• -Principe actif: Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum trihydricum.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lactab à 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d'atorvastatine. Les Lactab à 20 mg, 40 mg et 80 mg présentent une rainure et peuvent être partagés en deux.
• -
• +Principes actifs
• +Atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, carbonate de sodium, maltose, croscarmellose sodique (produit à partir de coton génétiquement modifié), stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose, hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171).
• +Les Lactab Atorvastatin-Mepha 10 mg contiennent jusqu'à 2.16 mg de sodium.
• +Les Lactab Atorvastatin-Mepha 20 mg contiennent jusqu'à 4.32 mg de sodium.
• +Les Lactab Atorvastatin-Mepha 40 mg contiennent jusqu'à 8.64 mg de sodium.
• +Les Lactab Atorvastatin-Mepha 80 mg contiennent jusqu'à 17.37 mg de sodium.
• +
• +
• -La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1 × par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1 × par jour.
• +La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.
• -Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximum se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.
• +Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximal se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.
• -Adultes: la posologie recommandée est de 10–80 mg/jour. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18–45%).
• +Adultes: la posologie recommandée est de 10-80 mg/jr. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg d'atorvastatine par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18-45%).
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients souffrant d'insuffisance rénale
• +Traitement associé
• +L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions».
• +Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Utilisation combinée avec d'autres médicaments
• -L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions». Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
• -Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d'une infection par l'hépatite C (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• -L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou dont l'histoire comporte déjà une anamnèse de maladie hépatique.
• +Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2%, 0.2%, 0.6% et 2.3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• +L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.
• -Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé notamment chez les patients qui avaient fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'AVC hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un AVC hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.
• -Oeil
• -Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s'attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l'atorvastatine ne rapportent pas l'existence d'un effet défavorable sur le cristallin de l'oeil humain.
• +Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé en particulier chez les patients qui avaient fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'infarctus hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un infarctus hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.
• +Œil
• +Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s'attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l'atorvastatine ne rapportent pas l'existence d'un effet défavorable sur le cristallin de l'œil humain.
• -Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathie; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement aux statines. Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement. Le traitement d'atorvastatine doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
• -Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine et de divers médicaments, pour lesquels le risque de développer une myopathie est accru, sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• -Une attention particulière est judicieuse lors de l'association de l'atorvastatine avec les médicaments suivants:
• -·ciclosporine,
• -·gemfibrozil et autres fibrates,
• -·érythromycine/clarithromycine,
• -·colchicine,
• -·télaprévir, bocéprévir,
• -·(association de) inhibiteurs de protéases HIV y compris saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, nelfinavir, fosamprénavir/ritonavir,
• -·niacine,
• -·itraconazole et autres antimycotiques azolés.
• -Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faible que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.
• +Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement par les statines. Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement. Le traitement d'atorvastatine doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
• +Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine avec ces médicaments sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• +Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.
• -ciclosporine, gemfibrozil, inhibiteurs des protéases HIV (tipranavir plus ritonavir), inhibiteur des protéases de l'hépatite C (télaprévir) Éviter l'atorvastatine
• -Inhibiteurs des protéases HIV (lopinavir plus ritonavir), fibrates (excepté gemfibrozil), colchicine, niacine, antimycotiques azolés. Utiliser avec précaution et recourir à la plus faible dose nécessaire
• -clarithromycine, itraconazole, inhibiteurs des protéases HIV (saquinavir plus ritonavir*, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir plus ritonavir) Ne pas utiliser plus de 20 mg d'atorvastatine par jour
• -Inhibiteur des protéases HIV (nelfinavir), inhibiteur de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir) Ne pas utiliser plus de 40 mg d'atorvastatine par jour
• +Glécaprévir/pibrentasvir La co-administration avec l'atorvastatine est contre-indiquée
• +Gemfibrozil, acide fusidique (utilisation systémique) Éviter l'atorvastatine
• +Ciclosporine, inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir/ritonavir), inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (télaprévir) Ne pas utiliser plus de 10 mg d'atorvastatine par jour.
• +Letermovir. Ne pas utiliser plus de 20 mg d'atorvastatine par jour.
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir), inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir, elbasvir/grazoprévir, siméprévir*), érythromycine, clarithromycine, itraconazole, fibrates (excepté gemfibrozil), colchicine, niacine, antimycotiques azolés Utiliser avec précaution et recourir à la plus faible dose nécessaire.
• -* utiliser avec prudence et à la plus faible dose nécessaire
• +* non autorisé en Suisse
• +L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).
• -On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
• +On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
• -Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
• +Le traitement par les statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
• -Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• +Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement d'antidiabétique adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• -La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• +La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• -Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• -Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:
• +Les statines doivent être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• +Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement par les statines dans les cas suivants:
• -·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• -Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des avantages et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, en début de traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.
• +·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• +Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des bénéfices et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il convient de renoncer à commencer une thérapie.
• -Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement devrait être arrêté.
• -L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
• +Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK doit être mesuré. Si le taux sanguin est significativement augmenté (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement doit être arrêté.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique, des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• +Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• -·Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L'administration simultanée d'atorvastatine et de ciclosporine doit être évitée.
• -·Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2×/jour était élevée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l'association, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence.
• -·Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10–40 mg et d'associations d'inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou avec le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, doivent éviter l'utilisation simultanée d'atorvastatine. Les patients qui prennent l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV lopinavir/ritonavir doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Pour les patients qui reçoivent l'association d'inhibiteurs de la protéase HIV saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir ou fosamprénavir/ritonavir, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence. Chez les patients recevant l'inhibiteur des protéases du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 40 ​mg. Ces patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• +·Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2×/jr était augmentée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l'association, la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire doit être utilisée, et ce avec prudence. En cas de doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
• +·Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10–40 mg et (d'associations) d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir, glécaprévir/pibrentasvir) a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, chez les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, la dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les patients qui prennent les inhibiteurs de la protéase du VIH lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir ou les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, elbasvir/grazoprévir ou siméprévir (non autorisé en Suisse) doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• -·Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC, de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée et utilisée avec prudence.
• -·Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• +·Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC, de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Les patients recevant cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire.
• +·Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors d'une consommation excessive (>1,2 l/jr) (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• +Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jr de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique»). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine. La dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
• +Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +L'utilisation simultanée d'atorvastatine 20 mg et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux que sont la P-gp, la BCRP, la MRP2, l'OAT2 et les transporteurs hépatiques que sont l'OATP1B1 et l'OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine. La dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions – Tableau 1»). L'ampleur des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/1B3 peut varier en cas d'utilisation simultanée de letermovir et de ciclosporine. De ce fait, l'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités avec l'association letermovir/ciclosporine.
• +L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. Les patients qui reçoivent cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). La dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg.
• -Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19) (voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• -Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (la ciclosporine p. ex.) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• +Contraceptifs oraux: la prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19; voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• -Antacides: la prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• -Phénazone: l'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome P450.
• -Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine devraient continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• +Antiacides: la prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme principes actifs et d'atorvastatine a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2: Maalox TC®»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• +Phénazone: l'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.
• +Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés de d'allongement du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• -L'association de statines, y compris d'Atorvastatin-Mepha, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• +L'association de statines, y compris d'Atorvastatin-Mepha, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• -Atorvastatin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
• -L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement foetal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du foetus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d'un traitement par atorvastatine, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le foetus.
• +L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, être délétère pour le fœtus suite à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d'un traitement par atorvastatine, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.
• -On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• +On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• -Parmi les 16'066 patients traités en moyenne durant 53 semaines, 5,2% des patients sous atorvastatine ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables versus 4,0% des patients sous placebo (source: base de données des essais cliniques contrôlés par placebo avec 8755 patients sous atorvastatine vs. 7311 patients sous placebo).
• +Parmi les 16'066 patients traités en moyenne durant 53 semaines, 5.2% des patients sous atorvastatine ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables versus 4.0% des patients sous placebo (source: base de données des essais cliniques contrôlés par placebo avec 8755 patients sous atorvastatine vs. 7311 patients sous placebo).
• -Fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée.
• +Fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• -Occasionnel: hypoglycémie, anorexie, prise de poids.
• +Occasionnel: hypoglycémie, anorexie, poids augmenté.
• -Occasionnel: vision trouble.
• -Rare: trouble de la vue.
• +Occasionnel: vision floue.
• +Rare: trouble visuel.
• -Très rare: perte de l'ouïe.
• +Très rare: perte auditive.
• -Fréquent: douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis.
• +Fréquent: douleurs pharyngées et laryngées, saignement de nez.
• -Occasionnel: douleurs abdominales, vomissements, renvois.
• +Occasionnel: douleurs abdominales, vomissement, éructation.
• -Occasionnel: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire.
• +Occasionnel: rash cutané, prurit, alopécie, urticaire.
• -Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, gonflements des articulations.
• -Occasionnel: douleurs dorsales, cervicalgies, fatigue musculaire.
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Debré-Lamy-Lamotte, érythème polymorphe.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, articulations gonflées.
• +Occasionnel: dorsalgie, cervicalgie, fatigue musculaire.
• -Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante auto-immune (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Inconnus: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• -Occasionnel: malaise, fatigue, asthénie, oedèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.
• +Occasionnel: malaise, fatigue, asthénie, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.
• -Occasionnel: leucocyturie.
• -Les effets indésirables graves suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité y compris syndrome de type lupus érythémateux, angéite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rare: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +Occasionnel: leucocytes urinaires.
• +Les effets indésirables graves suivants ont en outre été décrits pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité y compris syndrome de type lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rare: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Il n'existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d'administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité de la substance active à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.
• +Il n'existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d'administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité du principe actif à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.
• -Code ATC: C10AA05
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +C10AA05
• +Mécanisme d'action
• +Voir «Pharmacodynamique».
• +Pharmacodynamique
• -L'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler l'entrée et la dégradation des LDL.
• +L'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler le captage et la dégradation des LDL.
• -Atorvastatin-Mepha entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote.
• -Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer que l'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30–46%), de cholestérol-LDL (41–61%), d'apolipoprotéine B (34–50%) et de triglycérides (14–33%), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d'apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état hétérozygote, des formes mixtes d'hyperlipidémie et des formes non familiales d'hypercholestérolémie, ainsi que les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.
• +L'atorvastatine entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote.
• +Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer que l'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30-46%), de cholestérol-LDL (41-61%), d'apolipoprotéine B (34-50%) et de triglycérides (14-33%), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d'apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l'état hétérozygote, des formes mixtes d'hyperlipidémie et des formes non familiales d'hypercholestérolémie, y compris les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.
• -Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6,5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane jusqu'à l'examen de fin d'étude a été de 3,3 ans.
• +Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée de suivi a été de 3.3 ans.
• -19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6,5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16,1% pour le groupe atorvastatine et de 20,3% pour le placebo.
• -Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0,64 (IC 95%, 0,50–0,83) (p= 0,0005; atorvastatine 1,9%, placebo 3,0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p= 0,0001; atorvastatine 0,9%, placebo 1,8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, par rapport à 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p= 0,0008; atorvastatine 7,6%, placebo 9,5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p= 0,0002; atorvastatine 1,4%, placebo 2,5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p= 0,0006; atorvastatine 3,5%, placebo 4,8%).
• +19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
• +Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, contre 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p = 0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).
• -Le NNT se monte à 90–100 pour 3,3 ans.
• -L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez le patient diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40–75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).
• -Pendant l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n= 1'428) soit un placebo (n= 1'410) lors d'un suivi moyen de 3,9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été très tôt observé concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.
• +Le NNT s'élève à 90–100 pour 3.3 ans.
• +L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez les patients diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40-75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).
• +Lors de l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1'428) soit un placebo (n=1'410) lors d'un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été observé très tôt concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.
• -Evénement Réduction du risque relatif (%) Nombre d'événements (atorvastatine contre placebo) Réduction du risque absolu1 (%) Valeur p
• -Evénements cardiovasculaires sévères (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde silencieux, mort coronarienne subite, angine de poitrine instable, pontage aorto-coronarien, ACTP, revascularisation, accident vasculaire cérébral) 37% 83 contre 127 3.2% 0.0010
• +Evénement Réduction du risque relatif (%) Nombre d'événements (atorvastatine contre placebo) Réduction du risque absolu1 (%) Valeur p
• +Evénements cardiovasculaires sévères (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde silencieux, mort coronarienne subite, angor instable, pontage aorto-coronarien, ACTP, revascularisation, accident vasculaire cérébral) 37% 83 contre 127 3.2% 0.0010
• -1Calculé à partir de la différence entre les taux d'événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3.9 ans.
• +1 Calculé à partir de la différence entre les taux d'événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3.9 ans.
• -Aucun indice n'existe suggérant une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.
• -Une réduction du risque relatif de 27% a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p= 0,0592).
• +Aucun indice n'a suggéré une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.
• +Une réduction du risque relatif de 27% a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p=0.0592).
• -L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jour ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédant et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4,9 ans.
• -L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p= 0,05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p= 0,03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9,1% sous atorvastatine (216/2365) par rapport à 8,9% sous placebo (211/2366).
• -Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2365, 9,2% contre 274/2366, 11,6%, p= 0,01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2,3% contre 33/2366, 1,4%, p= 0,02).
• -Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l'étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84–19,57). Le risque de survenue d'un AVC ischémique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27–9,82).
• -Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jour.
• -La mortalité totale sous atorvastatine était de 15,6% (7/45) par rapport à 10,4% (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'infarctus lacunaire était de 10,9% (77/708) par rapport à 9,1% sous placebo (64/701).
• +L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédents et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4.9 ans.
• +L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; IC 95%, 0.72-1.00; p=0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; IC 95%, 0.71-0.99; p=0.03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9.1% sous atorvastatine (216/2365) contre 8,9% sous placebo (211/2366).
• +Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2365, 9.2% contre 274/2366, 11.6%, p=0.01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2.3% contre 33/2366, 1.4%, p=0.02).
• +Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l'étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4.06; IC 95%, 0.84-19.57). Le risque de survenue d'un AVC ischémique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1.64; IC 95%, 0.27-9.82).
• +Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; IC 95%, 1.71-14.61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; IC 95%, 0.57-1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr.
• +La mortalité totale sous atorvastatine était de 15.6% (7/45) par rapport à 10.4% (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d'infarctus lacunaire était de 10.9% (77/708) contre 9.1% sous placebo (64/701).
• -L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1–2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
• +L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 heures. L'ampleur de l'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
• -Elimination
• +Élimination
• -La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans l'urine.
• +La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans les urines.
• +L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d'efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d'atorvastatine par l'intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).
• -Personnes âgées: la concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
• -Enfants: Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.
• -Sexe: les concentrations d'atorvastatine chez les femmes (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l'effet sur les lipides.
• -Insuffisance rénale: une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides.
• -Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides.
• +Patients âgés
• +La concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.
• +Sexe
• +Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas eu d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l'effet sur les lipides.
• -Médicament administré simultanément et posologie Atorvastatine
• +Médicament administré simultanément et posologie Atorvastatine
• -#ciclosporine 5,2 mg/kg/jr, dose stable 10 mg 1×/jr pour 28 jours 8.7 10.7
• -#tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• -#télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours 20 mg en prise unique 7.9 10.6
• +# ciclosporine 5.2 mg/kg/jr, dose stable 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 8.7 10.7
• +# tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• +#glécaprévir 400 mg 1×/jr/ pibrentasvir 120 mg 1×/jr, 7 jours 10 mg 1×/jr pendant 7 jours 8.3 22.0
• +# télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours 20 mg en prise unique 7.9 10.6
• +#elbasvir 50 mg 1×/jr/ grazoprévir 200 mg 1×/jr, 13 jours 10 mg en prise unique 1.95 4.3
• +
• -# lopinavir 400 mg 2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 20 mg 1×/jr pour 4 jours 5.9 4.7
• -#‡ saquinavir 400 mg 2×/jr/ ritonavir 400 mg 2×/jr, 15 jours 40 mg 1×/jr pour 4 jours 3.9 4.3
• -#clarithromycine 500 mg 2×/jr, 9 jours 80 mg 1×/jr pour 8 jours 4.5 5.4
• -#darunavir 300 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 9 jours 10 mg 1×/jr pour 4 jours 3.4 2.2
• -#itraconazole 200 mg 1×/jr, 4 jours 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• -#fosamprénavir 700 mg 2× /jr/ Ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pour 4 jours 2.5 2.8
• -#fosamprénavir 1400 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pour 4 jours 2.3 4.0
• -#nelfinavir 1250 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pour 28 jours 1.74 2.2
• -#*jus de pamplemousse, 240 ml, 1×/jr 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• +#siméprévir 150 mg 1×/jr, 10 jours 40 mg en prise unique 2.12 1.7
• +# lopinavir 400 mg 2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 20 mg 1×/jr pendant 4 jours 5.9 4.7
• +#‡ saquinavir 400 mg 2×/jr/ ritonavir 400 mg 2×/jr, 15 jours 40 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.9 4.3
• +# clarithromycine 500 mg 2×/jr, 9 jours 80 mg 1×/jr pendant 8 jours 4.5 5.4
• +# darunavir 300 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr, 9 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.4 2.2
• +# itraconazole 200 mg 1×/jr, 4 jours 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• +# letermovir 480 mg 1×/jr, 10 jours 20 mg en prise unique 3.29 2.17
• +# fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ Ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.5 2.8
• +# fosamprénavir 1400 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pour 4 jours 2.3 4.0
• +# nelfinavir 1250 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 1.74 2.2
• +#* jus de pamplemousse, 240 ml, 1×/jr 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• -cimétidine 300 mg 4×/jr, 2 semaines 10 mg 1×/jr pour 2 semaines 1.00 0.89
• -colestipol 10 g 2×/jr, 24 semaines 40 mg 1×/jr pour 8 semaines N/A 0.74**
• -Maalox TC® 30 ml 4×/jr, 17 jours 10 mg 1×/jr pour 15 jours 0.66 0.67
• +cimétidine 300 mg 4×/jr, 2 semaines 10 mg 1×/jr pendant 2 semaines 1.00 0.89
• +colestipol 10 g 2×/jr, 24 semaines 40 mg 1×/jr pendant 8 semaines N/A 0.74**
• +Maalox TC® 30 ml 4×/jr, 17 jours 10 mg 1×/jr pendant 15 jours 0.66 0.67
• -#rifampicine 600 mg 1×/jr, 7 jours (administration simultanée) † 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• -#rifampicine 600 mg 1×/jr, 5 jours (administration distincte) † 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• -#gemfibrozil 600 mg 2×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• -#fénofibrate 160 mg 1×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• +# rifampicine 600 mg 1×/jr, 7 jours (administration simultanée) † 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• +# rifampicine 600 mg 1×/jr, 5 jours (administration distincte)† 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• +# gemfibrozil 600 mg 2×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• +# fénofibrate 160 mg 1×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• -& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• +&Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• -* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• +* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jr), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• -† en raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
• -‡ La dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
• +† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
• +‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
• -Atorvastatine Médicament administré simultanément
• - Médicament et posologie (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• -80 mg 1×/jr pour 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• -80 mg 1×/jr pour 10 jours digoxine 0,25 mg 1×/jr, 20 jours# 1.15 1.20
• -40 mg 1×/jr pour 22 jours contraceptifs oraux 1×/jr, 2 mois
• - ·norethindrone 1 mg 1.28 1.23
• - ·éthinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• -10 mg en prise unique tipranavir 500 mg 2×/jr/ritonavir 200 mg 2×/jr pour 7 jours 1.08 0.96
• -10 mg 1×/jr pour 4 jours fosamprénavir 1400 mg 2×/jr pour 14 jours 0.73 0.82
• -10 mg 1×/jr pour 4 jours fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr pour 14 jours 0.99 0.94
• +Atorvastatine Médicament administré simultanément
• +Médicament et posologie (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +80 mg 1×/jr pendant 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• +80 mg 1×/jr pendant 10 jours digoxine 0.25 mg 1×/jr, 20 jours# 1.15 1.20
• +40 mg 1×/jr pendant 22 jours contraceptifs oraux 1×/jr, 2 mois
• + ·noréthindrone 1 mg 1.28 1.23
• + ·éthinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• +10 mg en prise unique tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr pendant 7 jours 1.08 0.96
• +10 mg 1×/jr pendant 4 jours fosamprénavir 1400 mg 2× jr pendant 14 jours 0.73 0.82
• +10 mg 1×/jr pendant 4 jours fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr pendant 14 jours 0.99 0.94
• -Carcinogénicité
• -L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• +Carcinogénicité
• +L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jr), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• -Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et foetal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• -Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du foetus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• +Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jr (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• +Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jr n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage original.
• -Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -Atorvastatin-Mepha 10, Lactab: Blister avec 30 et 100 Lactab [B]
• -Atorvastatin-Mepha 20 (avec rainure), Lactab: Blister avec 30 et 100 Lactab [B]
• -Atorvastatin-Mepha 40 (avec rainure), Lactab: Blister avec 30 et 100 Lactab [B]
• -Atorvastatin-Mepha 80 (avec rainure), Lactab: Blister avec 30 et 100 Lactab [B]
• +Atorvastatin-Mepha 10, Lactab: Blister avec 30 et 90 Lactab [B]
• +Atorvastatin-Mepha 20 (avec rainure, sécable), Lactab: Blister avec 30 et 90 Lactab [B]
• +Atorvastatin-Mepha 40 (avec rainure, sécable), Lactab: Blister avec 30 et 100 Lactab [B]
• +Atorvastatin-Mepha 80 (avec rainure, sécable), Lactab: Blister avec 30 et 100 Lactab [B]
• -Avril 2018.
• -Numéro de version interne: 10.1
• +Septembre 2019.
• +Numéro de version interne: 12.2