• -Excipients: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• +Excipients: excipiens pro compresso obducto.
• -Comprimés pelliculés à 75 mg.
• +Comprimés pelliculés à 75 mg de clopidogrel.
• -En association avec l'AAS chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +En association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2 – VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +
• -Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse: administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé de Clopidogrel Spirig HC à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l'AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse: administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel Spirig HC à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l'AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients souffrant de Fibrillation Auriculaire:
• +Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé de Clopidogrel Spirig HC à 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines.
• -Lésions organiques susceptibles de saigner: p.ex. ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë.
• -Insuffisance hépatique sévère.
• -Diathèses hémorragiques.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines.
• +·Lésions organiques susceptibles de saigner: p.ex. ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë.
• +·Insuffisance hépatique sévère.
• +·Diathèses hémorragiques.
• -Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause.
• +Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• -Des cas d'hémophilie acquise ont été signalés suite à l'utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de thromboplastine partielle (aPTT) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d'hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
• +Des cas d'hémophilie acquise ont été signalés suite à l'utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d'hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
• +Cytochrome P2C8
• +En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• +
• -Allergies croisées
• -L'anamnèse du patient doit permettre d'évaluer l'existence d'une hypersensibilité à une autre thiénopyiridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) car des cas d'hypersensibilité croisée entre thiénopyridines ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Réactions croisées entre thiénopyridines
• +Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
• +Médicaments associés à un risque de saignement
• +L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• +Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
• +Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• +Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• -Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimetidine ou d'oestrogènes.
• +Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, cimétidine ou d'oestrogènes.
• -Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), rash érythémateux, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Rare: gynécomastie.
• +Fibrillation auriculaire
• +Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• +L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• +L'étude ACTIVE-A (N = 7554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3772) à ceux de l'association placebo + AAS (N = 3782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.
• +Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (fourchette: 0 à 6).
• +Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• +La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23,0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52,1% des bêtabloquants, 54,6% des IECA et 25,4% des statines.
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC 95% de 2,4 à 19,1%; p = 0,013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC [296 (7,8%) patients vs. 408 (10,8%), RRR, 28,4% (IC 95%, 16,8% à 38,3%) p = 0,00001].
• +Le bénéfice de l'association clopidogrel + ASA s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.
• +La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR, 32,4%; IC 95%, 20,2 à 42,7%).
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR, 21,9%; IC 95%, -3 à 40,7%; p = 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1,4% vs 0,8%). Le taux de saignements mortels était 1,1% vs. 0,7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0,8% vs. 0,6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• +
• -Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6.
• +Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel.
• +Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• -Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP.».
• +Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Décembre 2013.
• +Février 2016.