• -Halaven ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation appropriée des médicaments cytotoxiques.
• +Halaven ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation correcte de médicaments cytotoxiques.
• -Dans les cas suivants, la dose d'Halaven devrait être réduite à 1,1 mg/m2: En cas de neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, neutropénie avec état fébrile ou infection, thrombopénie de grade 3 avec hémorragie ou nécessité d'une transfusion de sang complet ou de plaquettes et thrombopénie de grade 4. En cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 au cours du cycle précédent.
• +Dans les cas suivants, la dose d'Halaven devrait être réduite à 1,1 mg/m2 : En cas de neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, neutropénie avec état fébrile ou infection, thrombopénie de grade 3 avec hémorragie ou nécessité d'une transfusion de sang complet ou de plaquettes et thrombopénie de grade 4. En cas de toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 au cours du cycle précédent.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions spéciales pour la posologie:
• -Aucun ajustement spécial de la posologie n'est recommandé pour les patients insuffisants rénaux.
• +L'exposition à l'eribuline peut être augmentée chez certains patients atteints d'une insuffisance rénale modérée jusqu'à sévère (clearance de créatinine <50 ml/min) et peut donc nécessiter une réduction de la dose. Précaution et une surveillance rigoureuse sont recommandées pour tous les patients atteints d'une insuffisance rénale.
• -La neuropathie périphérique (3.2%) a été l'effet indésirable le plus souvent responsable d'un arrêt du traitement par Halaven. La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie périphérique de grade 2 a été de 85 jours (après 4 cycles). Une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez 7% des patients atteints d'un cancer du sein traités par l'éribuline. Chez les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante de grade 1 ou 2, une neuropathie périphérique de grade 3 est survenue avec une fréquence de 14% au cours du traitement.
• +La neuropathie périphérique (3.2%) a été l'effet indésirable le plus souvent responsable d'un arrêt du traitement par Halaven. La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie périphérique de grade 2 a été de 85 jours (après 4 cycles). Une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez 7% des patients atteints d'un cancer du sein traités par l'éribuline.
• +Chez les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante de grade 1 ou 2, une neuropathie périphérique de grade 3 est survenue avec une fréquence de 14% au cours du traitement.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
• -Occasionnels: zona, sepsis, sepsis neutropénique.
• +Occasionnels: zona, septicémie, septicémie neutropénique.
• -Fréquents: larmoiement excessif, conjonctivite.
• +Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.
• -Fréquents: vertiges
• -Occasionnels: acouphène
• +Fréquents: vertiges.
• +Occasionnels: acouphène.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Troubles gastrointestinaux
• -Fréquents: stomatite, douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, ulcérations buccales, tensions abdominales
• +Fréquents: stomatite, douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, ulcérations buccales, tensions abdominales.
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit, affection des ongles, sueur nocturne, peau sèche, érythème, hyperhidrose.
• +Fréquents: éruption cutanée, prurit, onychopathie, transpiration nocturne, peau sèche, érythème, hyperhidrose.
• -Fréquents: inflammation des muqueuses, œdème périphérique, douleurs, frissons, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal.
• +Fréquents: inflammation des muqueuses, œdème périphérique, douleurs, frissons, douleurs dans la poitrine, maladies pseudo-grippales.
• -Les 762 patientes de l'étude pivot de phase 3 EMBRACE souffraient d'un cancer du sein localement récidivant ou métastatique et avaient déjà été traitées par au moins deux et au plus cinq chimiothérapies, dont une anthracycline et un taxane (sauf en cas de contre-indications). Les patientes devaient avoir présenté une progression de la maladie en l'espace de 6 mois pendant leur dernier protocole de chimiothérapie. 16,1% avaient un statut HER2 positif, 74,2% un statut HER2 négatif et 9,7% un statut HER2 inconnu; 18,9% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes ont été attribuées par randomisation selon un rapport 2:1 soit au traitement par Halaven (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes) soit au traitement de choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC), défini comme une chimiothérapie en monothérapie, un traitement hormonal, un traitement biologique homologué pour le traitement du cancer, un traitement palliatif ou une radiothérapie selon la pratique locale. Le bras TPC a comporté 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d'anthracycline, 10% d'autres chimiothérapies) et 3% d'hormonothérapie.
• +Les 762 patientes de l'étude pivot de phase 3 EMBRACE souffraient d'un cancer du sein localement récidivant ou métastatique et avaient déjà été traitées par au moins deux et au plus cinq chimiothérapies, dont une anthracycline et un taxane (sauf en cas de contre-indications). Les patientes devaient avoir présenté une progression de la maladie en l'espace de 6 mois pendant leur dernier protocole de chimiothérapie.
• +16,1% avaient un statut HER2 positif, 74,2% un statut HER2 négatif et 9,7% un statut HER2 inconnu; 18,9% présentaient une tumeur triple négative.
• +Les patientes ont été attribuées par randomisation selon un rapport 2:1 soit au traitement par Halaven (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours, administrés par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes) soit au traitement de choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC), défini comme une chimiothérapie en monothérapie, un traitement hormonal, un traitement biologique homologué pour le traitement du cancer, un traitement palliatif ou une radiothérapie selon la pratique locale. Le bras TPC a comporté 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d'anthracycline, 10% d'autres chimiothérapies) et 3% d'hormonothérapie.
• -La deuxième étude de phase 3 (301) portant sur les lignes de traitement antérieurs du cancer du sein métastatique était une étude randomisée ouverte menée chez 1 102 patientes atteintes de cancer du sein récidivant localement ou métastatique. L'étude comparait l'efficacité de Halaven en monothérapie à la capécitabine en monothérapie avec comme co-critères principaux de jugement la survie globale (SG) et la survie sans progression. Les patientes avaient été prétraitées par trois chimiothérapies dont une à l'anthracycline et une au taxane, et au maximum deux en cas de maladie avancée. Pour traiter le cancer du sein métastatique, 20,0% n'avaient pas eu de chimiothérapie préalable, 52,0% avaient eu une chimiothérapie et 27,2% deux chimiothérapies. Le statut HER2 était positif chez 15,3%, négatif chez 68,5% et inconnu chez 16,2%. 25,8% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes étaient randomisées selon un rapport 1:1 pour être traitées soit par Halaven (1,4 mg/m2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) soit par la capécitabine (2,5 g/m2/par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours).
• +La deuxième étude de phase 3 (301) portant sur les lignes de traitement antérieurs du cancer du sein métastatique était une étude randomisée ouverte menée chez 1'102 patientes atteintes de cancer du sein récidivant localement ou métastatique. L'étude comparait l'efficacité de Halaven en monothérapie à la capécitabine en monothérapie avec comme co-critères principaux de jugement la survie globale (SG) et la survie sans progression. Les patientes avaient été prétraitées par trois chimiothérapies dont une à l'anthracycline et une au taxane, et au maximum deux au stade avancé. Pour traiter le cancer du sein métastatique, 20,0% n'avaient pas eu de chimiothérapie préalable, 52,0% avaient eu une chimiothérapie et 27,2% deux chimiothérapies. Le statut HER2 était positif chez 15,3%, négatif chez 68,5% et inconnu chez 16,2%. 25,8% présentaient une tumeur triple négative. Les patientes étaient randomisées selon un rapport 1:1 pour être traitées soit par Halaven (1,4 mg/m2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) soit par la capécitabine (2,5 g/m2/par jour les jours 1 et 14 d'un cycle de 21 jours).
• -Une analyse de sous-groupes effectuée chez 755 patientes atteintes d'un cancer du sein HR2 négatif et 284 patientes présentant un cancer du sein triple négatif a mis en évidence un avantage en termes de survie pour les patientes du groupe Halaven par rapport à celles du groupe capécitabine (tumeurs HER2 négatives: SG médiane de 15,9 mois vs 13,5 mois, HR 0,838 (IC 95%: 0,715, 0,983) valeur nominale de p=0,030; tumeurs triple négatives: SG médiane 14,4 mois vs 9,4 mois, HR 0,70 (IC 95%: 0,545, 0,906), valeur nominale de p=0,006).
• +Une analyse de sous-groupes effectuée chez 755 patientes atteintes d'un cancer du sein HR2 négatif et 284 patientes présentant un cancer du sein triple négatif a mis en évidence un avantage en termes de survie pour les patientes du groupe Halaven par rapport à celles du groupe capécitabine (tumeurs HER2 négatives: SG médiane de 15,9 mois vs 13,5 mois, HR 0,838 (IC 95%: 0,715, 0,983) valeur nominale de p=0,03; tumeurs triple négatives: SG médiane 14,4 mois vs 9,4 mois, HR 0,70 (IC 95%: 0,545, 0,906), valeur nominale de p=0,006).
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l'éribuline était évaluée dans une étude de phase 1 chez des patients ayant une fonction rénale normale (clearance de créatinine ≥80 ml/min, n=6), des patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de créatinine 30-50 ml/min, n=7) ou sévère (clearance de créatinine 15-<30 ml/min, n=6). Une insuffisance rénale modérée et sévère a augmenté la dose normalisée moyenne AUC(0-inf) 1.49 fois (90%-CI: 0,9-2,45) en comparaison à une fonction rénale normale.
• +
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.​
• -La solution injectable Halaven ne doit pas être diluée dans une solution pour perfusion de glucose à 5%.​
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +La solution injectable Halaven ne doit pas être diluée dans une solution pour perfusion de glucose à 5%.
• -La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution non diluée dans une seringue a été démontrée pendant 4 heures à 25 ​°C et à lumière ambiante, ainsi que pendant 24 heures à 2-8 ​°C.
• -La stabilité chimique et physique de la solution d'Halaven diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (0.02 mg/ml à 0.2 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 ​°C dans des seringues ou dans des poches à perfusion i.v. en polyoléfine.
• -D'un point de vue microbiologique, Halaven doit être utilisé immédiatement après ouverture. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ​°C, sauf si le prélèvement du contenu du flacon et la dilution ont été faits dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution non diluée dans une seringue a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C et à lumière ambiante, ainsi que pendant 24 heures à 2-8 °C.
• +La stabilité chimique et physique de la solution d'Halaven diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (0.02 mg/ml à 0.2 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C dans des seringues ou dans des poches à perfusion i.v. en polyoléfine.
• +D'un point de vue microbiologique, Halaven doit être utilisé immédiatement après ouverture. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si le prélèvement du contenu du flacon et la dilution ont été faits dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Conserver à température ambiante (15-25 ​°C).​
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• -Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux dispositions locales en vigueur.​
• +Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux dispositions locales en vigueur.
• -Mai 2014.
• +Octobre 2015.