• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Losartan HCT Zentiva 50/12,5 mg: comprimé pelliculé jaune et ovale, contenant 50 mg de losartan potassium et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (avec entaille du rupture).
• +Losartan HCT Zentiva 100/12,5 mg: comprimé pelliculé blanc et ovale, contenant 100 mg de losartan potassium et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Losartan HCT Zentiva 100/25: comprimé pelliculé jaune et ovale, contenant 100 mg de losartan potassium et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets, Étude LIFE, Patients de peau noire»).
• +Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous "Propriétés/Effets, Étude LIFE, Patients de peau noire" ).
• -La dose initiale et d'entretien habituelle est de 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Zentiva 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg une fois par jour. La posologie maximale est de 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Zentiva 100 mg/25 mg une fois par jour ou de 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Losartan HCT Zentiva 100 mg/12,5 mg est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec Losartan Zentiva 100 mg et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• +La dose initiale et d'entretien habituelle est de 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Zentiva 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg une fois par jour. La posologie maximale est de 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Zentiva 100 mg/25 mg une fois par jour ou de 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Zentiva 50 mg/12,5 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Losartan HCT Zentiva 100 mg/12,5 mg est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec Losartan Zentiva 100 mg et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• -La posologie initiale normale est de 50 mg de losartan une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée ne peut pas être atteinte avec losartan 50 mg, le traitement devrait être adapté par l'association de losartan avec une dose faible d'hydrochlorothiazide (12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut ensuite être portée à 100 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour, ou à 100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour. Losartan HCT Zentiva est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités au losartan et à l'hydrochlorothiazide en même temps.
• +La posologie initiale normale est de 50 mg de losartan une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée ne peut pas être atteinte avec losartan 50 mg, le traitement devrait être adapté par l'association de losartan avec une dose faible d'hydrochlorothiazide (12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut ensuite être portée à 100 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour, ou à 100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour. Losartan HCT Zentiva est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités au losartan et à l'hydrochlorothiazide en même temps.
• -L'utilisation de Losartan HCT Zentiva est déconseillée chez les patients souffrant d'une insuffisance grave de la fonction hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• +L'utilisation de Losartan HCT Zentiva est déconseillée chez les patients souffrant d'une insuffisance grave de la fonction hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• -Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Losartan HCT Zentiva 50/12,5 mg n'est nécessaire. Losartan HCT Zentiva 100/12,5 mg et Losartan HCT Zentiva 100/25 mg ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• +Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Losartan HCT Zentiva 50/12,5 mg n'est nécessaire. Losartan HCT Zentiva 100/12,5 mg et Losartan HCT Zentiva 100/25 mg ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• -·chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des composants de la préparation;
• -·chez les patients souffrant d'anurie;
• -·chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres dérivés de sulfonamides;
• -·pendant la grossesse (voir sous «Grossesse, Allaitement»);
• -·chez les patients souffrant d'une grave insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min);
• -·Losartan HCT Zentiva est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• -L'utilisation concomitante de Losartan HCT Zentiva et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2).
• +chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des composants de la préparation;
• +chez les patients souffrant d'anurie;
• +chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres dérivés de sulfonamides;
• +pendant la grossesse (voir sous "Grossesse, Allaitement" );
• +chez les patients souffrant d'une grave insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min);
• +-Losartan HCT Zentiva est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +L'utilisation concomitante de Losartan HCT Zentiva et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2).
• -Au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels que par exemple Losartan HCT Zentiva est associée à une réduction de la fonction rénale du fœtus et à une augmentation de la morbi-mortalité fœtale et néonatale. Un oligohydramnios dû au médicament peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à une déformation du squelette. Les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né englobent une hypoplasie crânienne, une anurie, une hypotension, une défaillance rénale et la mort. L'administration de Losartan HCT Zentiva doit donc être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels que par exemple Losartan HCT Zentiva est associée à une réduction de la fonction rénale du fœtus et à une augmentation de la morbi-mortalité fœtale et néonatale. Un oligohydramnios dû au médicament peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à une déformation du squelette. Les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né englobent une hypoplasie crânienne, une anurie, une hypotension, une défaillance rénale et la mort. L'administration de Losartan HCT Zentiva doit donc être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• -Angioœdème – voir sous «Effets indésirables».
• +Angioœdème – voir sous "Effets indésirables" .
• -Des angioœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris losartan (voir «Effets indésirables»). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, losartan doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu'à disparition complète des symptômes.
• +Des angioœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris losartan (voir "Effets indésirables" ). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, losartan doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu'à disparition complète des symptômes.
• -L'emploi simultané d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir «Interactions»).
• +L'emploi simultané d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir "Interactions" ).
• -Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. C'est pourquoi il convient d'envisager une posologie initiale réduite chez les patients dont l'anamnèse révèle des troubles de la fonction hépatique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone
• -Voir sous «Interactions».
• +Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. C'est pourquoi il convient d'envisager une posologie initiale réduite chez les patients dont l'anamnèse révèle des troubles de la fonction hépatique (voir sous "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• +"Double blocage" du système rénine-angiotensine-aldostérone
• +Voir sous "Interactions" .
• -Les thiazides peuvent diminuer la tolérance au glucose. Une adaptation du traitement antidiabétique, y compris par l'insuline, peut donc être nécessaire (voir sous «Interactions»).
• +Les thiazides peuvent diminuer la tolérance au glucose. Une adaptation du traitement antidiabétique, y compris par l'insuline, peut donc être nécessaire (voir sous "Interactions" ).
• -Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de cancer de la peau non mélanocytaire, et de la nécessité de contrôler régulièrement leur peau à la recherche de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute modification cutanée suspecte. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il sera conseillé aux patients, à titre préventif, de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une protection solaire adéquate en cas d'exposition. Les modifications cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, si nécessaire au moyen d'un examen histologique de biopsies Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanocytaire, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation d'hydrochlorothiazide (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de cancer de la peau non mélanocytaire, et de la nécessité de contrôler régulièrement leur peau à la recherche de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute modification cutanée suspecte. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il sera conseillé aux patients, à titre préventif, de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une protection solaire adéquate en cas d'exposition. Les modifications cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, si nécessaire au moyen d'un examen histologique de biopsies Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanocytaire, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation d'hydrochlorothiazide (voir aussi la rubrique "Effets indésirables" ).
• -En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• +En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans potassium" .
• -Le jus de pamplemousse contient des éléments inhibant des enzymes du CYP 450 et susceptibles de diminuer la concentration du métabolite actif de Losartan HCT Zentiva, ce qui peut amoindrir l'effet thérapeutique. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant la prise de Losartan HCT Zentiva.
• +Le jus de pamplemousse contient des éléments inhibant des enzymes du CYP 450 et susceptibles de diminuer la concentration du métabolite actif de Losartan HCT Zentiva, ce qui peut amoindrir l'effet thérapeutique. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant la prise de Losartan HCT Zentiva.
• -En raison de leur action sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influer sur les méthodes d'analyse de la fonction des glandes parathyroïdes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +En raison de leur action sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influer sur les méthodes d'analyse de la fonction des glandes parathyroïdes (voir sous "Mises en garde et précautions" ).
• -Losartan HCT Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir sous «Contre-indications»). L'administration de Losartan HCT Zentiva doit être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée.
• +Losartan HCT Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir sous "Contre-indications" ). L'administration de Losartan HCT Zentiva doit être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée.
• -On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir "Données précliniques" ).
• -Très rares, y compris les cas isolés: troubles respiratoires y compris pneumopathie et œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares, y compris les cas isolés: troubles respiratoires y compris pneumopathie et œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CBC et CE): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et des cancers de la peau de type non mélanocytaire a été observée (voir aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CBC et CE): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et des cancers de la peau de type non mélanocytaire a été observée (voir aussi les rubriques "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tube contourné distal du rein. L'hydrochlorothiazide augmente l'excrétion du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. La natriurèse peut être accompagnée d'une légère perte en potassium et en bicarbonates.
• -La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6-12 heures environ.
• +L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tube contourné distal du rein. L'hydrochlorothiazide augmente l'excrétion du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. La natriurèse peut être accompagnée d'une légère perte en potassium et en bicarbonates.
• +La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6-12 heures environ.
• -Les deux composants de Losartan HCT Zentiva ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux plasmatiques d'angiotensine II, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• +Les deux composants de Losartan HCT Zentiva ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux plasmatiques d'angiotensine II, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• -Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; toutefois il ne se lie pas à – ou ne bloque pas – d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas directement sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• -On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l'acide urique a été observée sous hydrochlorothiazide. L'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à diminuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.
• +Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; toutefois il ne se lie pas à – ou ne bloque pas – d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas directement sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• +On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l'acide urique a été observée sous hydrochlorothiazide. L'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à diminuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.
• -Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70 -80% de la baisse obtenue après 5 - 6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• +Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70 -80% de la baisse obtenue après 5 - 6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• -Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
• +Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
• -Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71'553 cas de CBC et de 8'629 cas de CE, appariés respectivement à 1'430'883 et 172'462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63'067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques («risk set sampling»). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'effet antihypertenseur de Losartan HCT Zentiva est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s'étendant sur une année au moins. En dépit d'une diminution significative de la pression artérielle, le traitement avec Losartan HCT Zentiva n'a pas entraîné d'effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé à la fin de l'intervalle de prise une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise, au terme d'un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
• -Dans une étude où l'on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg et captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n'a pu mettre en évidence aucune différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d'âge.
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71'553 cas de CBC et de 8'629 cas de CE, appariés respectivement à 1'430'883 et 172'462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63'067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques ( "risk set sampling" ). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +L'effet antihypertenseur de Losartan HCT Zentiva est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s'étendant sur une année au moins. En dépit d'une diminution significative de la pression artérielle, le traitement avec Losartan HCT Zentiva n'a pas entraîné d'effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé à la fin de l'intervalle de prise une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise, au terme d'un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
• +Dans une étude où l'on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg et captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n'a pu mettre en évidence aucune différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d'âge.
• -L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alphabloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée. L'objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l'étude LIFE ont reçu en plus de l'hydrochlorothiazide durant la majeure partie de la période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d'étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
• +L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alphabloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée. L'objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l'étude LIFE ont reçu en plus de l'hydrochlorothiazide durant la majeure partie de la période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d'étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
• -Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus) du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• +Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus) du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au "Framingham Baseline Risk Score" et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• -Résultat Losartan (N=4605) n (%) Taux* Aténolol (N=4588) n (%) Taux * Réduction du risque** Valeur p
• -Critère d'évaluation combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• -Composantes du critère d'évaluation combiné principal
• -Mortalité cardiovasculaire 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• -Accident vasculaire cérébral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• -Infarctus du myocarde 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• +Résultat Losartan (N=4605)n Taux* Aténolol (N=4588)n Taux * Réduction du risque* Valeur p
• + (%) (%) *
• +Critère d'évaluation 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• + combiné principal
• +Composantes du
• +critère d'évaluation
• + combiné principal
• +Mortalité cardiovasc 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• +ulaire
• +Accident vasculaire 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• +cérébral
• +Infarctus du myocard 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• +e
• + 
• +
• -** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l'HVG documentées par ECG.
• +** Ajusté au "Framingham Baseline Risk Score" et aux mesures de l'HVG documentées par ECG.
• -La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. À l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• +La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. À l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• -L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40-70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5-6 l/kg.
• +L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40-70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5-6 l/kg.
• -La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une évolution linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
• -Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• +La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une évolution linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• -Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d'au moins 61% est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95% sous forme inchangée et 4% sous forme d'hydrolysat 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfonamide. Jusqu'à 24% d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante est excrétée par voie biliaire.
• +Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d'au moins 61% est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95% sous forme inchangée et 4% sous forme d'hydrolysat 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfonamide. Jusqu'à 24% d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante est excrétée par voie biliaire.
• -En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne d'élimination est presque doublée.
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne d'élimination est presque doublée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Conserver pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Conserver pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• -Losartan HCT Zentiva cpr pell 50/12,5 mg 28 et 98 (avec entaille du rupture). (B)
• -Losartan HCT Zentiva cpr pell 100/12,5 mg 28 et 98. (B)
• -Losartan HCT Zentiva cpr pell 100/25 mg 28 et 98. (B)
• +Losartan HCT Zentiva cpr pell 50/12,5 mg 28 et 98 (avec entaille du rupture). (B)
• +Losartan HCT Zentiva cpr pell 100/12,5 mg 28 et 98. (B)
• +Losartan HCT Zentiva cpr pell 100/25 mg 28 et 98. (B)