• -Pasireotidum (ut Pasireotidumdiaspartas)
• +Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas)
• -Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement de la maladie de M. Cushing par le pasiréotide. Des hyperglycémies, une augmentation de la glycémie à jeun et de l’HbA1c, et moins souvent des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques réalisées. La survenue d’une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d’insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et glucosedependentinsulinotropic polypeptide [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus important en présence d’un état prédiabétique et d’un diabète sucré manifeste. Le statut glycémique (glycémie à jeun [GAJ] et HbA1c) doit être évalué avant l’instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L’automesure de la glycémie et/ou la mesure de la GAJ doivent être effectuées toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié, ainsi que toutes les semaines pendant les deux à quatre premières semaines suivant une augmentation de la dose. La GAJ doit être surveillée jusqu’à trois semaines après la fin du traitement et les taux d’HbA1c jusqu’à trois mois après la fin du traitement.
• +Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement de la maladie de M. Cushing par le pasiréotide. Des hyperglycémies, une augmentation de la glycémie à jeun et de l’HbA1c, et moins souvent des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques réalisées. La survenue d’une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d’insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et glucosedependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus important en présence d’un état prédiabétique et d’un diabète sucré manifeste. Le statut glycémique (glycémie à jeun [GAJ] et HbA1c) doit être évalué avant l’instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L’automesure de la glycémie et/ou la mesure de la GAJ doivent être effectuées toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié, ainsi que toutes les semaines pendant les deux à quatre premières semaines suivant une augmentation de la dose. La GAJ doit être surveillée jusqu’à trois semaines après la fin du traitement et les taux d’HbA1c jusqu’à trois mois après la fin du traitement.
• -hypokaliémie et/ouhypomagnésémie.
• +hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.
• -La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine et elle a été observée fréquemment au cours des études cliniques menées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor, puis tous les 6 à 12 mois. Une cholélithiase chez les patients traités par Signifor est en grande partie asymptomatique; les lithiases symptomatiques doivent être traitéesconformément à la pratique clinique.Des cas de cholangite, résultant, dans la plupart des cas, d’une complication d’une cholélithiase, ont été rapportés sous traitement avec Signifor après la mise sur le marché.
• +La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine et elle a été observée fréquemment au cours des études cliniques menées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor, puis tous les 6 à 12 mois. Une cholélithiase chez les patients traités par Signifor est en grande partie asymptomatique; les lithiases symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique. Des cas de cholangite, résultant, dans la plupart des cas, d’une complication d’une cholélithiase, ont été rapportés sous traitement avec Signifor après la mise sur le marché.
• -Les expérimentations animales réalisées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont montré des effets sur la fonction reproductrice féminine (cf. rubrique "Donnéesprécliniques" ). La pertinence clinique de ces effets chez l’être humain est inconnue.
• -Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction ou d’une normalisation du taux sérique de cortisol chez les patientes atteintes d’une maladie de Cushing traitées par le pasiréotidepeuvent entraîner une amélioration de la fertilité.
• +Les expérimentations animales réalisées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont montré des effets sur la fonction reproductrice féminine (cf. rubrique "Données précliniques" ). La pertinence clinique de ces effets chez l’être humain est inconnue.
• +Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction ou d’une normalisation du taux sérique de cortisol chez les patientes atteintes d’une maladie de Cushing traitées par le pasiréotide peuvent entraîner une amélioration de la fertilité.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité posologique, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sanssodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité posologique, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le pasiréotide est modérément lié aux protéines, présente une grande stabilité métabolique et n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des principales enzymes hépatiques basées sur le CYP450. Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d’efflux glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n’est pas un inducteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives. Le pasiréotide n’est pas un substrat du transporteur d’efflux BCRP (breast cancer resistanceprotein) ni des transporteurs d’influx OCT1 (organic cation transporter 1) et OATP (organic aniontransporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s’attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l’UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1), les transporteurs d’influx OATP 1B1 ou 1B3 ou les transporteurs d’efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistanceprotein 2) et BSEP (bile salt export pump).
• +Le pasiréotide est modérément lié aux protéines, présente une grande stabilité métabolique et n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des principales enzymes hépatiques basées sur le CYP450. Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d’efflux glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n’est pas un inducteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives. Le pasiréotide n’est pas un substrat du transporteur d’efflux BCRP (breast cancer resistance protein) ni des transporteurs d’influx OCT1 (organic cation transporter 1) et OATP (organic aniontransporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s’attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l’UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1), les transporteurs d’influx OATP 1B1 ou 1B3 ou les transporteurs d’efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) et BSEP (bile salt export pump).
• -Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf. "Donnéesprécliniques" ).
• +Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf. "Données précliniques" ).
• -On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré un passage du pasiréotide dans le lait (cf. "Donnéesprécliniques" ). Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor ne doit pas être administré aux mères allaitantes.
• +On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré un passage du pasiréotide dans le lait (cf. "Données précliniques" ). Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor ne doit pas être administré aux mères allaitantes.
• -Au total, 201 patients atteints de maladie de Morbus Cushing ont reçu un traitement par Signifor dans les études de phases II et III. Le profil de sécurité de Signifor correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l’exception d’une incidence et d’une sévérité accrues des hyperglycémies sous Signifor. Les données ci-dessous concernent 162 patients atteints de maladie de Cushing, ayant été traités dans l’étude de phase III par 0.6 mg ou 0.9 mg de Signifor deux fois par jour. La fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes posologiques. La plupart des effets ont été de grade 1 ou 2 (57.4 %). Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez 35.8 % des patients et des effets de grade 4 chez 2.5 % des patients; ceux-ci étaient le plus souvent liés à une hyperglycémie. Les EI les plus fréquents (incidence >10 %) ont été:diarrhée, nausées, douleurs abdominales, cholélithiase, hyperglycémie, diabète sucré, fatigue et augmentation de l’HbA1c.
• +Au total, 201 patients atteints de maladie de Morbus Cushing ont reçu un traitement par Signifor dans les études de phases II et III. Le profil de sécurité de Signifor correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l’exception d’une incidence et d’une sévérité accrues des hyperglycémies sous Signifor. Les données ci-dessous concernent 162 patients atteints de maladie de Cushing, ayant été traités dans l’étude de phase III par 0.6 mg ou 0.9 mg de Signifor deux fois par jour. La fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes posologiques. La plupart des effets ont été de grade 1 ou 2 (57.4 %). Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez 35.8 % des patients et des effets de grade 4 chez 2.5 % des patients; ceux-ci étaient le plus souvent liés à une hyperglycémie. Les EI les plus fréquents (incidence >10 %) ont été: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, cholélithiase, hyperglycémie, diabète sucré, fatigue et augmentation de l’HbA1c.
• -Les fréquences sont définies comme suit:très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); fréquence inconnue (principalement basés sur des rapports spontanésdepharmacovigilance, sans que la fréquence exacte puisse être estimée).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); fréquence inconnue (principalement basés sur des rapports spontanés de pharmacovigilance, sans que la fréquence exacte puisse être estimée).
• -Fréquence inconnue:acidocétose
• +Fréquence inconnue: acidocétose
• -Fréquents:vomissements, douleurs abdominales hautes, augmentation de la lipase, augmentation de l’amylasémie.
• +Fréquents: vomissements, douleurs abdominales hautes, augmentation de la lipase, augmentation de l’amylasémie.
• -Très fréquents:cholélithiase (29,6 %).
• +Très fréquents: cholélithiase (29,6 %).
• -Fréquents:chute de cheveux.
• +Fréquents: chute de cheveux.
• -Occasionnels:anémie.
• +Occasionnels: anémie.
• -Le pasiréotide (hexapeptide cyclique) est un analogue de la somatostatine qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs humains de la somatostatine des soustypes:sstr 1, 2, 3 et 5.
• +Le pasiréotide (hexapeptide cyclique) est un analogue de la somatostatine qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs humains de la somatostatine des soustypes: sstr 1, 2, 3 et 5.
• -Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un taux moyen de CLU sur 24 h ≤2 x LSN et des taux inférieurs ou égaux aux taux initiaux, ont poursuivi le traitement en aveugle jusqu’au 6e mois, à la dose attribuée par randomisation. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l’insu a été levé et la dose a été augmentée de 0.3 mg deux fois par jour. Après 6 mois de traitement, les patients ont commencé une période de traitement en ouvert de 6 mois. En l’absence de succès thérapeutique après 6 mois, ou si le succès ne s’était pas maintenu pendant la période de traitement en ouvert, la dose pouvait être augmentée de 0.3 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée. La dose maximale injectée a été de 1.2 mgs.c. deux fois par jour. En cas d’intolérance, la posologie pouvait être diminuée à tout moment par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
• +Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un taux moyen de CLU sur 24 h ≤2 x LSN et des taux inférieurs ou égaux aux taux initiaux, ont poursuivi le traitement en aveugle jusqu’au 6e mois, à la dose attribuée par randomisation. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l’insu a été levé et la dose a été augmentée de 0.3 mg deux fois par jour. Après 6 mois de traitement, les patients ont commencé une période de traitement en ouvert de 6 mois. En l’absence de succès thérapeutique après 6 mois, ou si le succès ne s’était pas maintenu pendant la période de traitement en ouvert, la dose pouvait être augmentée de 0.3 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée. La dose maximale injectée a été de 1.2 mg s.c. deux fois par jour. En cas d’intolérance, la posologie pouvait être diminuée à tout moment par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
• -Dans une étude clinique réalisée chez des patients insuffisants hépatiques (Child-Pugh A, B et C) auxquels une dose unique de 600 µg de pasiréotide a été administrée par voie sous-cutanée sous forme de Signifors.c., des expositions significativement plus élevées ont été retrouvées en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Après correction des effets des covariantes (âge, BMI et albumine), l’AUCinf a augmenté de 60 % à 79 %, la Cmax de 67 % à 69 %, et la CL/F a diminué de 37 % et 44 % par rapport au groupe contrôle.
• +Dans une étude clinique réalisée chez des patients insuffisants hépatiques (Child-Pugh A, B et C) auxquels une dose unique de 600 µg de pasiréotide a été administrée par voie sous-cutanée sous forme de Signifor s.c., des expositions significativement plus élevées ont été retrouvées en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Après correction des effets des covariantes (âge, BMI et albumine), l’AUCinf a augmenté de 60 % à 79 %, la Cmax de 67 % à 69 %, et la CL/F a diminué de 37 % et 44 % par rapport au groupe contrôle.
• -Conserver dans l’emballage d’origine,à l’abri de la lumière.Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.