• -Après la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Xelevia et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Xelevia et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• -Au cours des études cliniques, la sécurité de Xelevia a été évaluée chez plus de 3200 patients, durant des périodes pouvant aller jusqu'à deux ans.
• -Au cours de quatre études contrôlées par placebo, dont trois études sur 24 semaines et une étude sur 18 semaines, 1082 patients ont été traités quotidiennement avec Xelevia 100 mg et 778 patients ont reçu un placebo. Chez les patients ayant reçu Xelevia 100 mg, aucun effet indésirable associé au médicament n'est apparu avec une fréquence ≥1%.
• +Au cours des études cliniques, la sécurité de Xelevia a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont certains ont été traités durant des périodes pouvant aller jusqu'à deux ans.
• +Au cours de quatre études contrôlées par placebo, dont trois études sur 24 semaines et une étude sur 18 semaines, 1082 patients ont été traités quotidiennement avec Xelevia 100 mg et 778 patients ont reçu un placebo. Chez les patients ayant reçu Xelevia 100 mg, aucune réaction indésirable associée au médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
• -Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n=5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n=4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patient-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patient-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patient-années sous traitement de contrôle) (voir «Mises en garde et précautions», «Pancréatite»).
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de Xelevia par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m² au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par Xelevia et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous Xelevia et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par Xelevia et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par Xelevia et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par Xelevia et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par Xelevia et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par Xelevia et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par Xelevia et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n=5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n=4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi «Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS» et «Mises en garde et précautions», «Pancréatite»).
• -Différence par rapport au placebo + pioglitazone (moyenne ajustée‡) -0.98§
• +Différence par rapport au placebo + pioglitazone (moyenne ajustée‡) -0.98§
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit Xelevia 100 mg par jour (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m²) soit un placebo (7339), en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m²).
• +Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• +Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un AVC non fatal; la première survenue d'un des composants du critère d'évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque.
• +Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque Xelevia était administré chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 8).
• +Tableau 8:
• +Taux d'événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• + Xelevia 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• +N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années
• +Analyse de la population en intention de traiter
• +Nombre de patients 7332 7339
• +Critère d'évaluation primaire composite(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• +Critère d'évaluation secondaire composite(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• +Événements secondaires
• +Décès cardiovasculaires 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• +Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• +Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• +Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• +Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• +Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• +
• +* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• +‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• +
• -Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg était de près de 12,4 heures et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale t½ après une dose orale de 100 mg était de près de 12,4 heures et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• -Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latinoaméricains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Août 2015.
• +Juin 2016.