• -Principe actif: Filgrastim (G-CSF). Fabriqué par biotechnologie à partir de bactéries E. coli.
• -G-CSF signifie: facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain, recombinant, non glycosylé, à radical méthionine.
• -Excipients: Tampon d'acétate de sodium de pH = 4,2, sorbitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Principe actif: filgrastim (G-CSF). Produit à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées.
• +G-CSF signifie: facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé, recombinant et non glycosylé.
• +Excipients: tampon acétate de sodium pH 4,2, sorbitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• -Solution injectable dans des seringues pré-remplies.
• -Filgrastim-Teva 30: 1 seringue pré-remplie (0,5 ml de solution injectable) contient 30 millions d'unités (correspondant à 300 µg) de filgrastim.
• -Filgrastim-Teva 48: 1 seringue pré-remplie (0,8 ml de solution injectable) contient 48 millions d'unités (correspondant à 480 µg) de filgrastim.
• +Solution injectable en seringues préremplies.
• +Filgrastim-Teva 30: 1 seringue préremplie (0,5 ml de solution injectable) renferme 30 millions d'unités (soit 300 µg) de filgrastim.
• +Filgrastim-Teva 48: 1 seringue préremplie (0,8 ml de solution injectable) renferme 48 millions d'unités (soit 480 µg) de filgrastim.
• -Réduction de la durée et de la sévérité des neutropénies observées chez les patients (adultes et enfants) traités par une chimiothérapie cytotoxique fortement myélosuppressive pour une affection maligne (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et du syndrome myélodysplasique).
• -Aucune étude randomisée n'a été effectuée chez l'enfant atteint de leucémie myéloïde aiguë, mais il existe des études séquentielles non contrôlées et non randomisées.
• -Réduction de la durée des neutropénies observées en cas de chimiothérapie cytotoxique à fortes doses suivie d'une autogreffe ou d'une allogreffe de moelle osseuse.
• -Utilisation à long terme pour augmenter le nombre de granulocytes neutrophiles et pour réduire les infections chez l'enfant et l'adulte ayant présenté des infections cliniquement significatives durant les 12 mois précédents ainsi qu'une neutropénie <0,5× 109 ANC/l documentée à trois reprises, s'inscrivant dans le cadre d'une neutropénie congénitale, d'une neutropénie cyclique ou d'une neutropénie idiopathique sévères.
• -Filgrastim-Teva est indiqué pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPC).
• -Filgrastim-Teva est également indiqué pour le traitement d'une neutropénie persistante (ANC ≤1,0× 109/l) chez les patients présentant une infection à VIH avancée, pour réduire le risque d'une infection bactérienne lorsque d'autres alternatives ne sont pas indiquées pour traiter la neutropénie.
• +Filgrastim-Teva est indiqué:
• +·Dans la réduction de la durée et de la sévérité des neutropénies observées chez les patients (adultes et enfants) traités par une chimiothérapie cytotoxique à effet fortement myélosuppressif pour une affection maligne (exception faite de la leucémie myéloïde chronique et du syndrome myélodysplasique).
• +·Chez l'enfant souffrant de leucémie myéloïde aiguë, il n'a pas été effectué d'étude randomisée, mais il existe des études séquentielles non contrôlées ou non randomisées.
• +·Dans la réduction de la durée des neutropénies observées chez les patients traités par des chimiothérapies cytotoxiques à hautes doses et soumis par la suite à une autogreffe ou à une allogreffe de moelle osseuse.
• +·Pour la mobilisation des cellules précurseurs du sang périphérique (PBPC).
• +·Pour l'utilisation à long terme visant à accroître le nombre de granulocytes neutrophiles et à réduire les infections chez des enfants et des adultes ayant présenté des infections cliniquement significatives au cours des 12 derniers mois ainsi qu'une neutropénie ANC <0,5× 109/l documentée à trois reprises, s'inscrivant dans le cadre d'une neutropénie congénitale, d'une neutropénie cyclique ou d'une neutropénie idiopathique sévères.
• +·Pour le traitement d'une neutropénie persistante (ANC ≤1,0× 109/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé afin de réduire le risque d'infection bactérienne lorsque d'autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.
• -Après chimiothérapie d'affections malignes
• -La dose recommandée de Filgrastim-Teva est de 0,5 MU (5 µg) par kg de poids corporel (soit 8,3 µl pour les seringues pré-remplies de 30 MU et de 48 MU) une fois par jour. Le contenu d'une seringue pré-remplie de Filgrastim-Teva 30 correspond ainsi à la dose quotidienne nécessaire pour un patient pesant 60 kg.
• -Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques sont identiques à celles pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
• -Après chimiothérapie à fortes doses et autogreffe ou allogreffe de moelle osseuse
• -La dose initiale recommandée de Filgrastim-Teva est de 1,0 MU (10 µg) par kg de poids corporel et par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou de 1,0 MU (10 µg) par kg de poids corporel et par jour en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Filgrastim-Teva doit être dilué avec 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Remarque concernant la dilution» au chapitre «Remarques particulières»).
• -La première dose de Filgrastim-Teva doit être donnée au plus tôt 24 heures après l'administration de la chimiothérapie cytotoxique et dans les 24 heures suivant une greffe de moelle osseuse.
• -Après avoir observé la diminution la plus importante (nadir) des granulocytes neutrophiles, la dose quotidienne de filgrastim doit être adaptée aux modifications de la formule sanguine selon le schéma suivant:
• -Nombre de granulocytes neutrophiles Adaptation de la dose de filgrastim/Filgrastim-Teva
• ->1,0 Md/l pendant 3 jours consécutifs Réduire la dose à 0,5 MU (5 µg)/kg par jour
• -Si ANC >1,0 Md/l pendant 3 jours supplémentaires Arrêter Filgrastim-Teva
• -Si l’ANC chute en-dessous de 1,0 Md/l au cours du traitement, la dose de Filgrastim-Teva doit à nouveau être augmentée selon les étapes susmentionnées.
• +Patients traités par chimiothérapie cytotoxique à cause d'une affection maligne
• +Posologie
• +La dose recommandée de Filgrastim-Teva est de 0,5 MU (5 µg) par kilogramme de poids corporel par jour. Le traitement par Filgrastim-Teva doit être instauré au plus tôt 24 heures après l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.
• +Le contenu d'une seringue préremplie de Filgrastim-Teva 30 (60 millions d'unités/ml) correspond à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 60 kilogrammes. Le contenu d'une seringue préremplie de Filgrastim-Teva 48 correspond à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 96 kilogrammes.
• +Durée du traitement
• +L'administration quotidienne de Filgrastim-Teva doit être poursuivie jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles attendu se soit de nouveau normalisé, une fois le taux le plus faible de neutrophiles (nadir) dépassé. Après une chimiothérapie standard validée pour tumeurs solides, lymphomes et leucémies lymphoïdes, la durée du traitement peut aller jusqu'à 14 jours. Après le traitement d'induction et de consolidation d'une leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être nettement plus longue (jusqu'à 38 jours), en fonction du type, de la dose et du schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique administrée.
• +Chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique, une hausse transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 à 2 jours après le début du traitement. Néanmoins, pour assurer un succès thérapeutique durable, Filgrastim-Teva ne doit pas être interrompu avant que le nadir attendu (taux le plus faible) n'ait été dépassé et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Un arrêt prématuré du traitement par Filgrastim-Teva, à savoir avant l'atteinte du nadir attendu (taux le plus faible), n'est pas recommandé. Il convient d'arrêter le traitement lorsque le nombre de neutrophiles a atteint 1,0× 109/l, une fois le nadir (taux le plus faible) dépassé.
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva peut être administré en injection sous-cutanée quotidienne ou en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes après dilution dans une solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans la rubrique «Remarques particulières»).
• +Dans la plupart des cas, l'administration sous-cutanée est préférable. Les résultats d'une étude portant sur l'administration de doses uniques donnent à penser qu'une administration par voie intraveineuse peut réduire la durée d'action. La signification clinique de cette observation dans le cas d'une administration répétée n'est pas établie.
• +Patients traités par chimiothérapie cytotoxique et soumis par la suite à une greffe de moelle osseuse
• +Posologie
• +La dose initiale recommandée de Filgrastim-Teva est de 1,0 MU (10 µg) par kilogramme de poids corporel par jour. La première dose par Filgrastim-Teva doit être instaurée au plus tôt 24 heures après l'administration de la chimiothérapie cytotoxique, mais dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.
• +Durée du traitement
• +L'efficacité et l'innocuité du filgrastim administré pendant plus de 28 jours dans cette indication n'ont pas été établies.
• +Adaptation de la dose
• +Une fois passé le plus faible taux de neutrophiles (nadir), la dose quotidienne de Filgrastim-Teva doit être adaptée selon le schéma suivant, en fonction des modifications de la formule sanguine:
• +Nombre de neutrophiles Adaptation de la dose de Filgrastim-Teva
• +>1,0× 109/l pendant 3 jours consécutifs Réduire à 0,5 MU (5 µg)/kg/jour
• +Si l'ANC est >1,0× 109/l pendant 3 jours consécutifs supplémentaires Arrêter le traitement par Filgrastim-Teva
• +Si l'ANC devient inférieur à 1,0× 109/l en cours de traitement, la dose de Filgrastim-Teva devra être réaugmentée selon schéma thérapeutique décrit ci-dessus.
• -ANC = nombre absolu de granulocytes neutrophiles.
• -Des doses allant jusqu'à 7,0 MU (70 µg) par kg de poids corporel se sont avérées efficaces et bien tolérées dans cette indication.
• -Autre remarque
• -Etant donné que l'expérience acquise chez les patients âgés est encore peu importante, il n'est actuellement pas possible d'émettre des recommandations spéciales à l'intention de ce groupe de malades.
• -Patients atteints de neutropénie chronique sévère
• -Posologie initiale
• -Neutropénie congénitale: 1,2 MU (12 µg) par kg de poids corporel/jour répartis en une ou plusieurs prises.
• -Neutropénie idiopathique ou cyclique: 0,5 MU (5 µg) par kg de poids corporel/jour réparti en une ou plusieurs prises.
• -Ajustement de la dose
• -La dose, choisie individuellement pour chaque patient, doit permettre de maintenir un ANC minimal de 1,5× 109/l.
• -Une administration quotidienne à long terme est indiquée pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. La dose doit être doublée si après 1 à 2 semaines, l'ANC cible de 1,5× 109/l n'a pas été atteint et la dose doit être réduite de moitié si le nombre de granulocytes dépasse >10,0× 109/l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg par kg de poids corporel/jour) sont sûres et ont été bien tolérées.
• -Mode et durée de l'administration
• -Après chimiothérapie d'affections malignes
• -Filgrastim-Teva peut être administré en injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse brève de 30 minutes (après dilution dans une solution de glucose à 5% pour injection, voir «Remarques concernant la dilution» au chapitre «Remarques particulières»).
• -Dans la plupart des cas, l'administration sous-cutanée est préférée. Les résultats d'une étude portant sur l'administration de doses uniques donnent à penser qu'une administration par voie intraveineuse peut réduire la durée d'action. La signification clinique de cette observation quant à l'administration de plusieurs doses n'est pas établie. Le mode d'administration doit être choisi en fonction des conditions cliniques individuelles.
• -Le traitement par Filgrastim-Teva doit être instauré au plus tôt 24 heures après l'administration de la chimiothérapie cytotoxique.
• -Le traitement par Filgrastim-Teva doit être poursuivi jusqu'à ce que le nombre de granulocytes soit remonté à 1,0× 109/l après la diminution la plus importante (nadir), puis il doit être arrêté. Après une chimiothérapie standard éprouvée pour tumeur solide, il faut compter jusqu'à 14 jours de traitement. Après une thérapie d'induction et de consolidation d'une leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être beaucoup plus longue (jusqu'à 38 jours), en fonction de la nature, de la dose et du schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.
• -Une augmentation transitoire du nombre de granulocytes neutrophiles est habituellement observée après 1 à 2 jours de traitement. Cependant, pour obtenir un succès thérapeutique durable, il convient de ne pas arrêter Filgrastim-Teva avant la survenue de la baisse la plus importante des neutrophiles attendue (nadir) après une chimiothérapie, ni avant que le nombre de granulocytes neutrophiles soit à nouveau dans les limites de la normale. Il n'est pas recommandé d'arrêter prématurément le traitement par Filgrastim-Teva, c.-à-d. avant la survenue du nadir. Lorsque le nombre de granulocytes neutrophiles a atteint 1,0× 109/l après la survenue du nadir, le traitement doit être arrêté.
• -Après chimiothérapie à fortes doses et autogreffe ou allogreffe de moelle osseuse
• -Filgrastim-Teva est administré en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Remarques concernant la dilution» au chapitre «Remarques particulières» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le premier traitement par Filgrastim-Teva doit être donné au plus tôt 24 heures après l'administration de la chimiothérapie et dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse. L'efficacité et l'innocuité de Filgrastim-Teva ne sont pas démontrées pour une utilisation de plus de 28 jours dans cette indication.
• -Mobilisation de PBPC chez des patients soumis à un traitement myélosuppressif assorti d'une transfusion de PBPC autologues avec ou sans greffe de moelle osseuse ou chez des patients soumis à un traitement aplasiant avec perfusion subséquente de PBPC
• -La posologie recommandée de Filgrastim-Teva en monothérapie pour la mobilisation de PBPC est de: 1,0 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion continue sous-cutanée de 24 heures ou en doses unitaires administrées par injection sous-cutanée pendant six jours successifs. Pour la perfusion, Filgrastim-Teva doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (pour les instructions sur les dilutions voir «Remarques particulières»). Calendrier de la leucaphérèse: Trois prélèvements successifs, les 5e, 6e et 7e jours, sont en tout recommandés.
• +ANC = nombre absolu de neutrophiles
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Filgrastim-Teva doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans la rubrique «Remarques particulières»).
• +Mobilisation des cellules précurseurs du sang périphérique (PBPC)
• +Mobilisation de cellules souches du sang périphérique chez des patients soumis à un traitement myélosuppressif suivi d'une transfusion de PBPC autologues, avec ou sans greffe de moelle osseuse, ou chez des patients soumis à un traitement aplasiant suivi d'une perfusion de PBPC
• +Posologie
• +La dose recommandée de Filgrastim-Teva est de 1,0 MU (10 µg) par kilogramme de poids corporel par jour pendant 5 à 7 jours consécutifs.
• +Durée du traitement
• +Une ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. Le traitement par Filgrastim-Teva doit être poursuivi jusqu'à la dernière leucaphérèse.
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva est administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou sous forme d'injection sous-cutanée unique. Avant d'être perfusé, Filgrastim-Teva doit être dilué avec 20 ml d'une solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans la rubrique «Remarques particulières»).
• -0,5 MU (5 µg)/kg/jour en injection sous-cutanée à partir du 1er jour après la fin de la chimiothérapie jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit redevenu normal après la survenue du nombre de neutrophiles le plus bas attendu. La leucaphérèse doit avoir lieu au cours de la période pendant laquelle le nombre absolu de neutrophiles (ANC) passe de <0,5× 109/l à >5,0× 109/l. Pour les patients n'ayant pas été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive, une seule leucaphérèse est souvent déjà suffisante. Dans les autres cas, des leucaphérèses supplémentaires sont recommandées.
• -Les patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie myélosuppressive très intensive et auxquels Filgrastim-Teva est administré pour mobiliser les PBPC, peuvent présenter des PBPC insuffisantes pour obtenir le gain minimal recommandé (gain minimal global à partir des prélèvements de leucaphérèse: de ≥10 à 30× 104 GM-CFC/kg ou de ≥1 à 2,5× 106 cellules CD34+/kg) ou pour parvenir à la régénération des thrombocytes nécessaire à l'obtention des valeurs enregistrées chez des patients non traités antérieurement ou traités de manière moins intensive.
• -Mobilisation de PBPC chez des donneurs sains pour la transplantation allogénique
• -Dans une étude randomisée chez des donneurs de PBPC sains, l'administration sous-cutanée d'une dose de 10 µg/kg/jour durant 4 à 5 jours a permis de récolter ≥4× 106 cellules CD34+ par kg de poids corporel, cette valeur ayant été atteinte chez la majorité des donneurs après 2 leucaphérèses ou moins.
• -La sécurité et l'efficacité de Filgrastim-Teva n'ont pas été étudiées chez des donneurs <16 ans ou >60 ans.
• -Patients présentant une infection à VIH
• +Posologie
• +La dose recommandée de Filgrastim-Teva est de 0,5 MU (5 µg) par kilogramme de poids corporel par jour à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit redevenu normal après le nadir attendu (taux le plus faible). La leucaphérèse doit avoir lieu au cours de la période pendant laquelle le nombre absolu de neutrophiles (ANC) passe de <0,5× 109/l à >5,0× 109/l. Chez les patients n'ayant pas été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive, une seule leucaphérèse est souvent déjà suffisante. Dans les autres cas, des leucaphérèses complémentaires sont recommandées.
• +Chez les patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie très intensive et auxquels Filgrastim-Teva a été administré pour la mobilisation des PBPC, il se peut que le nombre de PBPC soit insuffisant pour que le gain minimal recommandé soit garanti (gain minimal global à partir des échantillons de leucaphérèse: ≥10 à 30× 104 GM-CFC/kg ou ≥1 à 2,5× 106 cellules CD34+/kg).
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva est administré par voie sous-cutanée.
• +Mobilisation des PBPC chez les donneurs sains pour la transplantation allogénique
• +La mobilisation des cellules progénitrices ne doit être entreprise que sous la surveillance de centres expérimentés dans la collecte de cellules progénitrices chez des donneurs sains.
• +Posologie
• +La dose recommandée de Filgrastim-Teva est de 1 MU (10 µg) par kilogramme de poids corporel par jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les leucaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4× 106 cellules CD34+ par kilogramme de poids corporel du receveur.
• +La sécurité et l'efficacité de Filgrastim-Teva chez des donneurs sains <16 ans ou >60 ans n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva est administré par voie sous-cutanée.
• +Patients avec neutropénie congénitale, neutropénie cyclique ou neutropénie idiopathique sévères
• +Posologie
• +Neutropénie congénitale: La dose initiale recommandée de Filgrastim-Teva est de 1,2 MU (12 µg) par kilogramme de poids corporel par jour, en dose unique ou en plusieurs doses.
• +Neutropénie idiopathique ou cyclique: La dose initiale recommandée de Filgrastim-Teva est de 0,5 MU (5 µg) par kilogramme de poids corporel par jour en dose unique ou en plusieurs doses.
• +Adaptation de la dose
• +Chez chaque patient, la dose doit à tout prix être fixée individuellement, de manière à atteindre un ANC minimal de 1,5× 109/l.
• +L'administration quotidienne au long cours est indiquée pour maintenir un nombre de neutrophiles adéquat. La dose doit être doublée si, après 1-2 semaines, la valeur cible de 1,5× 109 ANC/l n'a pas été atteinte, et réduite de moitié si l'ANC dépasse 10× 109/l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour sont sûres et ont été bien tolérées.
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva est administré par voie sous-cutanée.
• +Patients infectés par le VIH
• +Posologie
• +
• -La dose initiale recommandée de Filgrastim-Teva est de 1 µg/kg/jour à 4 µg/kg/jour, administrés quotidiennement en injection sous-cutanée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles se soit normalisé et puisse se maintenir à ce niveau (ANC >2,0× 109/l). Au cours des études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ce dosage et leur neutropénie s'est normalisée en 2 jours (médiane).
• -Chez un faible nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu'à 10 µg/kg/jour se sont avérées nécessaires pour corriger la neutropénie.
• -Pour maintenir un nombre de neutrophiles normal
• -Dès que la neutropénie est corrigée, la dose minimale la plus efficace permettant de maintenir un nombre de neutrophiles normal doit être déterminée. On recommande un premier ajustement posologique consistant en une administration sous-cutanée de 300 µg/jour un jour sur deux. En fonction de l'ANC du patient, une adaptation posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire pour que le nombre de neutrophiles reste >2,0× 109/l. Au cours des études cliniques, il a été nécessaire d'administrer 300 µg/jour durant 1 à 7 jours par semaine pour maintenir un ANC >2,0× 109/l; la fréquence d'administration a été en moyenne de 3 jours par semaine.
• -Un traitement à long terme peut s'avérer nécessaire pour maintenir un ANC de 2,0× 109/l.
• +La dose initiale recommandée de Filgrastim-Teva est de 0,1 MU (1 µg) par kilogramme de poids corporel par jour avec titrage jusqu'au maximum de 0,4 MU (4 µg) par kilogramme de poids corporel par jour, jusqu'à ce que le nombre des neutrophiles se soit normalisé et puisse se maintenir à ce niveau (ANC >2,0× 109/l). Au cours des études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ce dosage et leur neutropénie s'est normalisée en 2 jours (médiane).
• +Chez un faible nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg) par kilogramme de poids corporel par jour se sont avérées nécessaires pour corriger la neutropénie.
• +Pour maintenir un taux de neutrophiles normal
• +Dès que la neutropénie est corrigée, la dose minimale la plus efficace permettant de maintenir un nombre de neutrophiles normal doit être déterminée. On recommande un premier ajustement posologique avec une administration sous-cutanée de 300 µg par jour tous les deux jours. En fonction de l'ANC du patient, une adaptation posologique supplémentaire peut se révéler nécessaire pour que le nombre des neutrophiles reste supérieur à 2,0× 109/l. Au cours des études cliniques, il a été nécessaire d'administrer 300 µg par jour durant 1 à 7 jours par semaine pour maintenir l'ANC supérieur à 2,0× 109/l; la durée médiane d'administration de cette dose était de 3 jours par semaine. Un traitement à long terme peut s'avérer nécessaire pour maintenir un ANC de 2,0× 109/l.
• +Mode d'emploi
• +Filgrastim-Teva est administré par voie sous-cutanée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Etant donné que l'expérience acquise chez les patients âgés est encore peu importante, il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spéciales à l'intention de ce groupe de patients.
• +Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
• +Des études avec le filgrastim chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ont montré que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont pratiquement similaires à ceux observés chez les sujets normaux (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement des doses n'est pas nécessaire chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive ou pour des patients pédiatriques avec une neutropénie congénitale, une neutropénie cyclique ou une neutropénie idiopathique sévères sont identiques à celles valant pour les adultes.
• +Des données provenant d'études cliniques portant sur des patients pédiatriques montrent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez des adultes et des enfants qui avaient été soumis à une chimiothérapie myélosuppressive.
• +65% des patients traités dans le cadre d'études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. Le traitement dans ce groupe d'âge, qui comprenait essentiellement des patients souffrant de neutropénie congénitale, s'est révélé efficace. En ce qui concerne les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, aucune différence n'a été constatée pour le profil de sécurité du produit par rapport aux adultes.
• +Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +
• -Filgrastim-Teva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients (cf. «Composition»).
• -Filgrastim-Teva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une neutropénie congénitale grave (maladie de Kostman) avec cytogénétique anormale.
• +Filgrastim-Teva ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Croissance de cellules malignes: Les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes peuvent favoriser in vitro non seulement la croissance de cellules myéloïdes, mais aussi de la même façon celle de cellules non myéloïdes. Etant donné que les cellules des tumeurs non myéloïdes peuvent également exprimer des récepteurs du G-CSF, l'arrêt du traitement par le G-CSF doit être envisagé chez les patients présentant une réponse insuffisante à la chimiothérapie.
• -La sécurité et l'efficacité de l'administration de Filgrastim-Teva n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde chronique. L'emploi de Filgrastim-Teva n'est pas indiqué dans ces affections. Une prudence particulière s'impose lors du diagnostic différentiel entre la transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie myéloïde aiguë.
• -L'efficacité du filgrastim n'est pas encore suffisamment documentée lors d'une chimiothérapie avec myélosuppression retardée, p.ex. par nitroso-urées ou mitomycine C ou des doses myélosuppressives d'antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosine-arabinoside.
• -Leucocytose: Des leucocytoses supérieures ou égales à 100× 109/l ont occasionnellement été observées lors du traitement par le filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU (3 µg) par kg et par jour. Aucun effet indésirable directement imputable à un tel degré de leucocytose n'a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une leucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalles réguliers. Filgrastim-Teva doit être immédiatement arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 10× 109/l après la survenue du nombre de leucocytes le plus bas attendu (nadir). Si le nombre de leucocytes dépasse 100× 109/l pendant l'administration de Filgrastim-Teva pour la mobilisation des PBPC, l'arrêt de Filgrastim-Teva est indiqué.
• -Le traitement par Filgrastim-Teva ne permet pas de prévenir la survenue d'une thrombopénie et/ou d'une anémie liées à la chimiothérapie. La probabilité existe qu'un patient développe une thrombopénie ou une anémie.
• -Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l'hématocrite est donc recommandée. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration de chimiothérapies (seules ou en association) connues pour provoquer des thrombopénies sévères.
• -Il a été prouvé que l'utilisation de PBPC mobilisées par le filgrastim réduit l'ampleur et la durée de la thrombopénie après une chimiothérapie myélosuppressive ou aplasiante.
• -Autres précautions particulières
• -Une surveillance de la densité osseuse est recommandée chez les patients atteints d'une ostéoporose préexistante lorsque le traitement par le filgrastim est poursuivi en continu plus de six mois, car des cas d'ostéoporose ont été observés sous traitement à long terme.
• -Une activité hématopoïétique accrue de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été mise en rapport avec des résultats de scintigraphie osseuse temporairement positifs. Ceci doit être pris en considération lors de l'interprétation des résultats de scintigraphie osseuse.
• -De rares cas (>0,01% et <0,1%) d'effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle après administration de GCSF, ont été rapportés. Le risque peut être accru chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
• -L'expérience est limitée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et/ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'action de Filgrastim-Teva chez les patients présentant une baisse importante du nombre des cellules souches myéloïdes n'a pas encore été étudiée. Le filgrastim agissant essentiellement sur la maturation des précurseurs des neutrophiles et accroissant en conséquence le nombre de neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant une faible quantité de précurseurs (de la même manière qu'après une radiothérapie ou une chimiothérapie extensive).
• -La question de l'efficacité de Filgrastim-Teva sur les réactions de rejet (Graft versus Host Disease, GvHD) n'est pas élucidée. Un GvHD est plus fréquent chez les receveurs de PBPC que chez les receveurs d'une greffe de moelle osseuse.
• -Précautions particulières chez les donneurs sains se soumettant à une mobilisation de PBPC
• -La mobilisation de cellules souches ne doit être entreprise que sous la surveillance de centres expérimentés dans la collecte de cellules souches chez des donneurs sains.
• -La mobilisation de PBPC ne doit être envisagée que chez des donneurs remplissant les critères de sélection pour un don de cellules souches, à savoir la normalité des paramètres de laboratoire, en particulier des valeurs hématologiques.
• -Une leucocytose transitoire (taux de globules blancs >50× 109/l) a été observée chez 41% des donneurs sains examinés. On a relevé des taux de globules blancs >75× 109/l chez 2% des donneurs sains.
• -Une thrombopénie transitoire (nombre de plaquettes <100× 109/l) a été rapportée après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs examinés. Parmi ceux-ci, on a rapporté 2 cas imputables à l'aphérèse où les valeurs étaient <50× 109/l.
• -S'il est nécessaire de pratiquer plus d'une leucaphérèse, une attention particulière doit être accordée avant l'aphérèse aux donneurs présentant un nombre de plaquettes <100× 109/l.
• -Chez des donneurs sains, des modifications cytogénétiques ont été observées après l'administration de G-CSF. Les conséquences cliniques de ce résultat sont incertaines et de plus amples investigations sont en cours.
• -Après l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSFs) à des donneurs sains (et des patients), on a décrit de fréquentes augmentations de taille de la rate qui ont toutefois généralement eu une évolution asymptomatique, ainsi que de très rares cas de ruptures de la rate. Dans quelques cas de rupture de la rate, l'évolution a été mortelle. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée cliniquement et par examen échographique. Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l'épaule gauche.
• -Les données sur l'évolution à long terme sont limitées chez les donneurs sains.
• -Patients atteints de neutropénie chronique sévère
• -Le nombre des thrombocytes doit être contrôlé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par Filgrastim-Teva.
• -En cas de thrombopénie (nombre de thrombocytes <100× 109/l), Filgrastim-Teva doit être temporairement arrêté ou la dose réduite. Une anémie et une augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d'autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance.
• -Lors du suivi à long terme (>5 ans) de patients présentant une neutropénie chronique sévère, des anomalies cytogénétiques ainsi que la survenue de leucémies et d'ostéoporose (9,1%) ont été signalées. On ignore s'il existe un lien entre ces maladies et le traitement.
• -Transformation en leucémie ou en préleucémie
• -Une attention particulière doit être accordée au diagnostic d'une neutropénie chronique sévère afin de la différencier d'autres troubles hématologiques tels qu'une anémie aplasique, un syndrome myélodysplasique et une leucémie myéloïde.
• -Des formules sanguines complètes avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu'une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être effectuées avant le traitement.
• -Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par le filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Elles constituent des complications normales de la maladie et leur relation avec le traitement par Filgrastim-Teva est incertaine. Dans un sous-groupe composé d'environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, dont une monosomie 7. Dans les cas de leucémie ou de préleucémie (augmentation des leucoblastes dans le sang périphérique), le traitement par Filgrastim-Teva doit être arrêté. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant des troubles de la cytogenèse prédispose à la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
• -Emploi chez les patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère ou d'affections malignes
• -65% des patients traités dans le cadre d'études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. L'efficacité dans ce groupe d'âge qui comprenait le plus souvent des patients souffrant de neutropénie congénitale, a été établie. Aucune différence dans le profil de tolérance n'a été constatée chez les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, par rapport aux adultes.
• -Des données issues d'études cliniques portant sur des patients pédiatriques montrent que l'efficacité et l'innocuité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie myélosuppressive.
• -Précautions particulières chez les patients présentant une infection à VIH
• -Formule sanguine
• -Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé, particulièrement au cours des premières semaines du traitement par Filgrastim-Teva. Certains patients réagissent le cas échéant très rapidement et présentent une élévation considérable du nombre des neutrophiles aux premières administrations de Filgrastim-Teva. Il est recommandé de déterminer quotidiennement l'ANC durant les premiers jours de l'administration de Filgrastim-Teva. Pendant les 2 premières semaines, il est recommandé de mesurer l'ANC au moins deux fois par semaine, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d'entretien. Durant l'administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, l'ANC des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l'ANC d'un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour la mesure de l'ANC immédiatement avant une administration planifiée de Filgrastim-Teva.
• -Risques liés à de fortes doses de médicaments myélosuppresseurs
• -Le traitement par Filgrastim-Teva seul n'empêche pas l'apparition d'une thrombopénie et d'une anémie sous médicaments myélosuppresseurs. Comme au cours du traitement par Filgrastim-Teva, de tels médicaments peuvent par principe être administrés à fortes doses ou en grande quantité au patient, le risque de thrombopénie et d'anémie peut éventuellement également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine (voir ci-dessus).
• -Infections entraînant une myélosuppression
• -La cause d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients que l'on sait atteints d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'une tumeur maligne, un traitement approprié de la maladie sous-jacente doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Filgrastim-Teva. On ne connaît pas suffisamment le mode d'action de Filgrastim-Teva sur la neutropénie, en rapport avec les tableaux cliniques susmentionnés.
• -Autres précautions particulières
• -Un syndrome de fuite capillaire a été signalé après l'administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un Å“dème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard qui peut inclure des soins intensifs (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -La splénomégalie est une conséquence directe du traitement par le filgrastim. La taille de la rate doit être déterminée régulièrement par la palpation. Une hématurie/protéinurie survient chez quelques patients. Des analyses d'urine régulières sont donc indiquées. L'efficacité et l'innocuité de Filgrastim-Teva n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
• -D'après les publications, un nombre élevé de leucocytes est défavorable chez les patients souffrant d'une drépanocytose. Par conséquent, le médecin ne devra utiliser Filgrastim-Teva qu'avec prudence chez ces patients et surveiller étroitement les paramètres biologiques correspondants. Il doit tenir compte du lien éventuel entre une splénomégalie et des accidents veino-occlusifs.
• -Des crises drépanocytaires, dans certains cas d'évolution mortelle, ont été rapportées chez des patients atteints d'une anémie falciforme et traités par filgrastim. Le traitement de ces patients par Filgrastim-Teva ne se fera par conséquent qu'avec la plus grande prudence et après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risques.
• +MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX RISQUES ET EFFETS INDÉSIRABLES GÉNÉRAUX
• +Hypersensibilité
• +Des cas de réactions d'hypersensibilité, incluant une anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Filgrastim-Teva doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Filgrastim-Teva chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim.
• +Effets indésirables pulmonaires
• +Des effets indésirables pulmonaires, notamment une pneumonie interstitielle après administration de G-CSF ont été rapportés. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie. L'apparition de troubles pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires ainsi que la détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être les premiers signes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Le traitement par Filgrastim-Teva doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
• +Glomérulonéphrite
• +Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients ayant reçu le filgrastim et le pegfilgrastim. En règle générale, ces cas ont disparu après une réduction posologique ou l'arrêt du traitement par le filgrastim et le pegfilgrastim. Une surveillance des valeurs urinaires est recommandée.
• +Syndrome de fuite capillaire
• +Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, a été signalé après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des Å“dèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure la nécessité d'un traitement aux soins intensifs (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Splénomégalie et rupture splénique
• +Après l'administration de filgrastim à des patients et à des donneurs sains, des cas de splénomégalie qui ont généralement évolué de façon asymptomatique et des cas de ruptures de la rate ont été rapportés. Quelques cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée étroitement (p.ex. par examen clinique, échographie). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui se plaignent de douleurs au niveau de l'hypochondre gauche ou de la région de l'épaule. Il a été constaté qu'une réduction de la dose de filgrastim a permis un ralentissement ou l'arrêt de l'évolution de la splénomégalie chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère. Chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire.
• +Croissance de cellules malignes
• +Les facteurs de croissance granulocytaire peuvent promouvoir in vitro la croissance non seulement de cellules myéloïdes, mais aussi de cellules non myéloïdes. Etant donné que des cellules de tumeurs non myéloïdes peuvent également exprimer des récepteurs de G-CSF, l'arrêt du traitement par le G-CSF doit être envisagé chez les patients présentant une réponse insuffisante à la chimiothérapie.
• +Leucémie myéloïde chronique ou syndrome myélodysplasique
• +La sécurité et l'efficacité de Filgrastim-Teva chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde chronique n'ont pas été déterminées. L'emploi de Filgrastim-Teva n'est pas indiqué dans ces maladies. Il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lorsqu'il s'agit d'établir la distinction diagnostique entre la transformation aiguë d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie aiguë myéloblastique.
• +Thrombocytopénie
• +Une thrombocytopénie a été observée chez les patients traités par le filgrastim.
• +Le nombre des thrombocytes doit être surveillé étroitement, et ce tout particulièrement pendant les premières semaines du traitement par Filgrastim-Teva. Un arrêt transitoire ou une réduction de la dose de Filgrastim-Teva doivent être envisagés chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (nombre de thrombocytes <100× 109/l).
• +Leucocytose
• +Une leucocytose de 100× 109/l ou plus a été observée occasionnellement chez des patients recevant du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU (3 µg) par kilogramme et par jour. Aucun effet indésirable directement imputable à ce degré de leucocytose n'a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une hyperleucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalles réguliers. Si le nombre de leucocytes dépasse 50× 109/l après le nadir attendu (taux le plus faible), Filgrastim-Teva doit être arrêté immédiatement. Par ailleurs, si le nombre de leucocytes dépasse 70× 109/l pendant l'administration de Filgrastim-Teva au titre de la mobilisation des PBPC, l'arrêt de Filgrastim-Teva est nécessaire.
• +Une leucocytose transitoire (numération leucocytaire >50× 109/l) a été observée chez 41% des donneurs sains examinés. On a relevé une numération leucocytaire >75× 109/l chez 2% des donneurs sains.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité.
• +Aortite
• +Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p.ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également rubrique «effets indesirables»).
• +Hématurie et protéinurie
• +Une hématurie et une protéinurie ont été observées chez un petit nombre de patients. Il convient donc de procéder régulièrement à des analyses d'urine.
• +MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX COMORBIDITÉS
• +Ostéoporose
• +Un contrôle de la densité des os est recommandé chez les patients présentant déjà une ostéoporose et traités par le filgrastim pendant plus de six mois en continu, car des cas d'ostéoporose ont été observés lors de traitements au long cours.
• +Précautions particulières chez les patients atteints d'une anémie falciforme
• +D'après les publications, un nombre élevé de leucocytes est défavorable chez les patients souffrant d'une anémie falciforme. Pour cette raison, le médecin ne doit utiliser Filgrastim-Teva qu'avec prudence chez ces patients et doit surveiller étroitement les valeurs de laboratoire correspondantes. Il doit prendre en considération le rapport éventuel avec une splénomégalie et des crises vaso-occlusives.
• +Des crises de drépanocytose, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l'utilisation de filgrastim chez des patients atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit être prudent lors de la prescription de Filgrastim-Teva chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.
• +Intolérance au fructose
• +Filgrastim-Teva contient du sorbitol. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES À LA CHIMIOTHÉRAPIE
• +Risques associés à la chimiothérapie à hautes doses
• +Filgrastim-Teva ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de chimiothérapies cytotoxiques au-delà du schéma posologique recommandé. Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients sous chimiothérapie à hautes doses car d'une part, une amélioration de la réponse de tumeurs à un tel traitement n'a pas été démontrée jusqu'à présent et d'autre part, une chimiothérapie hautement dosée peut conduire à des effets toxiques accrus y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir aussi l'information professionnelle des chimiothérapies respectives utilisées).
• +Chimiothérapie avec myélosuppression retardée
• +Les données relatives à l'efficacité du filgrastim en cas de chimiothérapie induisant une myélosuppression retardée - par des nitroso-urées ou la mitomycine C, p.ex. ou impliquant l'administration de doses myélosuppressives d'antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosine-arabinoside sont encore insuffisantes.
• +Influence de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes
• +Filgrastim-Teva réduit significativement l'incidence des neutropénies sévères et fébriles.
• +Il reste néanmoins un risque, chez les patients traités selon un schéma de chimiothérapie myélotoxique, de développer une thrombopénie et une anémie. On recommande par conséquent de contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes et l'hématocrite. Une prudence particulière est de rigueur pour l'utilisation avec les agents chimiothérapeutiques (associés ou en monothérapie) connus pour provoquer une thrombopénie sévère.
• +Thrombopénie
• +Les patients qui reçoivent Filgrastim-Teva après l'administration de doses élevées d'une chimiothérapie myélosuppressive peuvent présenter un risque accru de développer une thrombopénie.
• +RECOMMANDATIONS EN MATIÈRE DE CONTRÔLE DE LA FORMULE SANGUINE
• +Le traitement par Filgrastim-Teva seul n'empêche pas l'apparition d'une thrombopénie et d'une anémie sous médicaments myélosuppresseurs. Comme, au cours du traitement par Filgrastim-Teva, de tels médicaments peuvent par principe être administrés à hautes doses ou en grande quantité au patient, le risque de thrombopénie et d'anémie peut également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine. Une anémie et une augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d'autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance (voir aussi rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX RISQUES ET EFFETS INDÉSIRABLES GÉNÉRAUX et EFFETS INDÉSIRABLES Thrombopénie et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES À LA CHIMIOTHÉRAPIE).
• +Infections susceptibles d'entraîner une myélosuppression
• +L'origine d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Filgrastim-Teva. Le mécanisme d'action du filgrastim sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n'est pas suffisamment connu.
• +GROUPES DE PATIENTS PARTICULIERS/INDICATIONS SPECIFIQUES
• +Précautions particulières chez les patients qui se soumettent à une mobilisation des PBPC
• +Estimation des rendements en cellules souches progénitrices
• +Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour déterminer le taux de cellules progénitrices collectées chez les patients traités par du filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la précision de la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.
• +L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.
• +La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥2× 106 par kilogramme de poids corporel est basée sur les valeurs empiriques publiées qui ont entraîné une récupération hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.
• +Mobilisation
• +Il n'y a pas d'étude comparative prospective randomisée des deux méthodes recommandées de mobilisation des cellules souches périphériques (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode de mobilisation appropriée doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.
• +Traitement préalable par des agents cytotoxiques et une mobilisation des PBPC
• +Les patients ayant reçu au préalable un traitement myélosuppresseur très intensif, puis traités par du filgrastim pour une mobilisation des cellules souches périphériques peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement minimal recommandé (cellules CD34+ ≥2,0× 106 par kilogramme de poids corporel).
• +Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches sanguines et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation des cellules souches envisagée. En revanche, l'administration de ces produits associée à celle du filgrastim s'est montrée favorable pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches périphériques est envisagée, la mobilisation de ces cellules doit être réalisée dans une phase précoce du traitement du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients au nombre de cellules souches mobilisées avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas l'utilisation de cellules souches sanguines doivent être envisagés.
• +Précautions particulières chez les donneurs sains qui se soumettent à une mobilisation des PBPC
• +La mobilisation des cellules souches sanguines périphériques est sans bénéfice clinique direct pour le donneur sain et doit être envisagée uniquement dans le cadre d'une allogreffe de cellules souches.
• +La mobilisation des PBPC ne doit être envisagée que chez des donneurs qui répondent aux critères de sélection pour un don de cellules souches, à savoir des paramètres biologiques normaux, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques.
• +S'il est nécessaire de pratiquer plus d'une leucaphérèse, une attention particulière doit être accordée avant l'aphérèse aux donneurs dont le nombre de plaquettes est <100× 109/l.
• +En général, aucune aphérèse ne doit être effectuée si la numération plaquettaire est <75× 109/l.
• +Des thrombopénies transitoires (nombre de plaquettes <100× 109/l) ont été observées après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs sains examinés. Des cas isolés avec des valeurs <50× 109/l ont également été rapportés.
• +La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou présentant des troubles connus de l'hémostase.
• +L'administration de Filgrastim-Teva doit être arrêtée ou la dose diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70× 109/l.
• +Les donneurs ayant reçu du facteur de croissance granulocytaire pour la mobilisation des cellules souches sanguines périphériques doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.
• +Chez les donneurs sains, les données sur l'administration à long terme sont limitées.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables pulmonaires (hémoptysie, infiltrats pulmonaires) ont été rapportés chez les donneurs sains.
• +Un suivi de sécurité à long terme des donneurs est en cours.
• +Au cours d'une période de surveillance allant jusqu'à 4 ans, aucune anomalie de l'hématopoïèse n'a été rapportée chez les donneurs sains. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu.
• +Il est recommandé que chaque don de cellules souches fasse l'objet d'un rapport et d'un enregistrement systématiques par les centres d'aphérèses afin d'assurer le suivi de la sécurité à long terme.
• +Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches sanguines périphériques allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim
• +Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des cas de décès ont été rapportés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir «Propriétés/Effets»).
• +Précautions particulières chez des patients avec neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères
• +La tolérance et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
• +Filgrastim-Teva ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'évolution vers une leucémie.
• +Transformation en leucémie ou préleucémie
• +Une attention particulière doit être accordée au diagnostic différentiel d'une neutropénie chronique sévère afin de la distinguer d'autres troubles hématologiques tels que l'anémie aplastique, les syndromes myélodysplasiques et la leucémie myéloïde.
• +Une numération-formule sanguine complète avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu'une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse doivent être effectuées avant le traitement.
• +Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par du filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, dont la relation avec le traitement par du filgrastim est incertaine. Chez un sous-groupe composé d'environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogénèse favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
• +Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH
• +Numération formule sanguine
• +Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé, particulièrement au cours des premières semaines de traitement par Filgrastim-Teva. Selon les circonstances, certains patients réagissent très rapidement aux premières administrations de filgrastim par une élévation considérable du nombre des neutrophiles. Il est recommandé de mesurer quotidiennement l'ANC au cours des premiers jours où Filgrastim-Teva est administré. Pendant les deux premières semaines, il est recommandé de mesurer l'ANC au moins deux fois par semaine, puis, pendant le traitement d'entretien, une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. Durant l'administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, l'ANC des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l'ANC d'un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour cette mesure immédiatement avant l'administration de Filgrastim-Teva.
• +Populations particulières de patients
• +L'expérience chez les patients souffrant de troubles sévères des fonctions hépatique et/ou rénale est limitée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les effets du filgrastim chez les patients présentant une baisse significative du nombre des cellules progénitrices myéloïdes n'ont pas encore été étudiés. Etant donné que Filgrastim-Teva agit principalement sur la maturation des précurseurs de polynucléaires neutrophiles, et accroît ainsi le nombre des neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant un faible nombre de précurseurs (comme chez les patients ayant suivi une radiothérapie ou chimiothérapie intensives préalables).
• +MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX PROCÉDURES DIAGNOSTIQUES
• +Imagerie osseuse
• +Une augmentation de l'activité hématopoїétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats de scintigraphie osseuse transitoirement anormaux. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.
• -L'efficacité et l'innocuité de l'administration le même jour de Filgrastim-Teva et de chimiothérapies cytotoxiques myélosuppressives ne sont pas clairement établies. Etant donné la sensibilité des groupes de cellules myéloïdes à division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, Filgrastim-Teva ne doit pas être administré au cours des 24 heures précédant ou suivant une telle chimiothérapie. Il existe des indices permettant de penser que l'administration concomitante de filgrastim et de 5-fluorouracile peut éventuellement entraîner une aggravation aiguë du degré de sévérité de la neutropénie.
• -Les éventuelles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et d'autres cytokines n'ont à ce jour pas été évaluées au cours d'études cliniques (voir «Incompatibilités» au chapitre «Remarques particulières»).
• -Bléomycine (voir «Effets indésirables»).
• +L'efficacité et l'innocuité de Filgrastim-Teva en cas d'administration le même jour qu'un traitement chimiothérapique cytotoxique à effet myélosuppressif n'ont pas été établies de manière explicite. En raison de la sensibilité à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive des cellules myéloïdes se multipliant rapidement, Filgrastim-Teva ne doit pas être administré au cours des 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie. Il existe des indices permettant de penser que l'administration concomitante de filgrastim et de 5-fluorouracile peut parfois entraîner une aggravation aiguë de la neutropénie.
• +D'éventuelles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et d'autres cytokines n'ont jusqu'à présent pas été évaluées au cours d'études cliniques (voir paragraphe «Incompatibilités» dans la rubrique « Remarques particulières »).
• +Etant donné que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est vraisemblable qu'il potentialise l'effet du filgrastim. Bien que cette interaction n'ait pas été spécifiquement étudiée, il n'existe aucun indice de nocivité liée à cette interaction.
• -On ne dispose d'aucune expérience sur la sécurité d'emploi de Filgrastim-Teva pendant la grossesse. Des rapports dans la littérature montrent que le filgrastim traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte.
• -Dans les expérimentations animales (rat, lapin), le filgrastim n'a présenté aucun effet tératogène. Mais un taux élevé d'avortements a été observé chez le lapin, sans apparition toutefois de malformations. Filgrastim-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'existe aucune donnée sur la sécurité de l'utilisation de Filgrastim-Teva chez la femme enceinte. Il existe dans la littérature des observations montrant que le filgrastim traverse la barrière placentaire chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré une toxicité de reproduction.
• +Chez le lapin ayant reçu des doses élevées (exposition très supérieure à l'exposition clinique habituelle), entraînant une toxicité maternelle, une incidence accrue de létalité embryonnaire a été observée. Filgrastim-Teva ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Etant donné que l'on ignore dans quelle mesure Filgrastim-Teva passe dans le lait maternel, Filgrastim-Teva ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Etant donné que l'on ignore dans quelle mesure Filgrastim-Teva passe dans le lait maternel, Filgrastim-Teva ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un risque pour le nouveau-né/enfant en bas âge ne peut pas être exclu. Il est nécessaire de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir/interrompre le traitement par Filgrastim-Teva, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Filgrastim-Teva peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges peuvent survenir après l'administration de Filgrastim-Teva (voir « Effets indésirables »).
• +Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• -Patients atteints d'une neutropénie chronique sévère
• -Les effets indésirables cliniques les plus fréquents sont des douleurs osseuses et des douleurs musculaires générales. La fréquence de ces effets indésirables a tendance à diminuer avec la durée du traitement.
• -Les autres effets indésirables sont une splénomégalie en général non progressive et une thrombopénie. Notamment au début du traitement, des céphalées et une diarrhée ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Une anémie et une épistaxis ont été signalées avec une fréquence similaire, seulement lors d'un traitement à long terme.
• -Des élévations temporaires de l'uricémie, de la lactate déshydrogénase et des phosphatases alcalines, non accompagnées de symptômes cliniques, ont été observées. Une légère baisse temporaire de la glycémie a également été rapportée.
• -Les effets indésirables ayant un rapport éventuel avec le filgrastim et survenus chez moins de 2% des patients souffrant de neutropénie chronique sévère sont: réactions au site d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgies, alopécie et exanthème.
• -Chez 2% des patients présentant une neutropénie chronique sévère, des vascularites cutanées ont été rapportées pendant un traitement à long terme. Quelques rares cas de protéinurie et d'hématurie ont été signalés.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: Anémie, splénomégalie.
• -Fréquents: Thrombopénie.
• -Occasionnels: Affection de la rate.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: diminution de la glycémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperuricémie.
• -Système nerveux
• -Fréquents: Céphalées.
• -Organes respiratoires
• -Très fréquents: Epistaxis.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: Diarrhée.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Fréquents: Hépatomégalie.
• -Peau
• -Fréquents: Chute des cheveux, vascularite cutanée, douleurs au site d'injection, exanthème.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquents: Douleurs de l'appareil locomoteur (54,2% à la phase aiguë du traitement et 24,3% à la phase d'entretien à long terme).
• -Fréquents: Ostéoporose.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnels: Hématurie, protéinurie.
• -Patients après chimiothérapie
• -Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents, imputables au filgrastim aux doses recommandées, ont été des douleurs légères à modérées de l'appareil locomoteur chez 10% des patients et de fortes douleurs de l'appareil locomoteur chez 3% des patients. L'administration d'analgésiques standards permet généralement de soulager ces douleurs. Les effets indésirables moins fréquents ont été des troubles mictionnels; il s'agissait alors principalement de dysurie légère à modérée.
• -Selon les résultats d'études cliniques contrôlées, le filgrastim n'augmente pas l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie. Les effets indésirables observés lors d'une chimiothérapie, avec ou sans traitement adjuvant par le filgrastim ont été: nausées, vomissements, chute de cheveux, diarrhée, fatigue, anorexie, inflammation des muqueuses, céphalées, toux, exanthèmes, douleurs thoraciques, sensation de faiblesse générale, mal de gorge, constipation et douleur non spécifique.
• -Des augmentations réversibles, dose-dépendantes et en général légères à modérées des taux de lactate déshydrogénase, de phosphatases alcalines, d'uricémie et de γ-glutamyl-transpeptidase sont survenues respectivement chez environ 60%, 50%, 30% et 10% des patients ayant été traités par les posologies recommandées de filgrastim.
• -Une chute passagère de la pression artérielle n'imposant pas de traitement clinique a été rapportée.
• -Des affections vasculaires (p.ex. syndrome veino-occlusif, déséquilibres liquidiens) ont occasionnellement été observées chez des patients après une chimiothérapie à fortes doses suivie d'une autogreffe de moelle osseuse. Aucun lien avec le traitement par filgrastim n'a pu être établi.
• -Des symptômes identiques à ceux observés lors de réactions allergiques ont été enregistrés dans de rares cas; dans environ la moitié de ces cas, ces symptômes sont apparus dès l'administration de la première dose. Globalement, ils ont été rapportés plus fréquemment après administration i.v. Chez quelques patients, une nouvelle administration du produit a entraîné la réapparition des symptômes.
• -Expérience post-commercialisation
• -Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été signalés après commercialisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces événements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou chez des donneurs sains ayant subi une aphérèse après mobilisation des PBPC (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des réactions allergiques, dont une anaphylaxie, une éruption cutanée, une urticaire, un angioedème, une dyspnée et une hypotension ont été rapportés chez les patients sous filgrastim pendant le premier traitement et les traitements ultérieurs. Dans quelques cas, les symptômes se sont répétés lors d'une réexposition, ce qui laisse supposer un rapport de causalité. Filgrastim-Teva doit être interrompu définitivement lorsqu'une réaction allergique grave apparaît.
• -Il a été fait état de très rares cas de vascularites cutanées lors d'un traitement à long terme. Une protéinurie et une hématurie ont été signalées dans quelques cas. Un tiers environ des patients sous traitement à long terme ont présenté une splénomégalie, le plus souvent subclinique.
• -La survenue d'un syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) est occasionnellement rapportée. Comme une grande partie des patients atteints souffrent de leucémie – dans laquelle le syndrome de Sweet est une manifestation associée connue – aucun lien de causalité avec le filgrastim n'a pu être déduit.
• -L'aggravation d'une polyarthrite rhumatoïde existante a été observée dans des cas isolés.
• -De rares cas de pneumonie interstitielle, en partie d'issue fatale, ont été décrits lors de l'emploi de filgrastim après chimiothérapie, en particulier lors de protocoles incluant la bléomycine, sans qu'une relation de cause à effet n'ait été établie avec certitude (voir également l'information professionnelle de la bléomycine).
• -De rares cas d'effets indésirables pulmonaires tels que pneumonie interstitielle, oedème pulmonaire, infiltrats pulmonaires et fibrose pulmonaire ont été signalés. Certains des cas rapportés ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrome) qui peuvent avoir une issue mortelle.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: augmentation des phosphatases alcalines (50%), augmentation de la lactate déshydrogénase (60%), hyperuricémie (30%).
• -Système nerveux
• -Fréquents: Céphalées.
• -Vaisseaux
• -Rares: Troubles vasculaires fonctionnels.
• -Organes respiratoires
• -Fréquents: Toux, maux de gorge.
• -Très rares: Infiltrats pulmonaires.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: Nausées (14%)/vomissements (9%).
• -Fréquents: Constipation, anorexie, diarrhée, inflammation des muqueuses.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Très fréquents: Augmentation de la γ-glutamyl-transpeptidase (10%).
• -Peau
• -Fréquents: Chute de cheveux, exanthème.
• -Très rares: Syndrome de Sweet, vascularite cutanée.
• -Système musculosquelettique
• -Fréquents: Douleurs thoraciques, douleurs de l'appareil locomoteur.
• -Très rares: Aggravation d'une polyarthrite rhumatoïde.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rares: Anomalies urinaires.
• -Troubles généraux
• -Fréquents: Fatigue, sensation générale de faiblesse.
• -Occasionnels: Douleurs non spécifiques.
• -Très rares: Réaction allergique.
• -Mobilisation de PBPC chez les donneurs sains
• -Les données sur l'évolution à long terme sont limitées chez les donneurs sains.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs osseuses et musculaires temporaires, d'intensité légère à modérée.
• -Dans des cas isolés, ces douleurs peuvent être très intenses.
• -Une leucocytose (taux de globules blancs >50× 109/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (nombre de plaquettes <100× 109/l) a été signalée chez 35% des donneurs après administration de filgrastim et d'une leucaphérèse. Une faible augmentation transitoire des phosphatases alcalines, de la LDH, de l'ASAT et de l'acide urique a été observée après administration de filgrastim à des donneurs sains; celle-ci n'a généralement entraîné aucune manifestation clinique.
• -Une aggravation de symptômes arthritiques a occasionnellement été observée.
• -Des cas isolés de crises de goutte aiguë peuvent se produire. Des modifications du système de la coagulation ont été observées dans des cas isolés. Rarement, des occlusions vasculaires se sont produites après la mobilisation. On ignore si celles-ci ont un rapport direct avec le médicament.
• -Après l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSFs) à des donneurs sains et à des patients, on a décrit de fréquentes augmentations de taille de la rate qui ont toutefois généralement eu une évolution asymptomatique, ainsi que de très rares cas de ruptures de la rate (voir «Mises en garde et précautions»). Dans quelques cas de rupture de la rate, l'évolution a été mortelle.
• -Des réactions allergiques sévères ont occasionnellement été rapportées.
• -On a observé quelques cas d'infiltrats pulmonaires, qui peuvent être suivis d'un arrêt respiratoire ou d'un ARDS (adult respiratory distress syndrome) qui peut être sévère.
• -Dans les études menées avec des donneurs de cellules sanguines souches périphériques, des céphalées éventuellement provoquées par le filgrastim ont été signalées.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: Leucocytose (41%), thrombopénie (35%).
• -Occasionnels: Affection de la rate.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: Augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la lactate déshydrogénase.
• -Occasionnels: Augmentation de l'AST, hyperuricémie.
• -Système nerveux
• -Très fréquents: Céphalées (13%).
• -Système musculosquelettique
• -Très fréquents: Douleurs de l'appareil locomoteur (26%).
• -Occasionnels: Aggravation d'une polyarthrite rhumatoïde.
• -Troubles généraux
• -Occasionnels: Réactions allergiques sévères.
• -Patients présentant une infection à VIH
• -Les seuls effets indésirables pour lesquels un lien de causalité avec l'administration de filgrastim a été présumé sans exception dans des études cliniques, sont des douleurs de l'appareil locomoteur, essentiellement des douleurs osseuses légères à modérées ainsi que des douleurs musculaires. Ces effets indésirables sont apparus à la même fréquence que chez des patients cancéreux.
• -Une corrélation entre le traitement par filgrastim et une splénomégalie a été rapportée chez moins de 3% des patients. Dans tous les cas, la splénomégalie constatée lors des examens physiques a été jugée comme légère ou modérée et son évolution clinique a été considérée comme insignifiante; un hypersplénisme n'a été diagnostiqué chez aucun des patients et aucun patient n'a dû subir de splénectomie. Etant donné qu'une splénomégalie apparaît fréquemment chez les patients infectés par le VIH et est présente à différents degrés de sévérité chez la plupart des patients sidéens, le lien avec le traitement par filgrastim n'est pas établi.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents: Affection de la rate.
• -Système musculosquelettique
• -Très fréquents: Douleurs de l'appareil locomoteur (25%).
• +Résumé des effets indésirables
• +Les données figurant dans le tableau ci-dessous concernent les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et dans le cadre des notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Effets indésirables
• +Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100, <1/10) Peu fréquent (≥1/1'000, <1/100) Rare (≥1/10'000, <1/1'000)
• +Infections et infestations Septicémie Bronchite Infections des voies respiratoires supérieures Infections des voies urinaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie (21,1%) Thrombopénie (15,7%)a Splénomégaliea Diminution de l'hémoglo-binémied Leucocytosea Rupture spléniquea Anémie falciforme associée à une crisea
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité médicamenteuse Hypersensibilitéa Réaction du greffon contre l'hôteb Réaction anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte d'appétit Elévation du taux de lactate déshydrogénase Hyperuricémie Elévation du taux d'acide urique Diminution du glucose dans le sang Chondro-calcinose pyrophosphate (Pseudogoutte) Déséquilibre du volume liquidien
• +Affections psychiatriques Insomnie
• +Affections du système nerveux Céphalées (13,9%) Vertiges Hypoesthésie Paresthésie
• +Affections vasculaires Hypertension Hypotension Maladie veino-occlusivee Angiopathie Syndrome de fuite capillairea Aortite
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hémoptysie Dyspnée Toux Douleurs oropharyngées Epistaxis Douleurs thoraciques non cardiaques Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Å’dème pulmonairea Hémorragie pulmonaire Maladie pulmonaire interstitielle Infiltrats pulmonaires Hypoxie Fibrose pulmonairea Douleurs laryngo-pharyngées
• +Affections gastro-intestinales Vomissements (21,2%) Nausées (19,5%) Diarrhée (18,6%) Douleurs buccalesd Constipationd
• +Affections hépatobiliaires Hépatomégalie Elévation des phosphatases alcalines Elévation des aspartates amino-transférases Elévation des gammaglutamyl transférases
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie (13,6%) Erythème Rash Rash maculo-papuleux Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet) Vascularite cutanéea
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Douleurs musculo-squelettiquesc (27,7%) Spasmes musculaires Ostéoporose Diminution de la densité osseuse Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde
• +Affections du rein et des voies urinaires Hématurie Dysurie Protéinurie Troubles de la miction Glomérulonéphrite Anomalie urinaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (11,9%) Inflammation des muqueuses (12,9%) Fièvre (28,9%) Asthénie Douleurs Malaised Å’dème périphériqued Réaction au site d'injection
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction à la transfusiond
• +
• +a voir rubrique «Description d'effets indésirables sélectionnés»
• +b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après greffe allogénique de moelle osseuse
• +c incluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur de la nuque
• +d Effets indésirables avec les incidences les plus élevées chez les patients traités par le filgrastim par rapport au placebo et associés aux séquelles de la malignité sous-jacente ou de la chimiothérapie cytotoxique
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Réactions d'hypersensibilité aux médicaments
• +Des réactions d'hypersensibilité, notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-Å“dème, dyspnée et hypotension, ont été rapportés lors du premier traitement et lors de la poursuite du traitement au cours des études cliniques et après la commercialisation. Dans l'ensemble, ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment après administration IV. Parfois, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Filgrastim-Teva doit être définitivement arrêté en cas de réaction allergique grave.
• +Effets indésirables pulmonaires
• +Des cas d'effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, Å“dème pulmonaire et infiltrats pulmonaires ont été rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) pouvant avoir une issue fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de fuite capillaire
• +Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été signalés après l'utilisation de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse après mobilisation des PBPC (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Splénomégalie et rupture splénique
• +Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés après l'administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Leucocytose et thrombocytopénie
• +Après l'administration de filgrastim, des cas de leucocytose et de thrombocytopénie ont été observés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Crises drépanocytaires
• +Après la commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Vascularite cutanée
• +Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim.
• +Enfants et adolescents
• +Les données fournies par les études cliniques effectuées chez des enfants et des adolescents montrent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques, suggérant l'absence de différence liée à l'âge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquement rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques‚ ce qui n'est pas différent de l'expérience dans la population adulte.
• +Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l'utilisation du filgrastim chez les enfants et les adolescents.
• +Autres groupes particuliers de patients
• +Patients âgés
• +Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (>18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. L'expérience clinique n'a identifié aucune différence dans les réponses obtenues chez les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation du filgrastim chez les personnes âgées dans d'autres indications approuvées.
• +Enfants et adolescents atteints de NCS
• +Des cas de diminution de la densité osseuse et d'ostéoporose ont été rapportés chez des enfants et adolescents atteints de neutropénie chronique sévère et traités de façon chronique par du filgrastim.
• -Les effets d'un surdosage de filgrastim ne sont pas encore connus. Les patients présentant une neutropénie chronique sévère ayant reçu des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg/kg de poids corporel/jour) n'ont présenté aucun symptôme pathologique. En cas de surdosage, l'arrêt du filgrastim entraîne généralement une réduction de moitié du nombre de neutrophiles en 1 à 2 jours et une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.
• +Les conséquences d'un surdosage de filgrastim ne sont pas encore connues. Des patients atteints de neutropénie chronique sévère et ayant reçu des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour n'ont présenté aucun symptôme pathologique. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique suivie d'une greffe de moelle osseuse, des doses allant jusqu'à 7,0 MU (70 µg) par kilogramme de poids corporel se sont avérées bien tolérées.
• +En cas de surdosage, l'arrêt du traitement par le filgrastim est habituellement suivi d'une chute de 50% du nombre de neutrophiles en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.
• -Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de la bactérie Escherichia coli, génétiquement modifiée par l'adjonction du gène codant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain.
• +Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de souches d'E. coli modifiée génétiquement par l'adjonction du gène codant pour le facteur de croissance granulocytaire humain.
• -Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain est une glycoprotéine régulant la formation de granulocytes neutrophiles fonctionnels et leur libération de la moelle osseuse.
• -Pharmacodynamie
• -Le G-CSF contenu dans Filgrastim-Teva entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des granulocytes neutrophiles circulant dans le sang, qui s'accompagne d'une augmentation mineure du nombre de monocytes. Chez quelques patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également accroître faiblement le nombre de granulocytes éosinophiles et basophiles circulants par rapport à la valeur normale. Cette éosinophilie ou cette basophilie existent parfois chez certains patients avant même l'instauration du traitement. Dans la fourchette posologique recommandée, cette augmentation du taux sanguin de neutrophiles est dose-dépendante.
• -Les neutrophiles produits par le corps humain en réponse au traitement par le filgrastim entraînent une phagocytose et une production de superoxydes normales ou accrues, comme l'ont montré des tests.
• -L'utilisation du filgrastim, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces progéniteurs du sang circulant (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) peuvent être prélevés, puis reperfusés après un traitement cytotoxique aplasiant – soit à la place, soit en plus d'une greffe de moelle osseuse. En outre, des PBPC peuvent être administrés en traitement adjuvant après une thérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la régénération hématologique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
• -Au terme du traitement par le filgrastim, le taux de neutrophiles dans le sang décroît environ de moitié en 1 à 2 jours et retrouve une valeur normale en 1 à 7 jours. Le traitement par le filgrastim entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée d'une neutropénie ainsi que des épisodes fébriles associés que l'on observe fréquemment après chimiothérapie cytostatique ou après chimiothérapie aplasiante suivie d'une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie qui reçoivent également du filgrastim doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils nécessitent moins d'antibiotiques comparativement aux patients soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
• -Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l'antibiothérapie et de l'hospitalisation consécutive à une chimiothérapie d'induction chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. La fréquence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans de telles conditions. L'efficacité du G-CSF n'a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d'une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà de faibles taux de leucocytes avant l'instauration du traitement (par exemple après une radiothérapie étendue et/ou des cycles répétés de chimiothérapie) Chez ces patients, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l'adaptation habituelle des doses de chimiothérapies.
• -Le traitement par le filgrastim chez l'enfant ou l'adulte atteint de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu'une diminution des infections et de leurs conséquences.
• -L'utilisation du filgrastim chez les patients présentant une infection à VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d'administrer des médicaments antiviraux et/ou d'autres produits myélosuppressifs au dosage habituel. Rien n'indique que la prolifération du VIH est plus importante chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.
• +Le facteur de croissance granulocytaire humain est une glycoprotéine induisant la formation et la libération de granulocytes neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
• +Pharmacodynamique
• +Le G-CSF contenu dans Filgrastim-Teva entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des neutrophiles circulant dans le sang, qui s'accompagne d'une légère élévation du nombre des monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également accroître faiblement le nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants jusqu'aux valeurs normales. Une éosinophilie ou basophilie s'observent chez certains patients avant même l'instauration du traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux sanguin de neutrophiles est fonction de la dose administrée. Des études cliniques ont montré que les neutrophiles produits par le corps humain en réponse à un traitement par le filgrastim présentent une faculté de phagocytose et de production de superoxydes normales ou accrues.
• +L'utilisation de filgrastim, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de précurseurs hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) peuvent être isolées, puis reperfusées après un traitement cytotoxique aplasiant, soit à la place, soit en plus d'une greffe de moelle osseuse. Les PBPC peuvent aussi être administrées à titre de soutien après une chimiothérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la récupération hématopoïétique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
• +Chez des donneurs sains, une dose de 10 µg par kilogramme de poids de corporel par jour administrée par voie sous-cutanée durant 4 à 5 jours consécutifs génère, dans la majorité des cas un rendement ≥4× 106 cellules CD34+ par kilogramme de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.
• +Au terme du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles dans le sang décroît d'environ 50% en 1 à 2 jours, et retrouve des valeurs normales en 1 à 7 jours. Le traitement par le filgrastim entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles fréquemment observés après un traitement par une chimiothérapie cytostatique ou une chimiothérapie aplasiante suivie d'une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie traités également par le filgrastim doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils doivent avoir moins souvent recours aux traitements antibiotiques, que les patients ayant été soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
• +Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, le recours aux antibiotiques et les hospitalisations consécutives à une chimiothérapie d'induction chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë. La survenue de fièvre et d'infections documentées n'a pas été réduite dans de telles conditions. L'efficacité du G-CSF n'a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d'une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà une leucopénie avant l'instauration du traitement (p.ex. après radiothérapie étendue et/ou cycles répétés de chimiothérapie). Chez ces malades, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l'adaptation habituelle des doses de chimiothérapie.
• +Une étude européenne rétrospective a examiné l'utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë. Elle a indiqué que l'utilisation de G-CSF est associée à un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), de mortalité associée au traitement (treatment related mortality, TRM) et de mortalité. Une autre étude rétrospective internationale auprès de patients souffrant d'une leucémie myéloïde aiguë ou chronique n'a constaté aucune influence sur la GvHD, la TRM et la mortalité. Une méta-analyse d'études sur la transplantation allogénique, incluant les résultats de neuf études randomisées prospectives, de huit études rétrospectives et d'une étude cas-témoins, n'a révélé aucune influence sur le risque de GvHD aiguë ou chronique ou de mortalité précoce due au traitement.
• +Risque relatif (CI à 95%) de réactions du greffon contre l'hôte (GvHD) et de mortalité associée au traitement (TRM) après un traitement par le G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse
• +Publication Période de l'étude n GvHD aiguë de grade II à IV GvHD chronique TRM
• +Méta-analyse (2003) 1986-2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31)
• +Etude européenne rétrospective (2004) 1992-2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32)
• +Etude internationale rétrospective (2006) 1995-2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67)
• +
• +a L'analyse a inclus des études impliquant des greffes de moelle durant cette période; certaines études utilisaient du GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
• +b L'analyse a inclus des patients recevant une greffe de moelle durant cette période
• +Le traitement par Filgrastim-Teva de l'enfant ou de l'adulte atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu'une diminution des infections et de leurs conséquences.
• +L'utilisation de Filgrastim-Teva chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d'administrer des médicaments antiviraux et/ou d'autres préparations myélosuppressives à leur dose habituelle. Rien n'indique que la prolifération du VIH est stimulée chez les patients infectés par le virus et traités par le filgrastim.
• +Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétique, le G-CSF a montré in vitro un effet stimulant sur la croissance des cellules endothéliales humaines.
• +
• -Dans l'étude pivot réalisée chez 348 patients(es) atteints(es) de cancer du sein, la durée de la neutropénie sévère pendant le 1er cycle de chimiothérapie a été pris comme critère d'efficacité primaire en comparaison au produit de référence et au placebo. Alors que la durée de la neutropénie sévère a été en moyenne de 1,1 jours dans les deux groupes verum, celle-ci a été significativement prolongée dans le groupe placebo, à savoir en moyenne de 3,8 jours.
• +Dans l'étude pivot réalisée chez 348 patients(es) atteints(es) de cancer du sein, la durée de la neutropénie sévère pendant le 1er cycle de chimiothérapie a été pris comme critère d'efficacité primaire en comparaison au produit de référence et au placebo. Alors que la durée de la neutropénie sévère a été en moyenne de 1,1 jour dans les deux groupes verum, celle-ci a été significativement prolongée dans le groupe placebo, à savoir en moyenne de 3,8 jours.
• -Une corrélation linéaire positive a été établie entre la dose et la concentration sérique du filgrastim aussi bien après administration sous-cutanée qu'après administration intraveineuse de Filgrastim-Teva. Des concentrations sériques maximales de filgrastim comprises entre 5 et 1840 ng/ml ont été mises en évidence après administration de doses uniques allant de 1,7 à 69,0 µg/kg (perfusion i.v. brève de 30 minutes). Après l'administration sous-cutanée de doses recommandées, des concentrations sériques atteignant jusqu'à 118 ng/ml ont été mesurées et ces concentrations sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est approximativement de 150 ml/kg.
• -La clearance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. Une clairance totale de 0,6 ml/min/kg a été déterminée. La demi-vie moyenne d'élimination a été de 3,5 heures environ.
• +Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que Filgrastim-Teva soit administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Des concentrations sériques maximales de filgrastim comprises entre 5 et 1840 ng/ml ont été mises en évidence après administration de doses uniques allant de 1,7 à 69,0 µg par kilogramme de poids corporel (perfusion i.v. brève de 30 minutes). Après l'administration sous-cutanée de la dose recommandée, des concentrations sériques atteignant au maximum 118 ng/ml ont été mesurées et elles sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution calculé dans le sang était approximativement de 150 ml/kg.
• +Elimination
• +La clairance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration tant sous-cutanée qu'intraveineuse. La clairance totale déterminée a été de 0,6 ml/min/kg. La demi-vie moyenne d'élimination a été de 3,5 heures environ.
• -Lors d'une perfusion continue de filgrastim effectuée pendant une durée maximale de 28 jours chez des patients ayant subi une autogreffe de moelle osseuse, des demi-vies comparables ont été constatées sans signe d'accumulation.
• +Lors de perfusions continues de filgrastim effectuées pendant une durée maximale de 28 jours chez des patients ayant subi une autogreffe de moelle osseuse, il n'a été constaté aucun signe d'accumulation du produit, la demi-vie étant demeurée comparable.
• +Le profil pharmacocinétique établi à la concentration de 0,96 mg/ml présente une différence négligeable liée à la concentration par rapport aux concentrations plus faibles de 0,6 mg/ml et 0,3 mg/ml. Cette différence n'a aucune influence sur la réponse pharmacodynamique globale (mesurée d'après la réponse des neutrophiles).
• -Patients insuffisants rénaux: En cas d'insuffisance rénale terminale, une augmentation de la Cmax et de l'AUC ainsi qu'une diminution du volume de distribution et de la clearance ont été constatées par rapport aux volontaires sains et aux patients atteints d'une insuffisance rénale modérée.
• +Patients en insuffisance rénale et hépatique
• +Dans le cadre d'une étude portant sur 12 patients présentant différents degrés de fonction rénale, une augmentation de la Cmax et de l'AUC ainsi qu'une diminution du volume de distribution et de la clairance ont été observées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale en comparaison à des volontaires sains et à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Dans la mesure où les profils des moyennes d'ANC étaient similaires entre les différents degrés de fonction rénale, y compris lors d'insuffisance rénale terminale, un ajustement de la dose de Filgrastim-Teva n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude portant sur 12 patients présentant une insuffisance hépatique montrent que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du filgrastim sont comparables chez les sujets présentant une insuffisance hépatique et chez les sujets sains. Par conséquent, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -L'expression de récepteurs pour le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) a été mise en évidence dans certaines cellules malignes. On ne peut exclure que le filgrastim agisse éventuellement comme un facteur de croissance dans certains types de tumeurs.
• -Le potentiel carcinogène du filgrastim n'a pas été étudié. Le filgrastim n'a pas induit de mutations géniques dans des bactéries, que ce soit en présence ou en l'absence d'un système enzymatique métabolisant le médicament. Le filgrastim n'a pas eu d'effet perceptible sur la fertilité de rats mâles ou femelles ou sur l'évolution de leur gestation, à des doses allant jusqu'à 500 mcg/kg.
• +L'expression de récepteurs du facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) a été mise en évidence dans certaines cellules malignes. On ne peut exclure que le filgrastim agisse éventuellement comme un facteur de croissance dans certains types de tumeurs.
• +Le potentiel cancérigène du filgrastim n'a pas été étudié. Le filgrastim n'a pas induit de mutations génétiques dans les bactéries, ni en présence, ni en l'absence d'un système enzymatique métabolisant le médicament. Le filgrastim n'a pas eu d'effet perceptible sur la fertilité du rat mâle ou femelle ou sur le temps de gestation des femelles à une dose allant jusqu'à 500 µg/kg.
• -Filgrastim-Teva ne doit pas être dilué dans une solution de chlorure de sodium. Concernant la compatibilité de Filgrastim-Teva avec des matériaux plastiques après la dilution pour perfusion voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Filgrastim-Teva ne doit pas être dilué dans des solutions salines. Pour la compatibilité de Filgrastim-Teva avec des matériaux plastiques après dilution pour perfusion, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Les seringues pré-remplies Filgrastim-Teva sont à usage unique. Jeter toute solution restante non utilisée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Les seringues préremplies de Filgrastim-Teva sont à usage unique. Jeter toute la solution restante non utilisée.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver la solution injectable au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière. L'exposition accidentelle de Filgrastim-Teva à des températures inférieures au point de congélation n'a pas d'effets défavorables sur la stabilité du produit.
• -Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
• -Les solutions diluées de Filgrastim-Teva pour la perfusion ne doivent pas être préparées plus de 24 heures avant l'administration et doivent être entre-temps conservées au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière. Tenir hors de la portée des enfants.
• +L'exposition accidentelle de Filgrastim-Teva à des températures inférieures au point de congélation n'a aucune répercussion néfaste sur la stabilité du produit.
• +La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, la préparation doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation de la préparation sont sous la seule responsabilité de l'utilisateur. Si la dilution n'est pas effectuée sous des conditions aseptiques contrôlées et validées, la solution ne doit pas être conservée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Utilisation de la seringue préremplie munie d'un dispositif de sécurité
• +Le dispositif de sécurité de l'aiguille couvre l'aiguille après l'injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n'affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu'à ce que la dose entière ait été administrée et qu'il ne soit plus possible d'appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer la seringue. Le dispositif de sécurité couvrira l'aiguille dès que le piston sera relâché.
• -Filgrastim-Teva sol inj 30 mio U/0,5 ml ser prête 1. (A)
• -Filgrastim-Teva sol inj 30 mio U/0,5 ml ser prête 5. (A)
• -Filgrastim-Teva sol inj 48 mio U/0,8 ml ser prête 1. (A)
• -Filgrastim-Teva sol inj 48 mio U/0,8 ml ser prête 5. (A)
• +Filgrastim-Teva solution injectable 30 mio U/0,5 ml: 1 seringue préremplie [A]
• +Filgrastim-Teva solution injectable 30 mio U/0,5 ml: 5 seringues préremplies [A]
• +Filgrastim-Teva solution injectable 48 mio U/0,8 ml: 1 seringue préremplie [A]
• +Filgrastim-Teva solution injectable 48 mio U/0,8 ml: 5 seringues préremplies [A]
• -Octobre 2013.
• -A5209V3.2
• +Septembre 2018.
• +Numéro de version interne: 4.3