• +Pour le traitement des cytopénies chez les patients adultes souffrant d'anémie aplasique sévère (AAS), qui sont réfractaires ou lourdement prétraités et qui ne sont pas éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques au moment de l'indication.
• -La dose initiale recommandée d'eltrombopag dans le traitement du PTI est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients originaires d'Asie orientale, le traitement par l'eltrombopag doit être commencé avec une dose initiale réduite, de 25 mg une fois par jour (voir «Groupes de patients particuliers»).
• +La dose initiale recommandée d'eltrombopag dans le traitement du PTI est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients originaires d'Asie orientale et chez les patients présentant un dysfonctionnement de la fonction hépatique, la dose initiale de 25 mg sera réduite (voir «Groupes de patients particuliers»).
• ->400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag.Une fois le taux de plaquettes revenu à <150'000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite.
• +>400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag. Une fois le taux de plaquettes revenu à <150'000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite.
• -<50'000/µl Augmentation de 25 mg de la dose journalière sans dépasser la dose maximale de 100 mg.
• +<50'000/µl Augmentation de 25 mg de la dose journalière sans dépasser la dose maximale de 100 mg
• ->400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2× par semaine.Dès que le taux plaquettaire est ≤150'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose**.
• +>400'000/µl Arrêt de l'administration d'eltrombopag et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2× par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150'000/μl, reprise du traitement avec une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose**.
• -** Chez les patients traités par 25 mg d'eltrombopag: réduction à 12,5 mg une fois par jour.
• +** Chez les patients traités par 25 mg d'eltrombopag: réduction à 12,5 mg une fois par jour (dans ce cas, un comprimé de 25 mg tous les deux jours doit être envisagé).
• +Anémie aplasique sévère (SAA)
• +Dose initiale
• +Le traitement par eltrombopag est démarré à la dose de 50 mg une fois par jour. Chez les patients d'origine orientale asiatique et chez les patients présentant un dysfonctionnement de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir «Groupes de patients particuliers»). Le traitement ne doit pas être initié en cas d'anomalies cytogénétiques du chromosome 7.
• +Suivi et adaptation posologique
• +Il convient de déterminer la dose la plus faible permettant l'induction et le maintien d'une réponse hématologique. Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag et nécessite fréquemment d'atteindre la dose maximum de 150 mg. Pour cela, la dose d'eltrombopag sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par eltrombopag, de façon régulière; le dosage d'eltrombopag doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement, 3 mois après le début du traitement, et tous les 6 mois par la suite. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• +Tableau 3: Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplasique sévère
• +Taux plaquettaire Adaptation de la dose en fonction de la réponse
• +<50'000/µl après moins de 2 semaines de traitement Augmentation de la dose quotidienne de 25 mg jusqu'à une dose maximum de 150 mg/jour
• +≥100'000/µl jusqu'à ≤200'000/µl à tout moment au cours du traitement Réduire la dose quotidienne de 50 mg. Après cela et après chaque adaptation posologique, attendre deux semaines, puis évaluer à nouveau la réponse.
• +>200'000/µl Exposition à eltrombopag d'au moins une semaine. En cas de taux plaquettaire <150'000/µl reprendre le traitement avec une dose réduite de 50 mg.
• +>200'000/µl après 2 semaines de traitement à la dose la plus faible d'eltrombopag Arrêter eltrombopag; commencer à nouveau avec 25 mg ou la dose inférieure la plus faible, dès que le taux plaquettaire est <50'000/µl.
• +
• +Diminution progressive pour triple réponse complète (réponse des globules blancs et rouges ainsi que des plaquettes)
• +Dès que le taux plaquettaire est >50'000/µl pendant plus de 8 semaines, et que la valeur de l'hémoglobine est >10 g/dl sans transfusion érythrocytaire, avec un nombre absolu de neutrophiles >1× 109/l, la dose d'eltrombopag doit être réduite de 50%. Si les valeurs restent stables 8 semaines après réduction de la dose, le traitement par eltrombopag est arrêté avec surveillance de l'hémogramme. Si le taux plaquettaire chute à <30'000/µl, la concentration en hémoglobine à <9 g/dl ou la valeur absolue de neutrophiles à <0,5× 109/l, eltrombopag doit être à nouveau administré à la posologie indiquée ci-dessus.
• +Interruption du traitement
• +Si après 16 semaines de traitement par eltrombopag, aucune réponse hématologique n'intervient, le traitement doit être interrompu. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement par eltrombopag doit être soigneusement évaluée (voir «Mises en garde et précautions»). Une réaction incontrôlée du taux plaquettaire (voir tableau 3) ou un dysfonctionnement de la fonction hépatique peut également nécessiter l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Un traitement initial par l'eltrombopag à une dose réduite de 25 mg une fois par jour peut être envisagé chez les patients atteints de PTI originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais ou Coréens) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Les patients originaires d'Asie orientale qui présentent une infection chronique à VHC et une thrombopénie peuvent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour (voir «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (Tableau 2).
• +Un traitement initial par l'eltrombopag à une dose de 25 mg une fois par jour doit être envisagé chez les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais ou Coréens) y compris ceux présentant un dysfonctionnement hépatique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (Tableaux 1–3).
• -Les patients qui présentent une infection chronique à VHC et une thrombopénie peuvent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (Tableau 2) (cf. «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les études auprès de patients infectés par le VHC n'ont pas inclus de patients ayant un score Child-Pugh >9.
• +Les patients qui présentent une infection chronique par le VHC et un dysfonctionnement de la fonction hépatique ainsi que les patients ayant une anémie aplasique sévère doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (Tableaux 1–3) (cf. «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les études auprès de patients infectés par le VHC et des patients avec PTI et AAS n'ont pas inclus de patients ayant un score Child-Pugh >9.
• -Insuffisance hépatique et surveillance du foie chez les patients présentant un PTI
• +Insuffisance hépatique et surveillance du foie chez les patients présentant un PTI et une AAS.
• -Ces augmentations étaient pour la plupart légères (grade 1-2), réversibles et ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniquement significatifs pouvant indiquer une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées versus placebo auprès de patients atteints de PTI chronique, 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation du taux d'ALAT.
• +Ces augmentations étaient pour la plupart légères (grade 1-2), réversibles et ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniquement significatifs pouvant indiquer une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées versus placebo auprès de patients atteints de PTI chronique, 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation du taux d'ALAT. Dans une étude ouverte sur l'AAS, une augmentation du taux d'ALAT a été rapportée chez 19% des patients traités par eltrombopag. En raison de l'exposition plus élevée chez les patients AAS, une sévérité plus grande et une accumulation d'effets hépatotoxiques ne peuvent être exclues.
• -L'eltrombopag n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques ont été observés chez 6 (4%) des 143 patients adultes traités par eltrombopag et présentant une maladie chronique du foie (tous les événements TE ont concerné la circulation portale) et chez 2 (1%) des 145 patients du groupe sous placebo (un événement TE dans la circulation portale, un infarctus du myocarde). Cinq des patients sous eltrombopag ont subi leur événement TE en l'espace de 14 jours après arrêt d'administration d'eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire supérieur à 200 000/µl.
• +L'eltrombopag n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques ont été observés chez 6 (4%) des 143 patients adultes traités par eltrombopag et présentant une maladie chronique du foie (tous les événements TE ont concerné la circulation portale) et chez 2 (1%) des 145 patients du groupe sous placebo (un événement TE dans la circulation portale, un infarctus du myocarde). Cinq des patients sous eltrombopag ont subi leur événement TE en l'espace de 14 jours après arrêt d'administration d'eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire supérieur à 200'000/µl.
• -Allongement de l'intervalle QT chez les patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2), des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement de l'intervalle QT peut être associé à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque. L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose d'eltrombopag et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines) après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Les troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie font augmenter le risque d'arythmies malignes et doivent être corrigés avant le début du traitement par l'eltrombopag.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) chez les patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement de l'intervalle QT peut être associé à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque. L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Chez les patients ayant une anémie aplasique sévère, un allongement de l'intervalle QT n'est pas exclu du fait de l'exposition plus élevée par comparaison avec des volontaires sains et des patients dans d'autres indications (voir «Pharmacocinétique») ainsi que de nombreuses médications concomitantes. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose d'eltrombopag et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines) après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Les troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie font augmenter le risque d'arythmies malignes et doivent être corrigés avant le début du traitement par l'eltrombopag.
• +Aberrations cytogénétiques, SMD et LAM chez les patients AAS
• +Il est connu que des anomalies cytogénétiques interviennent chez les patients AAS, qui augmentent le risque de progression d'un SMD ou d'une LAM. Il n'est pas possible, sur la base des données disponibles, d'évaluer de façon fiable si l'eltrombopag augmente aussi le risque d'anomalies cytogénétiques chez les patients AAS.
• +Dans l'étude clinique de phase II avec eltrombopag dans l'AAS, on a observé la survenue de nouvelles anomalies cytogénétiques chez 19% des patients (chez 8/43 patients, dont 5 patients ayant un pronostic défavorable de monosomie 7). Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.
• +Dans l'essai clinique de phase II avec eltrombopag dans l'AAS, 7% des patients (3/43) ont eu un diagnostic de SMD. Le délai médian d'apparition entre le début du traitement par eltrombopag et le diagnostic était de 3 mois.
• +Chez les patients AAS réfractaires au traitement immunosuppresseur ou ayant été lourdement prétraités, un examen cytogénétique de moelle osseuse prélevée par aspiration a été réalisé avant traitement par eltrombopag, après 3 et 6 mois de traitement.
• +Un SMD préexistant et une forme héréditaire d'AAS constituaient des critères d'exclusion au traitement par eltrombopag.
• +Exposition plus élevée chez les patients AAS
• +Les données pharmacocinétiques de 23 patients atteints d'AAS montrent que la dose d'exposition normalisée chez ces patients est plus haute que dans les autres indications. Sur la base de ces données limitées, on ne peut exclure un risque accru d'événements indésirables graves rares, incluant hépatotoxicité, cardiotoxicité, allongement de l'intervalle QT et réactions d'hypersensibilité.
• +
• -L'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, la prudence est de mise lors d'une co-médication avec des substrats de la pGP.
• +L'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, la prudence est de mise lors d'une co-médication avec des substrats de la pGP.
• +Interactions chez les patients AAS
• +Les données pharmacocinétiques de 23 patients atteints d'AAS montrent que la dose d'exposition normalisée chez ces patients est plus haute que dans les autres indications. Sur la base de ces données limitées, une augmentation du risque d'interactions médicamenteuses entre l'eltrombopag et des médications concomitantes ne peut être exclue.
• +Une réduction de l'exposition à l'eltrombopag (un substrat BCRP) a été observée lors de l'administration concomitante de 200 mg ou de 600 mg de ciclosporine (inhibiteur BCRP). Cette diminution de l'exposition n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Le taux plaquettaire doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines quand l'eltrombopag était pris de façon concomitante avec la ciclosporine. La dose d'eltrombopag doit être augmentée si nécessaire, sur la base du taux plaquettaire.
• +Une interaction entre eltrombopag (un substrat CYP2C8) et cotrimoxazole (le triméthoprime est un inhibiteur du CYP2C8) ne peut pas être exclue. La prudence est recommandée lorsque l'eltrombopag est administré de façon concomitante avec cotrimoxazole.
• +
• -Les effets indésirables sérieux les plus fréquemment observés dans les études auprès de patients atteints de PTI ou d'hépatite C étaient des toxicités hépatiques et des événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études auprès de patients atteints de PTI ou d'hépatite C (survenus chez au moins 10% des patients) ont inclus des céphalées, une anémie, une diminution de l'appétit, des insomnies, de la toux, des nausées, des diarrhées, une alopécie, un prurit, des myalgies, une pyrexie, de la fatigue, des symptômes pseudo-grippaux, une asthénie, des frissons et des œdèmes périphériques.
• +La sécurité de l'eltrombopag chez les patients présentant une anémie aplasique sévère a été évaluée dans une étude ouverte à un bras (n=43) dans laquelle 11 patients (26%) ont été traités plus de 6 mois et 7 patients (16%) plus d'un an.
• +Les effets indésirables sérieux les plus fréquemment observés dans les études auprès de patients atteints de PTI ou d'hépatite C étaient des toxicités hépatiques et des événements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études auprès de patients atteints de PTI ou HCP (survenus chez au moins 10% des patients) ont inclus des céphalées, une anémie, une diminution de l'appétit, des insomnies, de la toux, des nausées, des diarrhées, une alopécie, un prurit, des myalgies, une pyrexie, de la fatigue, des symptômes pseudo-grippaux, une asthénie, des frissons et des œdèmes périphériques.
• +La population de patients de l'étude PTI comprenait 446 patients exposés à l'eltrombopag. La durée médiane de l'exposition était de 304 jours (min. 2 à 898 jours max).
• +Rare: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• +
• -Troubles hépato-biliaires
• +Troubles hépatobiliaires
• +La population de patients de l'étude VHC comprenait 955 patients exposés à l'eltrombopag. La durée médiane d'exposition était de 182 jours (min. 1 jour à 365 jours max).
• +
• -Post-Marketing
• -Les effets indésirables suivants de l'eltrombopag ont été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché. Il s'agit de rapports spontanés, d'effets indésirables sévères des registres, d'ISS (investigator sponsored studies), des études cliniques concernant la pharmacologie et des études exploratoires dans des indications non approuvées.
• -Troubles du système vasculaire
• -Rare: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• +Population d'étude AAS
• +Dans l’étude clinique de phase II avec eltrombopag chez des patients AAS, 43 participants ont été traités. La majorité des participants ont suivi le traitement pendant au moins 3 mois. Douze (28%) et 9 (21%) participants ont reçu eltrombopag pendant plus de 6 à 12 mois avec une durée maximum de 39 mois. Le temps médian de traitement lors de l’étude était de 3,6 mois (extrêmes: 2–39 mois).
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées, vertiges.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, nausées.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: élévation des transaminases.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: ecchymoses.
• +Fréquent: éruption cutanée, dermatite exfoliative, érythème multiforme.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent: arthralgies, spasmes musculaires, douleurs des extrémités.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: Fatigue, fièvre neutropénique, frissons, fièvre.
• +Dans l’étude ouverte à un seul bras dans l’AAS, des examens cytologiques de moelle osseuse prélevée par aspiration chez les patients ont été analysés. Chez sept patients, des anomalies cytogénétiques ont été trouvées, dont des anomalies du chromosome 7 chez cinq patients.
• -L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo pour le critère primaire, défini comme l'obtention d'un taux thrombocytaire compris entre 50'000/µl et 400'000/µl (odds ratio: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p <0,001). Dans le groupe traité à l'eltrombopag, les taux plaquettaires médians ont été maintenus audessus de 50'000/µl à toutes les visites à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que les taux plaquettaires médians dans le groupe sous placebo sont restés inférieurs à 30'000/µl tout au long de l'étude.
• +L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo pour le critère primaire, défini comme l'obtention d'un taux thrombocytaire compris entre 50'000/µl et 400'000/µl (odds ratio: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p <0,001). Dans le groupe traité à l'eltrombopag, les taux plaquettaires médians ont été maintenus au-dessus de 50'000/µl à toutes les visites à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que les taux plaquettaires médians dans le groupe sous placebo sont restés inférieurs à 30'000/µl tout au long de l'étude.
• -Dans les deux études sur le VHC, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR: 23 et 19% sous eltrombopag versus 19 et 13% sous placebo) (voir le Tableau 3). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag versus placebo.
• +Dans les deux études sur le VHC, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a atteint une SVR: 23 et 19% sous eltrombopag versus 19 et 13% sous placebo) (voir le Tableau 4). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été atteinte par 12% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag versus placebo.
• -Tableau 3: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• - ENABLE 1a ENABLE 2b
• +Tableau 4: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• + ENABLE 1a b
• +Anémie aplasique sévère
• +Eltrombopag a été évalué dans le cadre d'une étude ouverte monocentrique à un seul bras chez 43 patients atteints d'anémie aplasique sévère n'ayant pas répondu de manière satisfaisante à au moins un traitement immunosuppresseur antérieur et ayant un taux plaquettaire ≤30'000/µl.
• +Eltrombopag a été administré pendant 2 semaines à la dose initiale de 50 mg une fois par jour et augmenté toutes les 2 semaines par incrémentation de 25 mg jusqu'à la dose maximum de 150 mg une fois par jour.
• +Le critère principal était la réponse après 12 semaines de traitement par eltrombopag. Une réponse hématologique était par définition obtenue quand au moins l'un des critères suivants était rempli: 1) Augmentation du taux plaquettaire de 20'000/µl par rapport à la valeur de départ ou taux plaquettaire stable sans dépendance de transfusion depuis au moins 8 semaines; 2) augmentation de la concentration d'hémoglobine >1,5 g/dl ou réduction de la transfusion d'érythrocytes de ≥4 unités sur plus de 8 semaines consécutives; 3) augmentation du nombre absolu de neutrophiles de 100% ou. nombre absolu de neutrophiles >0,5× 109/l
• +Si après 16 semaines il n'y avait pas de réponse hématologique ou pas d'indépendance à la transfusion, le traitement par eltrombopag était interrompu. Les patients ayant répondu au traitement ont été suivis dans une phase d'extension de l'étude.
• +La population traitée avait pour âge médian 45 ans (tranche d'âge de 17 à 77 ans), 56% des patients étaient de sexe masculin. Le taux de plaquette médian au démarrage de l'étude était de 20'000/µl, la concentration en hémoglobine de 8,4 g/dl et la valeur absolue de neutrophiles de 0,58× 109/l. Soixante-huit pour cent des patients ont requis des transfusions d'érythrocytes, 91% ont requis des transfusions de plaquettes.
• +La majorité des patients (84%) avaient reçu préalablement au moins 2 thérapies immunosuppressives.
• +Trois patients présentaient des résultats cytogénétiques anormaux au démarrage de l'étude.
• +Le taux de réponse hématologique après 12-16 semaines était de 40% (17/43 patients; IC de 95%: 25, 56)
• +Pendant l'extension, une réponse de deux ou trois lignées de cellules sanguines a été observée chez un total de 9/17 (53%) participants, chez 4/17 (24%) participants après 12-16 semaines et un participant supplémentaire après 6 mois, et chez encore deux autres participants après 9 et 12 mois.
• +La phase de substitution la plus longue sans substitution plaquettaire se situait chez les répondeurs entre 8 et 1'096 jours, avec une médiane d'approx. 200 jours. La plus longue phase sans substitution d'érythrocytes se situait chez les répondeurs entre 15 et 1'082 jours, avec une médiane d'approx. 208 jours.
• +Quatre patients ayant terminé le traitement par eltrombopag après triple réponse complète, ont maintenu la réponse sur une période de suivi d'une durée médiane de 8 mois (7,2 à 10,6 mois) d'écart vertical.
• +Patients AAS
• +Les données pharmacocinétiques chez les patients AAS sont limitées aux résultats préliminaires chez 23 patients (dont 3 adolescents). L'exposition à dose normalisée (AUC(0-τ), Cmax) chez ces patients était 2 à 3 fois plus élevée que l'exposition observée chez des volontaires sains ou des patients PTI et similaire à l'exposition chez des patients VHC.
• +De nouvelles études in vitro suggèrent une relation dose-réponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration de 6,8 à 13,6 µM a résulté en l'expansion des cellules souches hématopoïétiques dans le cadre d'une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité).
• +En raison de faibles marges de sécurité, des effets pharmacologiques secondaires (par ex. sur le système cardio-vasculaire du fait de l'exposition systémique augmentée) ne peuvent être exclus.
• -L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [AUC] chez les patients infectés par le VHC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez les rats mâles, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg par jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC) n'a pas non plus montré d'impact sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC) a toutefois été associée à une létalité embryonnaire (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (avec exposition probable des nouveau-nés à l'eltrombopag via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neuro-comportementales et reproductives de la progéniture.
• +L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [AUC] chez les patients infectés par le VHC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez les rats mâles, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg par jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC) n'a pas non plus montré d'impact sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [AUC] des patients infectés par le VHC) a toutefois été associée à une létalité embryonnaire (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (avec exposition probable des nouveau-nés à l'eltrombopag via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neurocomportementales et reproductives de la progéniture.
• -Septembre 2015.
• +Juin 2016.