• -Fluorouracilum 50 mg.
• +Fluorouracilum 50 mg.
• -Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum pro ml), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -
• +Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum pro ml), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion i.v. 50 mg/ml:
• +Flacon perforable à 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.
• -Fluorouracile Sandoz 5000 mg (flacon perforable de 100 ml) est exclusivement destiné à la production centrale de cytostatique en milieu hospitalier et ne doit pas être administré tel quel au patient.
• +Fluorouracile Sandoz 5000 mg (flacon perforable de 100 ml) est exclusivement destiné à la production centrale de cytostatique en milieu hospitalier et ne doit pas être administré tel quel au patient.
• -Fluorouracile Sandoz est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements, en doses de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente en bolus ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• +Fluorouracile Sandoz est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements, en doses de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente en bolus ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• -Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir «Remarques particulières».
• +Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir "Remarques particulières" .
• -Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm³ et numération thrombocytaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• +Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm³ et numération thrombocytaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -·Le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -·Patients en mauvaise condition physique.
• -·Le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le 5-fluorouracile, ne pas effectuer de vaccinations actives et éviter le contact avec des personnes vaccinées contre la polio.
• -·Fluorouracile Sandoz ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracile Sandoz.
• -·Allaitement.
• -·Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +-Le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +-Patients en mauvaise condition physique.
• +-Le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le 5-fluorouracile, ne pas effectuer de vaccinations actives et éviter le contact avec des personnes vaccinées contre la polio.
• +-Fluorouracile Sandoz ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracile Sandoz.
• +-Allaitement.
• +-Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -·inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de toute modification des muqueuses,
• -·hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de 5-fluorouracile,
• -·valeurs de rétention,
• -·valeurs hépatiques.
• +inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de toute modification des muqueuses,
• +hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de 5-fluorouracile,
• +valeurs de rétention,
• +valeurs hépatiques.
• -En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracile Sandoz, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne (voir «Interactions»).
• +En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracile Sandoz, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne (voir "Interactions" ).
• -En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions spéciales pour le dosage».
• +En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir "Instructions spéciales pour le dosage" .
• -L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir "Pharmacocinétique" ). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• -Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Fluorouracile Sandoz (voir «Contre-indications»).
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Fluorouracile Sandoz (voir "Contre-indications" ).
• -Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et <150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les taux d'uracile dans le sang doivent être interprétés avec prudence (voir «Analyses du déficit en DPD»).
• +Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et <150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les taux d'uracile dans le sang doivent être interprétés avec prudence (voir "Analyses du déficit en DPD" ).
• -Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant la toxicité et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
• +Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant la toxicité et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
• -La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le 5-fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le 5-fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»). À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine.
• +La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le 5-fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le 5-fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de 5-fluorouracile (voir "Contre-indications" et "Interactions" ). À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine.
• -Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du 5-fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TS). L'expression de la TS est due au promoteur du gène de la TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du 5-fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
• +Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du 5-fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TS). L'expression de la TS est due au promoteur du gène de la TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du 5-fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3-4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
• -Ce médicament contient 9,31 mg de sodium par millilitre. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 9,3% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• +Ce médicament contient 9,31 mg de sodium par millilitre. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 9,3% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• -Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique, est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le 5-fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de 5-fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Vaccinations: Les médicaments cytostatiques peuvent augmenter le risque d'infection après un vaccin vivant. Les vaccinations actives ne doivent donc pas être effectuées en relation temporelle avec un traitement par le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications»). Les médicaments cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps après une vaccination antigrippale.
• +Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique, est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le 5-fluorouracile (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le 5-fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de 5-fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par 5-fluorouracile (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• +Vaccinations: Les médicaments cytostatiques peuvent augmenter le risque d'infection après un vaccin vivant. Les vaccinations actives ne doivent donc pas être effectuées en relation temporelle avec un traitement par le 5-fluorouracile (voir "Contre-indications" ). Les médicaments cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps après une vaccination antigrippale.
• -L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du 5-fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de 5-fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• +L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du 5-fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de 5-fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (< 1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (< 1/10, ≥1/100), "occasionnels" (< 1/100, ≥1/1000), "rares" (< 1/1000, ≥1/10'000), "très rares" (< 1/10'000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3‒4).
• +Fréquents: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3-4).
• -Fréquents: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3‒4).
• +Fréquents: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3-4).
• -Lorsque le traitement au 5-fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• +Lorsque le traitement au 5-fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.
• -La myélosuppression est un des effets secondaires limitant la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La myélosuppression est un des effets secondaires limitant la dose (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement avec une injection i.v. en bolus en cas de dose suffisante. Le nadir est généralement obtenu entre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois aussi seulement au bout du 20e jour de traitement; des valeurs normales sont généralement obtenues après le 30e jour.
• +Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement avec une injection i.v. en bolus en cas de dose suffisante. Le nadir est généralement obtenu entre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois aussi seulement au bout du 20e jour de traitement; des valeurs normales sont généralement obtenues après le 30e jour.
• -La surveillance hématologique doit être effectuée jusqu'à 4 semaines après le surdosage.
• +La surveillance hématologique doit être effectuée jusqu'à 4 semaines après le surdosage.
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.
• +Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.
• -La demi-vie d'élimination du 5-fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
• +La demi-vie d'élimination du 5-fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous "Remarques concernant la manipulation" .
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -La préparation ne contient pas de conservateur. Après ouverture, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C), à l'abri ou non de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% à une concentration de 0,35 mg/ml et 15,0 mg/ml a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
• +La préparation ne contient pas de conservateur. Après ouverture, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C), à l'abri ou non de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% à une concentration de 0,35 mg/ml et 15,0 mg/ml a été établie pendant 28 jours à température ambiante (15–25°C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.
• -Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4°C, 23°C ou 32°C.
• +Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4°C, 23°C ou 32°C.
• -La quantité nécessaire de Fluorouracile Sandoz est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9% ou glucose à 5%.
• +La quantité nécessaire de Fluorouracile Sandoz est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9% ou glucose à 5%.
• -Emballages avec 1 flacon perforable à 250 mg/5 ml. (A)
• -Emballages avec 1 flacon perforable à 500 mg/10 ml. (A)
• -Emballages avec 1 flacon perforable à 1000 mg/20 ml. (A)
• -Emballages avec 1 flacon perforable à 2500 mg/50 ml. (A)
• -Emballages avec 1 flacon perforable à 5000 mg/100 ml. (A)
• +Emballages avec 1 flacon perforable à 250 mg/5 ml. (A)
• +Emballages avec 1 flacon perforable à 500 mg/10 ml. (A)
• +Emballages avec 1 flacon perforable à 1000 mg/20 ml. (A)
• +Emballages avec 1 flacon perforable à 2500 mg/50 ml. (A)
• +Emballages avec 1 flacon perforable à 5000 mg/100 ml. (A)