• -Il convient de choisir le schéma posologique avec la plus faible dose cliniquement efficace.
• -Il convient de déterminer la dose la plus faible permettant l'induction et le maintien d'une réponse hématologique. Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag et nécessite fréquemment d'atteindre la dose maximum de 150 mg. Pour cela, la dose d'eltrombopag sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par eltrombopag, de façon régulière; le dosage d'eltrombopag doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement, 3 mois après le début du traitement, et tous les 6 mois par la suite. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• +Il convient de déterminer la dose la plus faible permettant l'induction et le maintien d'une réponse hématologique. Une réponse hématologique identifiable peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag et nécessite d'atteindre la dose maximum de 150 mg. Pour cela, la dose d'eltrombopag sera augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'un nombre de plaquettes ≥50'000/µl soit atteint. Une dose journalière de 150 mg ne doit pas être dépassée. Les paramètres cliniques-hématologiques et la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par eltrombopag, de façon régulière; le dosage d'eltrombopag doit être adapté en fonction du nombre de plaquettes comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous. Des examens de la moelle osseuse par aspiration pour analyse cytogénétique sont recommandés avant le début du traitement, 3 mois après le début du traitement, et tous les 6 mois par la suite. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, la poursuite du traitement doit être soigneusement évaluée.
• -Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques avancées (score MELD ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine <3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques avancées (score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine <3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
• -Les patients atteints initialement d'une maladie hépatique avancée (albumine <3,5 g/dl, score MELD [Model for End-Stage Liver Disease] ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident fatal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique menaçante. Les critères d'arrêt correspondants de l'administration d'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi») et des médicaments antiviraux doivent être respectés conformément aux informations professionnelles des médicaments en question.
• +Les patients atteints initialement d'une maladie hépatique avancée (albumine <3,5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident fatal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique menaçante. Les critères d'arrêt correspondants de l'administration d'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi») et des médicaments antiviraux doivent être respectés conformément aux informations professionnelles des médicaments en question.
• -L'eltrombopag n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques ont été observés chez 6 (4%) des 143 patients adultes traités par eltrombopag et présentant une maladie chronique du foie (tous les événements TE ont concerné la circulation portale) et chez 2 (1%) des 145 patients du groupe sous placebo (un événement TE dans la circulation portale, un infarctus du myocarde). Cinq des patients sous eltrombopag ont subi leur événement TE en l'espace de 14 jours après arrêt d'administration d'eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire supérieur à 200'000/µl.
• +L'eltrombopag n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques (TE) ont été observés chez 6 (4%) des 143 patients adultes traités par eltrombopag et présentant une maladie chronique du foie (tous les événements TE ont concerné la circulation portale) et chez 2 (1%) des 145 patients du groupe sous placebo (un événement TE dans la circulation portale, un infarctus du myocarde). Cinq des patients sous eltrombopag ont subi leur événement TE en l'espace de 14 jours après arrêt d'administration d'eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire supérieur à 200'000/µl.
• -Dépôts de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose médullaire
• -Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) tels que l'eltrombopag peuvent accroître le risque de développement ou de progression de dépôts médullaires de réticuline.
• -Avant le début d'un traitement par eltrombopag, le sang doit être examiné (frottis) à la recherche d'éventuelles anomalies morphologiques. Sous eltrombopag à la dose d'entretien, un hémogramme complet doit être fait à intervalles mensuels. Si les analyses du sang révèlent l'apparition ou l'aggravation d'anomalies morphologiques (par exemple précurseurs d'érythrocytes, érythrocytes en forme de larmes, leucocytes immatures) ou si elles révèlent une ou plusieurs cytopénies, le traitement par l'eltrombopag doit être arrêté et une biopsie de moelle osseuse avec coloration de la réticuline et du collagène doit être envisagée.
• -L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag avec un petit-déjeuner standard (riche en calories et en graisses) comprenant des produits laitiers a entraîné une diminution de 59% de l'AUC0-∞ plasmatique (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) de l'eltrombopag et une diminution de 65% de la Cmax.
• +L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag avec un petit-déjeuner standard (riche en calories et en graisses) comprenant des produits laitiers a entraîné une diminution de 59% de l'AUC0-inf plasmatique (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) de l'eltrombopag et une diminution de 65% de la Cmax.
• -L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide contenant des cations polyvalents (1'524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1'425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de 70% de l'AUC0-∞ plasmatique de l'eltrombopag et une diminution de 70% de la Cmax.
• +L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide contenant des cations polyvalents (1'524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1'425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de 70% de l'AUC0-inf plasmatique de l'eltrombopag et une diminution de 70% de la Cmax.
• +Cyclosporine: des études in vitro ont montré également, que l’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP. Lors d’une administration concomitante de 200 mg ou de 600 mg de cyclosporine (un inhibiteur de la BCRP, voir Pharmacocinétique), on observe une diminution de l’exposition à l’eltrombopag. Cette diminution de l’exposition n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Au cours du traitement, un ajustement de la dose de l’eltrombopag est possible sur base du taux plaquettaire des patients (voir Posologie/Mode d’emploi). Lorsque l’eltrombopag est administré concomitamment à la cyclosporine, le taux plaquettaire doit être évalué au moins de manière hebdomadaire pendant deux à trois semaines. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag sur base du taux plaquettaire.
• +L’administration d’une dose unique d’eltrombopag 50 mg avec 200 mg de cyclosporine (un inhibiteur de la BCRP) diminue la Cmax et l’AUC(0-inf) de l’eltrombopag de 25% (IC à 90%: 15%, 35%), respectivement 18% (IC à 90%: 8%, 28%). L’administration concomitante de 600 mg de cyclosporine diminue la Cmax et l’AUC(0-inf) de l’eltrombopag de 39% (IC à 90%: 30%, 47%), respectivement 24% (IC à 90%: 14%, 32%).
• +
• -Une utilisation concomitante d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut conduire à des taux réduits d'eltrombopag. Une étude auprès de 40 volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose unique d'eltrombopag de 100 mg et de doses multiples de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour réduit l'AUC(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag de 17% (IC à 90%: 6,6% à 26,6%). En sens inverse, les taux plasmatiques de ritonavir et de lopinavir n'étaient pas influencés par l'administration d'eltrombopag. Les taux plaquettaires doivent être surveillés étroitement pour assurer une gestion médicale appropriée de la dose d'eltrombopag au début et à la fin du traitement par le lopinavir/ritonavir.
• +Une utilisation concomitante d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut conduire à des taux réduits d'eltrombopag. Une étude auprès de 40 volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose unique d'eltrombopag de 100 mg et de doses multiples de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour réduit l'AUC(0-τ) plasmatique de l'eltrombopag de 17% (IC à 90%: 6,6% à 26,6%). En sens inverse, les taux plasmatiques de ritonavir et de lopinavir n'étaient pas influencés par l'administration d'eltrombopag. Les taux plaquettaires doivent être surveillés au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines pour assurer une gestion médicale appropriée de la dose d'eltrombopag au début et à la fin du traitement par le lopinavir/ritonavir.
• -Affections gastro-intestinales
• +Affections gastrointestinales
• -Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 207 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. 104 patients ont complété 3 mois de traitement, 74 ont complété six mois et 27 patients ont complété une année de traitement. Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 18'000/µl. Les taux plaquettaires médians à trois, à six et à neuf mois d'étude étaient respectivement de 86'000/µl, 67'000/µl et 92'500/µl. Les doses d'eltrombopag pouvaient être définies de façon individualisée. La dose journalière moyenne d'eltrombopag au bout de six mois de traitement était de 50 mg (n = 74).
• +Dans l’étude TRA105325 (EXTEND), l’eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l’eltrombopag. 218 patients ont complété 1 an de traitement, 180 ont complété 2 ans de traitement, 107 ont complété 3 ans de traitement, 75 ont complété 4 ans de traitement, 34 ont complété 5 ans de traitement et 18 patients ont complété 6 ans de traitement. Le taux plaquettaire médian au début de l’étude, avant l’administration d’eltrombopag, était de 19'000/µl. Les taux plaquettaires médians à un, deux, trois, quatre, cinq, six et sept ans d’étude étaient respectivement de 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl et de 76'000/µl. Les doses d’eltrombopag pouvaient être définies de façon individualisée. La dose journalière moyenne d’eltrombopag au bout de six mois de traitement était de 50 mg (n = 74).
• -L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'AUC0-∞ du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun <10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• +L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'AUC0-inf du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun <10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• -Sur la base de 2 analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient des valeurs de l'AUC0-∞ plasmatique d'eltrombopag approximativement de 50-55% supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens.
• +Sur la base de 2 analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection à VHC, les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient des valeurs de l'AUC0-inf plasmatique d'eltrombopag approximativement de 50-55% supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens.
• -Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population auprès de 28 volontaires sains et 635 patients de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (>60 ans) ont présenté une AUC0-∞ plasmatique d'eltrombopag supérieure d'environ 36% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population auprès de 28 volontaires sains et 635 patients de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (>60 ans) ont présenté une AUC0-inf plasmatique d'eltrombopag supérieure d'environ 36% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'eltrombopag n'est pas éliminé par voie rénale. L'AUC0-∞ est réduite de 60% lors d'une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.
• +L'eltrombopag n'est pas éliminé par voie rénale. L'AUC0-inf est réduite de 60% lors d'une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.
• -Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de 41% de l'AUC0-∞ de l'eltrombopag. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80% en comparaison avec des sujets sains.
• +Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de 41% de l'AUC0-inf de l'eltrombopag. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80% en comparaison avec des sujets sains.
• -Juin 2016.
• +Juillet 2016.