p = 0,09).
• +Utilisé en prévention del’infection à CMV, le valaciclovirréduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d’autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c’est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+R-).
• +Dans toutes les études dont le principal critère d’évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d’une greffe du reinqui étaient exposés à un risque élevé d’infection àCMV(D+R-), on a constaté une réduction de 78 % du risque d’infection (risque relatif) : pendant les 6 mois d’étude, 16 % des patients traités par levalaciclovir ont développé une maladie àCMV contre45 % des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients à la suite d’unegreffe du reinqui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV(D+R+), une diminutionde82 %dece risque a été observée(risque relatif): pendant les 6 mois d’étude, 1 % des patients traités par le valaciclovir ont été atteints contre 6 % des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement(p= 0,004)et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n’a été observée que dans le groupeD+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur unfaible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque(n= 27)a montré une réduction de 81 % du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif):8 % des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d’une maladie à CMVcontre33 % de ceux recevant de l’aciclovir (0,8 g/jour)(p= 0,09).
• -Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15 %). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l’aide du rapport entre l’ASC dans le LCR et l’ASC plasmatique, est d’environ 25 % pour l’aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d’environ 2,5 % pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. «Pharmacocinétique – Métabolisme» et «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15 %). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l’aide du rapport entre l’ASC dans le LCR et l’ASC plasmatique, est d’environ 25 % pour l’aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d’environ 2,5 % pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. "Pharmacocinétique – Métabolisme" et "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -Ni le zona ni l’herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir après administration orale de Valaciclovir Therica.
• +Ni le zona ni l’herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir après administration orale de ValaciclovirTherica.
• -Grossesse :
• -Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir en fin de grossesse, l’ASC à l’état d’équilibre, après administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu’après l’administration orale de 1200 mg d’aciclovir par jour (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Infection par le VIH :
• -Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
• -Greffe d’organe :
• -Chez des patients greffés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d’aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l’ASC étaient nettement plus élevées.
• -Troubles de la fonction hépatique :
• -Lors d’insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction de l’ampleur de cette transformation. L’excrétion du valaciclovir n’est pas modifiée, bien que la Cmax et l’ASC soient augmentées. La demi-vie de l’aciclovir n’est pas influencée.
• -Troubles de la fonction rénale :
• -L’excrétion d’aciclovir est corrélée avec la fonction rénale ; l’exposition à l’aciclovir augmente par conséquent avec le degré d’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8x) et de l’ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d’élimination de l’aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d’environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L’exposition à l’aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l’état d’équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d’insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n’a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l’ASC dans le LCR et l’ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
• +Grossesse :
• +Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir en fin de grossesse, l’ASC à l’état d’équilibre, après administration de1000mgde valaciclovirpar jour, était environ deux fois plus élevée qu’après l’administration orale de 1200 mg d’aciclovir par jour (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• +Infection par le VIH :
• +Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et lescaractéristiques pharmacocinétiques de l’aciclovir ne sont pasmodifiéscomparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
• +Greffe d’organe :
• +Chez des patients greffés traités par 2000 mgde valaciclovir 4foispar jour,les pics plasmatiques d’aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l’ASC étaient nettement plus élevées.
• +Troubles de la fonctionhépatique :
• +Lors d’insuffisance hépatique,on observe une réduction du taux de transformation de valacicloviren aciclovir, mais aucune réductiondel’ampleur de cette transformation. L’excrétion du valaciclovirn’est pas modifiée, bien que laCmaxet l’ASC soient augmentées.La demi-vie de l’aciclovir n’est pas influencée.
• +Troubles de la fonctionrénale :
• +L’excrétion d’aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l’exposition à l’aciclovir augmente par conséquent avec le degré d’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax(1,8x) et de l’ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d’élimination de l’aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d’environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale(voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +L’expositionà l’aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l’état d’équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairancemoyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et31 ml/min]) auxquels des doses de 1500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d’insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n’a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l’ASC dans le LCR et l’ASC dans le plasma) (cf. "Pharmacocinétique – Distribution" ).
• -L’excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine ; la demi-vie est peu affectée, mais l’ASC est significativement augmentée (35 à 50 %).
• +L’excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine ; la demi-vie est peu affectée, mais l’ASC est significativement augmentée (35à50 %).
• -À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n’ont pas mis en évidence de risque génétique pour l’homme.
• +À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés invitro et in vivo avec le valaciclovirn’ont pas mis en évidence de risque génétique pour l’homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utiliséau-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le l’emballage.
• -Valaciclovir Therica 250 mg : 60 comprimés (A)
• -Valaciclovir Therica 500 mg : 10, 30, 42 et 90 comprimés (A)
• +ValaciclovirTherica 250 mg : 60 comprimés (A)
• +ValaciclovirTherica 500 mg : 10, 30, 42 et 90 comprimés (A)