• -Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III), normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu'un traitement par inhibiteur de l'ECA n'est pas indiqué à cause d'effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l'ECA (toux). Les effets indésirables issus d'un traitement par inhibiteurs de l'ECA qui apparaissent suite à l'action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valtan-Mepha.
• +Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III), normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu'un traitement par inhibiteur de l'ECA n'est pas indiqué à cause d'effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l'ECA (toux) ou chez les patients présentant une intolérance aux bêtabloquants comme traitement d'appoint aux inhibiteurs de l'ECA, lorsque des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes ne peuvent pas être utilisés. Les effets indésirables issus d'un traitement par inhibiteurs de l'ECA qui apparaissent suite à l'action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valtan-Mepha.
• -La posologie initiale recommandée est de 40 mg de valsartan 2× (correspondant à 2× ½ comprimé pelliculé de 80 mg) par jour sous forme de comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan sous forme de comprimé pelliculé 2× par jour. Lors de l'administration simultanée d'un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• +La posologie initiale recommandée est de 2× 40 mg de valsartan par jour (correspondant à 2× ½ comprimé pelliculé de 80 mg) sous forme de comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l'administration simultanée d'un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• -Le traitement par Valtan-Mepha peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par paliers, généralement en l'espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg sous forme de comprimé pelliculé 2× par jour. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
• +Le traitement par Valtan-Mepha peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par palier, généralement en l'espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
• -Comprimés pelliculés: Valtan-Mepha peut être pris indépendamment des repas et doit être administré avec de l'eau.
• +Comprimés pelliculés: Valtan-Mepha peut être pris indépendamment des repas. Il doit être pris avec de l'eau.
• -Utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris Valtan-Mepha – ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 et type 2) ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale (TFG <60 ml/min.) (voir rubrique «Interactions», sous-rubrique «Blocage dual du SRAA»).
• +L'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – dont Valtan-Mepha – ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et d'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min) (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• -Une administration de Valtan-Mepha de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l'artère rénale n'a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin. D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou unilatérale. C'est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
• +Une administration de valsartan de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l'artère rénale n'a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin. D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou unilatérale. C'est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale (TFG <60 ml/min.), l'utilisation concomitante d'ARA – y compris Valtan-Mepha – ou d'IECA avec l'aliskirène est contre-indiquée (voir rubrique «Interactions», sous-rubrique «Blocage dual du SRAA»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min), l'administration concomitante d'ARA – dont Valtan-Mepha – ou d'IECA et d'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• -Suite à l'inhibition du sytème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s'attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l'activité du sytème rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de même que de rares défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• +Suite à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s'attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de même que de rares défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• -La triple association inhibiteur de l'ECA + bêta-bloquant + valsartan sera administrée avec une prudence particulière chez les patients insuffisants cardiaques, car la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque et la mortalité sont accrues lors de l'administration simultanée de bêta-bloquants et d'inhibiteurs de l'ECA en comparaison à un placebo.
• +Chez les patients insuffisants cardiaques, aucune utilité clinique n'a pu être prouvée pour la triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un bêtabloquant et du valsartan. Cette association augmente manifestement le risque d'événements indésirables et n'est donc pas recommandée. Une triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes et du valsartan n'est pas recommandée non plus. De telles combinaisons ne devraient être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• -Angioœdème
• -Chez les patients traités par le valsartan, des angioœdèmes, y compris des gonflements du larynx et de la glotte entraînant une entrave du flux aérien et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue, ont été observés. Chez certains de ces patients, des angioœdèmes s'étaient déjà manifestés antérieurement lors de la prise d'autres médicaments, y compris les inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valtan-Mepha doit être interrompue immédiatement chez les patients chez lesquels un angioœdème survient et Valtan-Mepha ne doit pas être réadministré.
• +Angio-œdème
• +Des angio-oedèmes, y compris des tuméfactions du larynx et de la glotte ayant entraîné une restriction du passage de l'air et/ou une tuméfaction du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue, ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-oedèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valtan-Mepha doit immédiatement être arrêtée chez les patients présentant un angio-œdème et Valtan-Mepha ne doit plus leur être administré de nouveau.
• -L'administration concomitante d'ARA, y compris Valtan-Mepha, et d'autres principes actifs qui bloquent le SRAA, comme par exemple les IECA ou l'aliskirène, n'est pas recommandée. Chez certains patients, cette combinaison est contre-indiquée (cf. «Contre-indications», «Interactions», sous-rubrique «Blocage dual du SRAA»).
• +(Cf. «Contre-indications», «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• -On ne dipose pas de données relatives à l'effet du valsartan sur la fertilité humaine. Lors d'examens réalisés sur des rats, aucun effet du valsartan sur la fertilité n'a été constaté (cf. «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données sur l'effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• -On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration simultanée de valsartan et de lithium. C'est pourquoi un contrôle régulier de la lithémie est recommandé lors de l'administration simultanée de lithium et de Valtan-Mepha.
• -Blocage dual du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec ARA, IECA ou aliskirène:
• -L'administration concomitante d'ARA, y compris Valtan-Mepha, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est comparativement à une monothérapie liée à une incidence accrue d'hypotension, de syncopes, d'hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris défaillance rénale aiguë). Il est recommandé de surveiller régulièrement la tension artérielle, la fonction rénale et le statut électrolytique des patients qui reçoivent Valtan-Mepha et d'autres médicaments agissant sur le SRAA (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <60 ml/min.), l'utilisation concomitante d'ARA – y compris Valtan-Mepha – ou d'IECA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -Chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 et type 2), l'utilisation concomitante d'ARA – y compris Valtan-Mepha – ou d'IECA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Contre-indications»).
• -Lithium: une augmentation réversible de la concentration en lithium dans le sérum et la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, y compris Valtan-Mepha. La surveilance étroite de la concentration en lithium dans le sérum lors de l'utilisation concomitante est par conséquent recommandée. Lors de l'utilisation concomitante de diurétiques et de Valtan-Mepha, le risque de toxicité du lithium peut être en outre accru.
• -Potassium: L'administration simultanée de diurétiques d'épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments en potassium ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d'administration simultanée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou de l'aliskirène:
• +L'administration concomitante d'ARA, y compris Valtan-Mepha, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, des syncopes, de hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, d'un ARA ou de l'aliskirène n'est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.(cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG <60 ml/min.), l'utilisation concomitante d'ARA – y compris de Valtan-Mepha – ou d'IECA et d'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Valtan-Mepha, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).
• +Les inhibiteurs d'ECA – y compris le Valtan-Mepha – et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +Lithium: Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Valtan-Mepha. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et de Valtan-Mepha.
• +Potassium: L'administration simultanée de diurétiques d'épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments en potassium de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (par exemple, héparine) peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d'administration simultanée.
• -Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. Pour cette raison, l’exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (ritonavir).
• +Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. Pour cette raison, l'exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (par exemple ritonavir).
• -Le valsartan agit directement sur le SRAA. Par conséquent, Valtan-Mepha ne doit pas être pris pendant la grossesse ou par des femmes désirant contracter une grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Le valsartan agit directement sur le SRAA et il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'une hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.Si une grossesse est constatée durant le traitement, il y a lieu d'arrêter Valtan-Mepha.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'une hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.
• +Interrompre la prise de Valtan-Mepha si une grossesse se déclare en cours de traitement.
• -Les effets indésirables observés dans les études cliniques plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d'organes.
• +Les effets indésirables dans les études cliniques menées chez l'adulte observés plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d'organes.
• -Fréquent: augmentation des valeurs de la créatinine et de l'urée dans le sang.
• -Très rare: augmentation des valeurs de la bilirubine, diminution des valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le sang, valeurs hépatiques anormales.
• +Fréquent: valeurs de la créatinine et de l'urée sanguine augmentées.
• +Très rare: valeurs de la bilirubine augmentées, valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite sanguins diminuées, valeurs hépatiques anormales.
• - Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Risque ​relatif (95% IC)
• -Morbidité liée à l’insuffisance cardiaque (%) 77 (42,5%) 46 (24,9%) 0,51 (0,35-0,73)
• -Répartition de la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque
• -Mortalité globale 49 (27,1%) 32 (17,3%) 0,59 (0,37-0,91)
• -Arrêt cardiaque avec réanimation 2 (1,1%) 1 (0,5%) 0,47 (0,04-5,20)
• -Traitement suite à une insuffisance cardiaque manifeste 1 (0,6%) 0 (0,0%) –
• -Hospitalisation suite à une insuffisance cardiaque 48 (26,5%) 24 (13,0%) 0,43 (0,27-0,71)
• -Mortalité cardiovasculaire 40 (22,1%) 29 (15,7%) 0,65 (0,40-1,05)
• -Morbidité non fatale 49 (27,1%) 24 (13,0%) 0,42 (0,26-0,69)
• + Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Risque relatif (95% IC)
• +Morbidité liée à l'insuffisance cardiaque (%) 77 (42.5%) 46 (24.9%) 0.51 (0.35-0.73)
• +Répartition de la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque
• +Mortalité globale 49 (27.1%) 32 (17.3%) 0.59 (0.37-0.91)
• +Arrêt cardiaque avec réanimation 2 (1.1%) 1 (0.5%) 0.47 (0.04-5.20)
• +Traitement suite à une insuffisance cardiaque manifeste 1 (0.6%) 0 (0.0%) -
• +Hospitalisation suite à une insuffisance cardiaque 48 (26.5%) 24 (13.0%) 0.43 (0.27-0.71)
• +Mortalité cardiovasculaire 40 (22.1%) 29 (15.7%) 0.65 (0.40-1.05)
• +Morbidité non fatale 49 (27.1%) 24 (13.0%) 0.42 (0.26-0.69)
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%); il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l après administration intraveineuse, ce qui indique que le valsartan n'est pas distribué de façon extensive dans les tissus. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%); il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).
• -Le valsartan n'est pas biotransformé dans une large mesure et seulement 20% d'une dose sont mesurés sous forme de métabolites. Un hydroxymétabolite a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.
• +Le valsartan ne subit pas de transformation biologique importante et seuls environ 20% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxylé a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
• -Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t primaire alpha <1 heure et t terminale bêta environ 9 h).
• -L'excrétion de la dose absorbée se fait à 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique est d'environ 2 l/h et la clairance rénale d'environ 0,62 l/h (environ 30% de la clairance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• +Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½ primaire alpha <1 heure et t½ terminale bêta environ 9 h).
• +L'excrétion de la dose absorbée se fait à 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
• +Après administration intraveineuse, la clearance plasmatique est d'environ 2 l/h et la clearance rénale de 0,62 l/h (environ 30% de la clearance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la durée jusqu'à l'atteinte d'un taux plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demie-vie d'élimination sont les mêmes que chez les volontaires sains. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d'une manière linéaire dans l'intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu'à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d'accumulation est de 1,7 en moyenne. La clairance apparente du valsartan après une prise orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la durée jusqu'à l'atteinte d'un taux plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demi-vie d'élimination sont les mêmes que chez les volontaires sains. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d'une manière linéaire dans l'intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu'à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d'accumulation est de 1,7 en moyenne. La clairance apparente du valsartan après une prise orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.
• -Mise à part une toxicité foetale chez le lapin, aucune indication de toxicité systémique ou de toxicité d'organes cibles n'a été observée dans les différentes études précliniques de sécurité conduites chez plusieurs espèces d'animaux. Les tests de mutagénicité, de clastogénicité, de reproduction et de carcinogénicité portant sur le valsartan ont présenté des résultats négatifs.Dans les études précliniques de sécurité, une réduction des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des altérations de l'hémodynamique rénale (légère élévation de l'urée dans le plasma ainsi qu'hyperplasie tubulaire et basophilie chez les animaux de sexe masculin) ont été observées chez le rat à des doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent à 6 et 18 fois la posologie recommandée chez l'homme sur la base mg/m2 (le calcul repose sur une dose de 320 mg/jour administrée oralement et un patient de 60 kg). Les altérations étaient semblables chez les marmosets à des posologies semblables, mais plus sévères. Ceci était particulièrement le cas pour le rein où les altérations se sont transformées en une néphropathie accompagnée d'une élévation de l'urée et de la créatinine. En outre, des hypertrophies des cellules juxtaglomérulaires du rein ont été observées sur les deux espèces. Toutes les altérations sont vraisemblablement survenues en raison de l'effet pharmacologique du valsartan qui cause une hypertrophie persistante, en particulier chez les marmosets. À des doses thérapeutiques pour l'homme, l'hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires du rein ne semble pas être pertinente. Dans les études portant sur le développement embryofœtal (segment II) chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été constatée en présence d'une toxicité pour la mère à des doses de valsartan de l'ordre de ≥200 mg/kg/jour chez le rat et de ≥10 mg/kg/jour chez le lapin.
• -Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l'action pharmacologique de la substance et n'ont aucune signification clinique.
• -Aucune indication d'effets mutagènes, clastogènes ou carcinogènes n'a été mise en évidence chez la souris et le rat.
• +Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
• +Toxicité chronique: Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m2 (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité de reproduction: Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour.
• +Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et de ≥10 mg/kg/jour chez le lapin.
• +Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg/jour ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement. Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l'action pharmacologique de la substance et n'ont aucune signification clinique.
• +Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• +Carcinogénicité: Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Les médicaments doivent être conservés hors de portée des enfants.
• +Les médicaments doivent être conservés hors de la portée des enfants.
• -59513 (Swissmedic).
• +59513 (Swissmedic)
• -Avril 2014.
• -
• +Septembre 2015.
• +Numéro de version interne: 6.2
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