• -Poudre: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), chlorure de calcium, acide sulfurique (pour ajustement du pH).
• -Enveloppe de la capsule: excip. pro caps., hypromellose, chlorure de potassium, carraghénane, cire de Carnauba, encre bleue.
• +1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholinum, calcii chloridum dihydricum, acidum sulfuricum (E513).
• -Population cible générale: adultes et enfants à partir de 6 ans atteints de mucoviscidose et d'une infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa.
• +Population cible générale: adultes et enfants à partir de 6 ans atteints de mucoviscidose et d'une infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa
• -Répéter le cycle
• -Utilisation dans des populations de patients particuliers
• -Enfants de moins de 6 ans
• -L'utilisation de TOBI Podhaler n'est pas indiquée dans ce groupe d'âge. Des enfants à partir de l'âge de 6 ans ont participé à des études cliniques avec TOBI Podhaler; TOBI Podhaler n'a pas été évalué chez des enfants plus jeunes.
• +Utilisation dans des populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques. La tobramycine n'étant pratiquement pas métabolisée, une insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à la tobramycine.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La tobramycine étant essentiellement éliminée par les urines sous forme inchangée, il faut s'attendre à ce que la fonction rénale ait une influence sur l'exposition à la tobramycine. Aucun patient présentant une créatininémie ≥2 mg/dl et une azotémie (BUN) ≥40 mg/dl n'a été inclus dans les études cliniques et il n'existe aucune donnée permettant de recommander ou non une adaptation posologique de TOBI Podhaler chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions», Néphrotoxicité).
• -Patients insuffisants rénaux
• -La tobramycine étant essentiellement éliminée par les urines sous forme inchangée, il faut s'attendre à ce que la fonction rénale ait une influence sur l'exposition à la tobramycine. Aucun patient présentant une créatininémie ≥2 mg/dl et une azotémie (BUN) ≥40 mg/dl n'a été inclus dans les études cliniques et il n'existe aucune donnée permettant de recommander ou non une adaptation posologique de TOBI Podhaler chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions», Néphrotoxicité).
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques. La tobramycine n'étant pratiquement pas métabolisée, une insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à la tobramycine.
• +Enfants de moins de 6 ans
• +L'utilisation de TOBI Podhaler n'est pas indiquée dans ce groupe d'âge. Des enfants à partir de l'âge de 6 ans ont participé à des études cliniques avec TOBI Podhaler; TOBI Podhaler n'a pas été évalué chez des enfants plus jeunes.
• -La concentration sérique de tobramycine doit être surveillée chez les patients présentant des troubles de l'audition ou de la fonction rénale, connus ou suspectés. En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité au cours d'un traitement par TOBI Podhaler, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg∕ml.
• -Une heure après l'administration de TOBI Podhaler, la concentration de tobramycine est d'environ 1 - 2 µg/ml. Des concentrations sériques supérieures à 12 µg/ml sont associées à une toxicité de la tobramycine et le traitement doit être arrêté si les concentrations dépassent ce seuil.
• +La concentration sérique de tobramycine doit être surveillée chez les patients présentant des troubles de l'audition ou de la fonction rénale, connus ou suspectés. En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité au cours d'un traitement par TOBI Podhaler, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.
• +Une heure après l'administration de TOBI Podhaler, la concentration de tobramycine est d'environ
• +1-2 µg/ml. Des concentrations sériques supérieures à 12 µg/ml sont associées à une toxicité de la tobramycine et le traitement doit être arrêté si les concentrations dépassent ce seuil.
• -Amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque d'augmentation de la néphrotoxicité).
• -Composés à base de platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité);
• -Anticholinestérases, toxine botulique (effets neuromusculaires).
• +·Amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque d'augmentation de la néphrotoxicité);
• +·Composés à base de platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité);
• +·Anticholinestérases, toxine botulique (effets neuromusculaires).
• -Résumé de la sécurité du médicament
• +Résumé du profil de sécurité
• -La population incluse dans l'analyse principale de sécurité a été randomisée selon un rapport planifié de 3:2 et était composée de 308 patients traités par TOBI Podhaler et de 209 patients traités par TOBI® (300 mg/5 ml de solution de tobramycine pour nébulisation) dans l'étude EAGER, une étude ouverte ayant comparé TOBI Podhaler et TOBI pendant 3 cycles thérapeutiques. La durée moyenne d'exposition au médicament a été de 28-29 jours dans chaque cycle, aussi bien dans le groupe TOBI Podhaler que dans le groupe TOBI. Une population de sécurité supplémentaire comprenait 87 patients traités par TOBI Podhaler et 49 patients sous placebo dans l'étude EVOLVE [5,20]; celle-ci a été réalisée en double aveugle pendant le premier cycle thérapeutique, puis tous les patients ont été traités par TOBI Podhaler pendant 2 autres cycles.
• +La population incluse dans l'analyse principale de sécurité a été randomisée selon un rapport planifié de 3:2 et était composée de 308 patients traités par TOBI Podhaler et de 209 patients traités par TOBI (300 mg/5 ml de solution de tobramycine pour nébulisation) dans l'étude EAGER, une étude ouverte ayant comparé TOBI Podhaler et TOBI pendant 3 cycles thérapeutiques. La durée moyenne d'exposition au médicament a été de 28-29 jours dans chaque cycle, aussi bien dans le groupe TOBI Podhaler que dans le groupe TOBI. Une population de sécurité supplémentaire comprenait 87 patients traités par TOBI Podhaler et 49 patients sous placebo dans l'étude EVOLVE [5,20]; celle-ci a été réalisée en double aveugle pendant le premier cycle thérapeutique, puis tous les patients ont été traités par TOBI Podhaler pendant 2 autres cycles.
• -Aucun patient n'a fait état d'effets secondaires liés à des troubles auditifs dans l'étude EVOLVE. Une perte d'audition significative (définie comme une perte de 10 – 15 dB pour au moins deux fréquences consécutives ou 20 dB ou plus pour une seule fréquence) a été constatée chez deux patients lors de tests auditifs planifiés.
• -Dans l'étude EAGER, des troubles auditifs tels que des acouphènes ont été rapportés par environ 2% des patients. Dans un sous-groupe de patients de l'étude EAGER, une série de tests audiométriques a montré une perte d'audition par rapport à la valeur à l'inclusion lors d'au moins une visite de l'étude chez 25.6% des patients sous TOBI Podhaler et chez 15.6% des patients sous TOBI (l'examen de l'audition à l'inclusion présentait une valeur normale chez 80% des patients de ce sous-groupe). La majorité de ces modifications a cependant été passagère et s'est normalisée jusqu'à la fin de l'étude. Chez quatre patients du groupe traité par TOBI Podhaler, une perte d'audition importante a été observée, celle-ci a été passagère chez trois patients et persistante dans un cas. Une perte d'audition significative est survenue chez moins de 3% des patients de chacun des deux groupes thérapeutiques. Une ototoxicité (déterminée selon le critère: perte d'audition unilatérale de 10 dB sur 3 fréquences consécutives ou de 15 dB sur 2 fréquences consécutives ou de 20 dB sur une fréquence quelconque) a été retrouvée chez 3 patients traités par TOBI Podhaler et chez 2 patients traités par TOBI, ce qui correspond au rapport de randomisation.
• -La toux est un symptôme fréquent de la mucoviscidose et a été rapportée chez 42% des patients au début (à l'inclusion) de l'étude EAGER. La toux a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des deux études cliniques. Il faut remarquer que la fréquence des bronchospasmes était semblable dans les groupes traités par TOBI Podhaler, par TOBI et par le placebo. Dans l'étude EVOLVE, la toux a été plus fréquente chez les patients ayant reçu le placebo (26.5%) que chez ceux traités par TOBI Podhaler (13%), tandis que dans l'étude EAGER, un pourcentage plus élevé de patients traités par TOBI Podhaler (48%) que de patients traités par TOBI (31%) a signalé une toux. [5] 12 patients (4%) traités par TOBI Podhaler ont arrêté l'étude EAGER en raison d'épisodes de toux; chez cinq de ces patients et chez deux patients (1%) du groupe traité par TOBI, la toux était un événement indésirable isolé. Sous TOBI Podhaler, la toux a été plus fréquente au cours de la phase de traitement de chacun des trois cycles thérapeutiques.
• +Aucun patient n'a fait état d'effets secondaires liés à des troubles auditifs dans l'étude EVOLVE. Une perte d'audition significative (définie comme une perte de 10–15 dB pour au moins deux fréquences consécutives ou 20 dB ou plus pour une seule fréquence) a été constatée chez deux patients lors de tests auditifs planifiés.
• +Dans l'étude EAGER, des troubles auditifs tels que des acouphènes ont été rapportés par environ 2% des patients. Dans un sous-groupe de patients de l'étude EAGER, une série de tests audiométriques a montré une perte d'audition par rapport à la valeur à l'inclusion lors d'au moins une visite de l'étude chez 25,6% des patients sous TOBI Podhaler et chez 15,6% des patients sous TOBI (l'examen de l'audition à l'inclusion présentait une valeur normale chez 80% des patients de ce sous-groupe). La majorité de ces modifications a cependant été passagère et s'est normalisée jusqu'à la fin de l'étude. Chez quatre patients du groupe traité par TOBI Podhaler, une perte d'audition importante a été observée, celle-ci a été passagère chez trois patients et persistante dans un cas. Une perte d'audition significative est survenue chez moins de 3% des patients de chacun des deux groupes thérapeutiques. Une ototoxicité (déterminée selon le critère: perte d'audition unilatérale de 10 dB sur 3 fréquences consécutives ou de 15 dB sur 2 fréquences consécutives ou de 20 dB sur une fréquence quelconque) a été retrouvée chez 3 patients traités par TOBI Podhaler et chez 2 patients traités par TOBI, ce qui correspond au rapport de randomisation.
• +La toux est un symptôme fréquent de la mucoviscidose et a été rapportée chez 42% des patients au début (à l'inclusion) de l'étude EAGER. La toux a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des deux études cliniques. Il faut remarquer que la fréquence des bronchospasmes était semblable dans les groupes traités par TOBI Podhaler, par TOBI et par le placebo. Dans l'étude EVOLVE, la toux a été plus fréquente chez les patients ayant reçu le placebo (26,5%) que chez ceux traités par TOBI Podhaler (13%), tandis que dans l'étude EAGER, un pourcentage plus élevé de patients traités par TOBI Podhaler (48%) que de patients traités par TOBI (31%) a signalé une toux. [5] 12 patients (4%) traités par TOBI Podhaler ont arrêté l'étude EAGER en raison d'épisodes de toux; chez cinq de ces patients et chez deux patients (1%) du groupe traité par TOBI, la toux était un événement indésirable isolé. Sous TOBI Podhaler, la toux a été plus fréquente au cours de la phase de traitement de chacun des trois cycles thérapeutiques.
• -Les effets indésirables rapportés au cours de l'étude EAGER (cf. tableau 1) sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence décroissante et d'après la base de données. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence est également indiquée pour chaque effet indésirable selon la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000) y compris cas isolés.
• +Les effets indésirables rapportés au cours de l'étude EAGER (cf. tableau 1) sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence décroissante et d'après la base de données. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence est également indiquée pour chaque effet indésirable selon la convention suivante (CIOMS III): «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (≥1/10'000, <1/1000); «très rares» (<1/10'000) y compris cas isolés.
• -Classe de systèmes d'organes/ terme préféré dans la terminologie MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % de patients TOBI (n = 209) % de patients Catégorie de fréquence
• +Classe de systèmes d'organes / terme préféré dans la terminologie MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % de patients TOBI (n = 209) % de patients Catégorie de fréquence
• -Infection des voies respiratoires supérieures 6.8 8.6 Fréquents
• +Infection des voies respiratoires supérieures 6,8 8,6 Fréquents
• -Céphalées 11.4 12.0 Très fréquents
• +Céphalées 11,4 12,0 Très fréquents
• -Acouphènes 1.9 2.4 Fréquents
• -Surdité y compris surdité unilatérale (signalée comme perte auditive légère à modérée ou aggravation d'une perte auditive existante) 1.0 0.5 Fréquents
• +Acouphènes 1,9 2,4 Fréquents
• +Surdité y compris surdité unilatérale (signalée comme perte auditive légère à modérée ou aggravation d'une perte auditive existante) 1,0 0,5 Fréquents
• -Epistaxis 2.6 1.9 Fréquents
• +Epistaxis 2,6 1,9 Fréquents
• -Toux 48.4 31.1 Très fréquents
• -Troubles pulmonaires 33.8 30.1 Très fréquents
• -Toux productive 18.2 19.6 Très fréquents
• -Dyspnée 15.6 12.4 Très fréquents
• -Douleur oropharyngée 14.0 10.5 Très fréquents
• -Dysphonie 13.6 3.8 Très fréquents
• -Hémoptysie 13.0 12.4 Très fréquents
• -Obstruction nasale 8.1 7.2 Fréquents
• -Râles 7.1 6.2 Fréquents
• -Respiration sifflante 6.8 6.2 Fréquents
• -Gêne thoracique 6.5 2.9 Fréquents
• -Irritation de la gorge 4.5 1.9 Fréquents
• -Bronchospasme 1.6 0.5 Fréquents
• -Aphonie 1.0 0 Fréquents
• +Toux 48,4 31,1 Très fréquents
• +Troubles pulmonaires 33,8 30,1 Très fréquents
• +Toux productive 18,2 19,6 Très fréquents
• +Dyspnée 15,6 12,4 Très fréquents
• +Douleur oropharyngée 14,0 10,5 Très fréquents
• +Dysphonie 13,6 3,8 Très fréquents
• +Hémoptysie 13,0 12,4 Très fréquents
• +Obstruction nasale 8,1 7,2 Fréquents
• +Râles 7,1 6,2 Fréquents
• +Respiration sifflante 6,8 6,2 Fréquents
• +Gêne thoracique 6,5 2,9 Fréquents
• +Irritation de la gorge 4,5 1,9 Fréquents
• +Bronchospasme 1,6 0,5 Fréquents
• +Aphonie 1,0 0 Fréquents
• -Nausées 7.5 9.6 Fréquents
• -Vomissements 6.2 5.7 Fréquents
• -Diarrhée 4.2 1.9 Fréquents
• -Dysgueusie 3.9 0.5 Fréquents
• +Nausées 7,5 9,6 Fréquents
• +Vomissements 6,2 5,7 Fréquents
• +Diarrhée 4,2 1,9 Fréquents
• +Dysgueusie 3,9 0,5 Fréquents
• -Éruption cutanée 2.3 2.4 Fréquents
• +Éruption cutanée 2,3 2,4 Fréquents
• -Douleur thoracique musculo-squelettique 4.5 4.8 Fréquents
• +Douleur thoracique musculo-squelettique 4,5 4,8 Fréquents
• -Fièvre 15.6 12.4 Très fréquents
• +Fièvre 15,6 12,4 Très fréquents
• -Baisse des résultats aux explorations fonctionnelles pulmonaires 6.8 8.1 Fréquents
• -Diminution du volume expiratoire maximal 3.9 1.0 Fréquents
• -Hyperglycémie 2.9 0.5 Fréquents
• +Baisse des résultats aux explorations fonctionnelles pulmonaires 6,8 8,1 Fréquents
• +Diminution du volume expiratoire maximal 3,9 1,0 Fréquents
• +Hyperglycémie 2,9 0,5 Fréquents
• -Événements dans tous les cycles thérapeutiques avec ou sans traitement
• -Les effets indésirables observés lors du cycle 1 contrôlé contre placebo de l'étude EVOLVE réalisée chez 46 patients traités par TOBI Podhaler et 49 patients traités par le placebo sont: douleur pharyngo-laryngée (10.9% TOBI Podhaler et 0% placebo, très fréquents) et dysphonie (4.3% TOBI Podhaler et 0% placebo, fréquents) dans la classe de système d'organes (SOC) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux, et dysgueusie (6.5% TOBI Podhaler et 2.0% placebo, fréquents) dans la SOC Troubles gastro-intestinaux.
• +Événements dans tous les cycles thérapeutiques avec ou sans traitement.
• +Les effets indésirables observés lors du cycle 1 contrôlé contre placebo de l'étude EVOLVE réalisée chez 46 patients traités par TOBI Podhaler et 49 patients traités par le placebo sont: douleur pharyngo-laryngée (10,9% TOBI Podhaler et 0% placebo, très fréquents) et dysphonie (4,3% TOBI Podhaler et 0% placebo, fréquents) dans la classe de système d'organes (SOC) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux, et dysgueusie (6,5% TOBI Podhaler et 2,0% placebo, fréquents) dans la SOC Troubles gastro-intestinaux.
• -Malaise.
• -Salive décolorée.
• +Malaise,salive décolorée.
• -Une toxicité aiguë nécessite l'arrêt immédiat de TOBI Podhaler et l'évaluation de la fonction rénale par rapport au début du traitement (baseline).
• +Une toxicité aigüe nécessite l'arrêt immédiat de TOBI Podhaler et l'évaluation de la fonction rénale par rapport au début du traitement (baseline).
• -Dans deux études cliniques, le traitement par TOBI Podhaler pendant 25 semaines n'a pas eu d'influence sur la sensibilité de la majorité des isolats de P. aeruginosa examinés. Pour la plupart des échantillons, la CMI de la tobramycine était comprise entre 0.5 µg/ml et 8 µg/ml. L'étude EAGER n'a révélé aucune variation importante de la distribution des CMI pour la somme de tous les biotypes de P. aeruginosa au cours du traitement par TOBI Podhaler. La distribution des CMI est restée presque identique entre le début de l'étude et après 25 semaines de traitement pour les isolats mucoïdes et une faible variation, restée inférieure au seuil de résistance habituel de 8 µg/ml en cas d'exposition systémique, a été notée pour les biotypes secs. La CMI maximale de tous les biotypes est restée relativement constante pour chaque biotype pendant la durée de l'étude, dans les groupes traités par TOBI Podhaler et par TOBI.
• +Dans deux études cliniques, le traitement par TOBI Podhaler pendant 25 semaines n'a pas eu d'influence sur la sensibilité de la majorité des isolats de P. aeruginosa examinés. Pour la plupart des échantillons, la CMI de la tobramycine était comprise entre 0,5 µg/ml et 8 µg/ml. L'étude EAGER n'a révélé aucune variation importante de la distribution des CMI pour la somme de tous les biotypes de P. aeruginosa au cours du traitement par TOBI Podhaler. La distribution des CMI est restée presque identique entre le début de l'étude et après 25 semaines de traitement pour les isolats mucoïdes et une faible variation, restée inférieure au seuil de résistance habituel de 8 µg/ml en cas d'exposition systémique, a été notée pour les biotypes secs. La CMI maximale de tous les biotypes est restée relativement constante pour chaque biotype pendant la durée de l'étude, dans les groupes traités par TOBI Podhaler et par TOBI.
• -Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EVOLVE), TOBI Podhaler a été administré à la dose de 112 mg deux fois par jour (tous les matins et soirs à la même heure) pendant trois cycles composés de 28 jours de traitement et de 28 jours sans traitement (durée totale du traitement de 24 semaines). Les patients étaient tous âgés de moins de 22 ans (âge moyen de 13.3 ans) et n'avaient reçu aucun antibiotique anti-Pseudomonas inhalé dans les 4 mois précédant le début de l'étude; 55.8% étaient de sexe féminin et 84.2% étaient caucasiens. Les patients attribués par randomisation au traitement par placebo ont reçu celui-ci pendant le premier cycle thérapeutique, puis ont été traités par TOBI Podhaler pendant les deux cycles suivants.
• +Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EVOLVE), TOBI Podhaler a été administré à la dose de 112 mg deux fois par jour (tous les matins et soirs à la même heure) pendant trois cycles composés de 28 jours de traitement et de 28 jours sans traitement (durée totale du traitement de 24 semaines). Les patients étaient tous âgés de moins de 22 ans (âge moyen de 13,3 ans) et n'avaient reçu aucun antibiotique anti-Pseudomonas inhalé dans les 4 mois précédant le début de l'étude; 55,8% étaient de sexe féminin et 84,2% étaient caucasiens. Les patients attribués par randomisation au traitement par placebo ont reçu celui-ci pendant le premier cycle thérapeutique, puis ont été traités par TOBI Podhaler pendant les deux cycles suivants.
• -Figure 1: Étude EVOLVE: variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite pendant les cycles 1-3 par rapport à l'inclusion (avec et sans traitement), évaluée selon le groupe de traitement (population ITT totale)
• +Figure 1: Étude EVOLVE: variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite pendant les cycles 1-3 par rapport à l'inclusion (avec et sans traitement), évaluée selon le groupe de traitement (population ITT totale).
• -Le traitement par TOBI Podhaler ainsi que le traitement par TOBI ont entraîné une augmentation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite par rapport à la valeur à l'inclusion, jusqu'au jour 28 du troisième cycle thérapeutique et ce, respectivement de 5.8% et de 4.7% (cf. figure 2). L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur prédite a été numériquement supérieure dans le groupe traité par TOBI Podhaler et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec TOBI. L'amélioration de la fonction pulmonaire a certes été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par le fait que cette population de patients avait précédemment été traitée par de la tobramycine inhalée.
• +Le traitement par TOBI Podhaler ainsi que le traitement par TOBI ont entraîné une augmentation relative du VEMS en pourcentage de la valeur prédite par rapport à la valeur à l'inclusion, jusqu'au jour 28 du troisième cycle thérapeutique et ce, respectivement de 5,8% et de 4,7% (cf. figure 2). L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur prédite a été numériquement supérieure dans le groupe traité par TOBI Podhaler et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec TOBI. L'amélioration de la fonction pulmonaire a certes été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par le fait que cette population de patients avait précédemment été traitée par de la tobramycine inhalée.
• -En ce qui concerne la suppression de l'infection à Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), une diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations a été retrouvée avec TOBI Podhaler dans les deux études (cf. les deux figures suivantes). Le traitement par TOBI Podhaler pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (log10 UFC) par rapport au placebo (différence moyenne calculée à l'aide de la méthode des moindres carrés = 2.70, IC à 95%: -3.60, -1.79, p < 0.001), la plus grande différence ayant été observée au 28e jour du traitement. Après le passage des patients du placebo à TOBI Podhaler, les résultats ont été généralement semblables dans les deux groupes thérapeutiques, la densité de P. aeruginosa ayant eu tendance à augmenter après 28 jours sans traitement, tendance qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours de traitement.
• +En ce qui concerne la suppression de l'infection à Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), une diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations a été retrouvée avec TOBI Podhaler dans les deux études (cf. les deux figures suivantes). Le traitement par TOBI Podhaler pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations (log10 UFC) par rapport au placebo (différence moyenne calculée à l'aide de la méthode des moindres carrés = 2,70, IC à 95%: -3,60, -1,79, p < 0.001), la plus grande différence ayant été observée au 28e jour du traitement. Après le passage des patients du placebo à TOBI Podhaler, les résultats ont été généralement semblables dans les deux groupes thérapeutiques, la densité de P. aeruginosa ayant eu tendance à augmenter après 28 jours sans traitement, tendance qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours de traitement.
• -Dans l'étude EAGER, la diminution moyenne du log10 UFC par rapport à la valeur initiale a été plus élevée dans le groupe traité par TOBI Podhaler que dans le groupe traité par TOBI, notamment pendant le troisième cycle thérapeutique (modification moyenne de -1.61 log10 UFC dans le groupe traité par TOBI Podhaler versus -0.77 log10 UFC dans le groupe traité par TOBI) (cf. figure 4). Comme dans l'étude précédente, la densité de P. aeruginosa a en partie de nouveau augmenté à la fin de la phase de 28 jours sans traitement dans les deux groupes thérapeutiques, mais cette tendance s'est inversée pendant la phase de traitement de chaque cycle.
• +Dans l'étude EAGER, la diminution moyenne du log10 UFC par rapport à la valeur initiale a été plus élevée dans le groupe traité par TOBI Podhaler que dans le groupe traité par TOBI, notamment pendant le troisième cycle thérapeutique (modification moyenne de -1,61 log10 UFC dans le groupe traité par TOBI Podhaler versus -0,77 log10 UFC dans le groupe traité par TOBI) (cf. figure 4). Comme dans l'étude précédente, la densité de P. aeruginosa a en partie de nouveau augmenté à la fin de la phase de 28 jours sans traitement dans les deux groupes thérapeutiques, mais cette tendance s'est inversée pendant la phase de traitement de chaque cycle.
• -Dans les deux études cliniques, des variations négatives de la CMI maximale de la tobramycine par rapport à la valeur à l'inclusion ont été observées jusqu'à la fin de la période de traitement pour chaque biotype de P. aeruginosa. De manière générale, un pourcentage plus élevé de patients traités par TOBI Podhaler a présenté une augmentation de la CMI de la tobramycine qu'une diminution. Néanmoins, la CMI de la tobramycine a diminué d'un facteur ≥2 après 25 semaines par rapport au placebo chez proportionnellement environ deux fois moins de patients traités par TOBI Podhaler (40.5% des patients sous placebo et 20.0% des patients traités par TOBI Podhaler).
• -Le pourcentage de patients ayant reçu des antibiotiques anti-Pseudomonas dans le cycle 1 a été plus élevé dans le groupe placebo (20.4%) que dans le groupe traité par TOBI Podhaler (13.0%). En outre, ces antibiotiques ont été utilisés plus longtemps (18.2 jours) dans le groupe placebo que dans le groupe traité par TOBI Podhaler (13.3 jours). Dans le cycle 1, aucun patient du groupe traité par TOBI Podhaler mais 6 patients (12.2%) du groupe placebo ont été hospitalisés pour une maladie respiratoire, avec une durée d'hospitalisation moyenne de 12.3 jours. Dans l'étude EAGER, plus de la moitié des patients du groupe traité par TOBI Podhaler et du groupe traité par TOBI (64.9% vs 54.5%) ont nécessité de nouveaux antibiotiques anti-Pseudomonas au cours des trois cycles thérapeutiques et la durée d'utilisation a été semblable (30.9 vs 33.4 jours) dans les deux groupes. Une proportion semblable de patients traités par TOBI Podhaler et par TOBI a été hospitalisée pour des symptômes respiratoires (24.4% vs 22.0%) et la durée des hospitalisations (15.6 vs 15.3 jours) a été également semblable.
• +Dans les deux études cliniques, des variations négatives de la CMI maximale de la tobramycine par rapport à la valeur à l'inclusion ont été observées jusqu'à la fin de la période de traitement pour chaque biotype de P. aeruginosa. De manière générale, un pourcentage plus élevé de patients traités par TOBI Podhaler a présenté une augmentation de la CMI de la tobramycine qu'une diminution. Néanmoins, la CMI de la tobramycine a diminué d'un facteur ≥2 après 25 semaines par rapport au placebo chez proportionnellement environ deux fois moins de patients traités par TOBI Podhaler (40,5% des patients sous placebo et 20,0% des patients traités par TOBI Podhaler).
• +Le pourcentage de patients ayant reçu des antibiotiques anti-Pseudomonas dans le cycle 1 a été plus élevé dans le groupe placebo (20,4%) que dans le groupe traité par TOBI Podhaler (13,0%). En outre, ces antibiotiques ont été utilisés plus longtemps (18,2 jours) dans le groupe placebo que dans le groupe traité par TOBI Podhaler (13,3 jours). Dans le cycle 1, aucun patient du groupe traité par TOBI Podhaler mais 6 patients (12,2%) du groupe placebo ont été hospitalisés pour une maladie respiratoire, avec une durée d'hospitalisation moyenne de 12,3 jours. Dans l'étude EAGER, plus de la moitié des patients du groupe traité par TOBI Podhaler et du groupe traité par TOBI (64,9% vs 54,5%) ont nécessité de nouveaux antibiotiques anti-Pseudomonas au cours des trois cycles thérapeutiques et la durée d'utilisation a été semblable (30,9 vs 33,4 jours) dans les deux groupes. Une proportion semblable de patients traités par TOBI Podhaler et par TOBI a été hospitalisée pour des symptômes respiratoires (24,4% vs 22,0%) et la durée des hospitalisations (15,6 vs 15,3 jours) a été également semblable.
• -Concentration sérique: l'exposition systémique à la tobramycine a été évaluée avec TOBI Podhaler après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 capsules de 28 mg) et avec TOBI après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg dans une étude de phase I. La comparaison a montré des résultats semblables. La durée moyenne pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) a été de 1 heure avec TOBI Podhaler ainsi qu'avec TOBI. La Cmax a été de 1.02 ± 0.53 μg/ml (moyenne ± déviation standard) chez les patients ayant reçu une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler et de 1.04 ± 0.58 µg/ml chez ceux ayant reçu 300 mg de TOBI [3,28]. L'exposition systémique (AUC0,∞) a également été semblable pour la dose de 112 mg de TOBI Podhaler et pour la dose de 300 mg de TOBI (5.3 ± 2.6 vs 5.1 ± 2 µg h/ml).
• -Dans une autre étude, des patients ont été traités pendant 3 cycles thérapeutiques avec le schéma posologique recommandé. À la fin du premier cycle thérapeutique de 4 semaines, la concentration sérique de tobramycine a été de 1.39± 0.8 µg/ml (moyenne ± déviation standard) 0-2 heures après l'inhalation de TOBI Podhaler (112 mg deux fois par jour) et de 1.18 ± 0.72 µg/ml après celle de TOBI (300 mg 2 fois par jour); à la fin du cycle, la concentration sérique minimale de tobramycine a été de 0.47 ± 0.73 µg/ml avant l'inhalation suivante de TOBI Podhaler et de 0.21 ± 0.15 µg/ml avant celle de TOBI.
• -Concentration dans les expectorations: dans l'étude déjà mentionnée de Geller, la concentration a également été mesurée dans les expectorations (Geller et al, 2007). Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler (4 capsules de 28 mg), la Cmax de la tobramycine dans les expectorations a été de 1048 ± 1080 µg/g (moyenne ± déviation standard). Par contre, la Cmax dans les expectorations après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI (contrôle actif) a été de 737.3 ± 1028.4 µg/g [3,28]. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques a été plus grande dans les expectorations que dans le sérum.
• +Concentration sérique: l'exposition systémique à la tobramycine a été évaluée avec TOBI Podhaler après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 capsules de 28 mg) et avec TOBI après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg dans une étude de phase I. La comparaison a montré des résultats semblables. La durée moyenne pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) a été de 1 heure avec TOBI Podhaler ainsi qu'avec TOBI. La Cmax a été de 1,02 ± 0,53 μg/ml (moyenne ± déviation standard) chez les patients ayant reçu une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler et de 1,04 ± 0,58 µg/ml chez ceux ayant reçu 300 mg de TOBI [3,28]. L'exposition systémique (AUC0,∞) a également été semblable pour la dose de 112 mg de TOBI Podhaler et pour la dose de 300 mg de TOBI (5,3 ± 2,6 vs 5,1 ± 2 µg h/ml).
• +Dans une autre étude, des patients ont été traités pendant 3 cycles thérapeutiques avec le schéma posologique recommandé. À la fin du premier cycle thérapeutique de 4 semaines, la concentration sérique de tobramycine a été de 1,39 ± 0,8 µg/ml (moyenne ± déviation standard) 0-2 heures après l'inhalation de TOBI Podhaler (112 mg deux fois par jour) et de 1,18 ± 0,72 µg/ml après celle de TOBI (300 mg 2 fois par jour); à la fin du cycle, la concentration sérique minimale de tobramycine a été de 0,47 ± 0,73 µg/ml avant l'inhalation suivante de TOBI Podhaler et de 0,21 ± 0,15 µg/ml avant celle de TOBI.
• +Concentration dans les expectorations: dans l'étude déjà mentionnée de Geller, la concentration a également été mesurée dans les expectorations (Geller et al, 2007). Après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de TOBI Podhaler (4 capsules de 28 mg), la Cmax de la tobramycine dans les expectorations a été de 1048 ± 1080 µg/g (moyenne ± déviation standard). Par contre, la Cmax dans les expectorations après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI (contrôle actif) a été de 737,3 ± 1028,4 µg/g [3,28]. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques a été plus grande dans les expectorations que dans le sérum.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver l'inhalateur dans son étui bien fermé lorsqu'il n'est pas utilisé.
• -Tenir TOBI Podhaler hors de la vue et de la portée des enfants, sauf pour l'utilisation thérapeutique qui doit se faire sous la surveillance appropriée d'un adulte.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, pas au-dessus de 30 °C et à l'abri de l'humidité. Conserver l'inhalateur dans son étui bien fermé lorsqu'il n'est pas utilisé.
• +Conserver TOBI Podhaler hors de portée des enfants, sauf pour l'utilisation thérapeutique qui doit se faire sous la surveillance appropriée d'un adulte.
• -Septembre 2020
• -Version 101 F
• +Octobre 2022
• +Version 102 F