• -Léflunomide 10mg
• -Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 19,20mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidoneK30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• -Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 0,6mg/comprimé, hypromellose, macrogol4000.
• +Léflunomide 10 mg
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 19,20 mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 0,6 mg/comprimé, hypromellose, macrogol 4000.
• -Léflunomide 20mg
• -Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 38,40mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidoneK30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• -Pelliculage: dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol6000, talc, oxyde de fer jaune.
• +Léflunomide 20 mg
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 38,40 mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune.
• -Léflunomide 100mg
• -Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 192,0mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidoneK30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• -Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 3,00mg/comprimé, hypromellose, macrogol4000.
• +Léflunomide 100 mg
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 192,0 mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 3,00 mg/comprimé, hypromellose, macrogol 4000.
• -1comprimé pelliculé contient: Leflunomidum 10, 20, resp. 100mg.
• +1 comprimé pelliculé contient: Leflunomidum 10, 20, resp. 100 mg.
• -Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100mg administrée unefois par jour pendant 3jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque d’apparition d’effets indésirables (voir rubrique "Propriétés/Effets" pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d’entretien recommandée est de 20mg de léflunomide unefois par jour. Si la dose de 20mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10mg unefois par jour (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Arthritepsoriasique active
• -Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100mg administrée unefois par jour pendant 3jours. La dose d’entretien recommandée est de 20mg de léflunomide unefois par jour.
• -Le taux d’ALAT (SGPT) doit être déterminé avant le début du traitement, puis au moins tous les mois pendant les 6premiers mois de traitement, et toutes les 8semaines par la suite.
• -Une formule sanguine complète, incluantune numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2semaines pendant les 6premiers mois de traitement, ettoutes les 8 semaines par la suite (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le traitement par le léflunomide est habituellement débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque d’apparition d’effets indésirables (voir rubrique "Propriétés/Effets" pour de plus amples informations relatives à la dose de charge). La dose d’entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Arthrite psoriasique active
• +Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d’entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour.
• +Le taux d’ALAT (SGPT) doit être déterminé avant le début du traitement, puis au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 8 semaines par la suite.
• +Une formule sanguine complète, incluant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 8 semaines par la suite (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les comprimés à 20 et 100mg présententun sillon décoratif,mais ne doivent pas être divisés.
• +Les comprimés à 20 et 100 mg présentent un sillon décoratif, mais ne doivent pas être divisés.
• -L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournirdes recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:
• -patients atteints d’une fonction rénale diminuée (créatininémie>133µmol/l (1,5mg/dl))
• -patients présentant une hypoprotéinémie sévère, p.ex. en cas d’insuffisance hépatique sévère ou de syndrome néphrotique.
• +L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournir des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:
• +patients atteints d’une fonction rénale diminuée (créatininémie > 133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• +patients présentant une hypoprotéinémie sévère, p. ex. en cas d’insuffisance hépatique sévère ou de syndrome néphrotique.
• -Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patientsâgés.
• +Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés.
• -Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas entraîné d’interaction pharmacocinétique entre les deuxmédicaments (voir "Interactions" ). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludéens utilisés dans les affections rhumatismales (p.ex. chloroquine ethydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors d’un traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’un tel traitementpeut conduire à une toxicité additive ou même synergique (p.ex.hépatotoxicité ou hématotoxicité), une association du léflunomideavec un autre traitement de fond (p.ex. le méthotrexate) n’est pas recommandée. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de LeflunomidGebro.
• +Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas entraîné d’interaction pharmacocinétique entre les deux médicaments (voir "Interactions" ). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludéens utilisés dans les affections rhumatismales (p. ex. chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors d’un traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’un tel traitement peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (p. ex. hépatotoxicité ou hématotoxicité), une association du léflunomide avec un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate) n’est pas recommandée. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro.
• -Les comprimés de Leflunomid Gebro doivent être avalés sans êtrecroqués, avec une quantité suffisante de liquide.L'absorption du léflunomide n'est pas affectée parl'ingestion simultanée d'aliments.
• +Les comprimés de Leflunomid Gebro doivent être avalés sans être croqués, avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• -En raison d’un manque d’expérience clinique,l’utilisation des comprimés pelliculés de LeflunomidGebro n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18ans.
• +En raison d’un manque d’expérience clinique, l’utilisation des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• -La prise de Leflunomid Gebro est contre-indiquée dans les situationssuivantes:
• +La prise de Leflunomid Gebro est contre-indiquée dans les situations suivantes:
• -immunodéficience sévère, p.ex. SIDA;
• +immunodéficience sévère, p. ex. SIDA;
• -patients présentant une hypoprotéinémie sévère, p.ex. en cas de syndrome néphrotique;
• +patients présentant une hypoprotéinémie sévère, p. ex. en cas de syndrome néphrotique;
• -femmes enceintes ou en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomideet un certain temps après l’arrêt du traitement (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• +femmes enceintes ou en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et un certain temps après l’arrêt du traitement (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• -En raison d’un manque d’expérience clinique, l’utilisation duléflunomide n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18ans.
• +En raison d’un manque d’expérience clinique, l’utilisation du léflunomide n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• -Les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro ne doivent être administrés aux patients que sous surveillance médicale.
• -Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4semaines. Des effets indésirables sévèrespeuvent doncsurvenir (parex.hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro. Par conséquent, des procédures de washout et de surveillance doiventêtre mises en œuvreside telles réactionstoxiques surviennent, si le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (p.ex. le méthotrexate), ou encore en cas desurvenue d’une grossesse désirée ou nondésirée (voir "Surdosage" ).
• -De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (parex. le méthotrexate) peut augmenter l'apparition d'effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte la balence bénéfices/risques, et une surveillance des plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour obtenir une élimination rapide et suffisante.
• +Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro ne doivent être administrés aux patients que sous surveillance médicale.
• +Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables sévères peuvent donc survenir (par ex. hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Par conséquent, des procédures de washout et de surveillance doivent être mises en œuvre si de telles réactions toxiques surviennent, si le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate), ou encore en cas de survenue d’une grossesse désirée ou non désirée (voir "Surdosage" ).
• +De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. le méthotrexate) peut augmenter l'apparition d'effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte la balence bénéfices/risques, et une surveillance des plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour obtenir une élimination rapide et suffisante.
• -De rares cas d’atteintes hépatiques sévères, ycompris des cas d’évolution parfois fatale, ont été rapportés. La plupart des cas sont survenus au cours des 6premiers mois de traitement. Bien que dans la plupart des cas d’autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées ci-après.
• -Un traitement concomitant avec le méthotrexate et/ou une autre substancehépatotoxique peut accroître le risque de réactions hépatiques sévèreset est donc déconseillé.
• -Le tauxd’ALAT (SGPT) doit être déterminé avant le début du traitement, puis au moins tous les mois pendant les 6premiers mois de traitement, et toutes les 6 à 8semaines par la suite. En cas d’élévation du taux d’ALAT (SGPT) entre 2 et 3fois la limite supérieure de la normale, le traitement peut être poursuivi avec une diminution de la dose quotidienne de 20mg à 10mg et une surveillance du taux detransaminases toutes les semaines. Si l’élévation du taux d’ALAT (SGPT) persiste à plus de 2fois la limite supérieure de la normale ou si le taux d’ALAT s’élève à plus de 3fois la limite supérieure de la normale après réduction de la dose, le traitementdoit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir "Surdosage" ). Il est recommandé de maintenir la surveillance des tauxd’enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce qu’ils se soient normalisés.
• -L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques d’A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Les comprimés pelliculés de LeflunomidGebrosont contre-indiqués chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.
• +De rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution parfois fatale, ont été rapportés. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Bien que dans la plupart des cas d’autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées ci-après.
• +Un traitement concomitant avec le méthotrexate et/ou une autre substance hépatotoxique peut accroître le risque de réactions hépatiques sévères et est donc déconseillé.
• +Le taux d’ALAT (SGPT) doit être déterminé avant le début du traitement, puis au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 6 à 8 semaines par la suite. En cas d’élévation du taux d’ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement peut être poursuivi avec une diminution de la dose quotidienne de 20 mg à 10 mg et une surveillance du taux de transaminases toutes les semaines. Si l’élévation du taux d’ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si le taux d’ALAT s’élève à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de la dose, le traitement doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir "Surdosage" ). Il est recommandé de maintenir la surveillance des taux d’enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce qu’ils se soient normalisés.
• +L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques d’A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.
• -Une formule sanguine complète, incluantune numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2semaines pendant les 6premiers mois de traitement, et toutes les 8semaines par la suite.
• +Une formule sanguine complète, incluant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et toutes les 8 semaines par la suite.
• -Dans les cas suivants, un contrôle fréquent de la formule sanguine est nécessaire (formule sanguine complète,incluantune numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire):
• --En cas de traitement récent ou concomitant par desagentsimmunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est débuté après l’administration de ces agentssans qu’il ait eu entretemps de période de washout;
• +Dans les cas suivants, un contrôle fréquent de la formule sanguine est nécessaire (formule sanguine complète, incluant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire):
• +-En cas de traitement récent ou concomitant par des agents immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est débuté après l’administration de ces agents sans qu’il ait eu entretemps de période de washout;
• -Si des réactions hématologiques cliniquement importantes (incluant une pancytopénie) apparaissent, les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro et les immunosuppresseurs concomitants doit être arrêté et une procédure de washout doit être instaurée.
• +Si des réactions hématologiques cliniquement importantes (incluant une pancytopénie) apparaissent, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et les immunosuppresseurs concomitants doit être arrêté et une procédure de washout doit être instaurée.
• -De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS (drugreactionwitheosinophilia and systemicsymptoms) ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide (voir rubrique "Effets indésirables" ). Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d’élimination des médicaments ( "washout" ) doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir rubrique "Surdosage" ).
• +De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide (voir rubrique "Effets indésirables" ). Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d’élimination des médicaments ( "washout" ) doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir rubrique "Surdosage" ).
• -Des ulcères cutanés peuvent survenir pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l’arrêt du léflunomide et une procédure de washoutdoivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d’ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.
• -Une altération de la cicatrisation des plaies après uneintervention chirurgicale peut survenir chez les patientstraités par léflunomide. Après une évaluationindividuelle, une interruption du traitement parléflunomide peut être envisagée pendant la périodepérichirurgicale, suivie par la réalisation d'uneprocédure de washout comme décrite plus bas danscette section. En cas d'interruption du traitement, ladécision de reprendre le traitement par léflunomide doitse baser sur une évaluation clinique qui témoigne d'unecicatrisation adéquate des plaies.
• +Des ulcères cutanés peuvent survenir pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l’arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d’ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.
• +Une altération de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale peut survenir chez les patients traités par léflunomide. Après une évaluation individuelle, une interruption du traitement par léflunomide peut être envisagée pendant la période périchirurgicale, suivie par la réalisation d'une procédure de washout comme décrite plus bas dans cette section. En cas d'interruption du traitement, la décision de reprendre le traitement par léflunomide doit se baser sur une évaluation clinique qui témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.
• -Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent accroîtrela sensibilité aux infections (ycompris aux infections opportunistes)ainsi que le degré de sévérité des infections. Par conséquent, toute infection nécessite un traitement précoce et énergique.
• -Derares cas d’infections sévères, ycompris de sepsis, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (coadministration avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la susceptibilité aux infections étaient également présents.
• -En cas de survenue d’une infection sévère noncontrôlée, il peuts’avérer nécessaire d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro et d’accélérer son élimination par la procédure de washout.
• -Certains cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients ayant reçu du léflunomideet d’autres médicaments immunosuppresseurs.
• -Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être examinéspour détecter une éventuelletuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant unantécédent de tuberculose devraientêtre très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l’infection.
• +Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent accroître la sensibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes) ainsi que le degré de sévérité des infections. Par conséquent, toute infection nécessite un traitement précoce et énergique.
• +De rares cas d’infections sévères, y compris de sepsis, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (coadministration avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la susceptibilité aux infections étaient également présents.
• +En cas de survenue d’une infection sévère non contrôlée, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d’accélérer son élimination par la procédure de washout.
• +Certains cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients ayant reçu du léflunomide et d’autres médicaments immunosuppresseurs.
• +Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être examinés pour détecter une éventuelle tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédent de tuberculose devraient être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l’infection.
• -Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées lors du traitement par le léflunomide (voir "Effets indésirables" )et peuvent menacer le pronosticvital. Le risque de leur occurrence augmente chez lespatients avec un historique de pneumopathieinterstitielle. Elles peuvent se manifester de manière aiguë pendant un traitement. Des troubles pulmonaires tels qu’une toux ou une dyspnée peuvent nécessiterune interruption du traitement et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées lors du traitement par le léflunomide (voir "Effets indésirables" ) et peuvent menacer le pronostic vital. Le risque de leur occurrence augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Elles peuvent se manifester de manière aiguë pendant un traitement. Des troubles pulmonaires tels qu’une toux ou une dyspnée peuvent nécessiter une interruption du traitement et des investigations.
• -Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients ont récupéré à la suite de l’arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’instauration de la procédure dewashout.
• +Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients ont récupéré à la suite de l’arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’instauration de la procédure de washout.
• -La pression artérielle doit être mesuréeavant le début du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.
• +La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.
• -L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournirdes recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• +L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournir des recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• -Une colite, ycompris une colite microscopique, a été rapportée chez des patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients traités par le léflunomide et présentant une diarrhée chronique inexpliquée.
• +Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez des patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients traités par le léflunomide et présentant une diarrhée chronique inexpliquée.
• -Le dosagedes taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement basses sous traitement par le léflunomide et/ou le tériflunomide (le métabolite actif duléflunomide) selon le type d’analyseur de calcium ionisé utilisé (p.ex. analyseur des gaz du sang).
• +Le dosage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement basses sous traitement par le léflunomide et/ou le tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) selon le type d’analyseur de calcium ionisé utilisé (p. ex. analyseur des gaz du sang).
• --Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 foispar jour sur une période de 11 jours;
• --Soit par administration de 50 g de charbon activé enpoudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• +-Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours;
• +-Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• -Quelle que soit la procédure, on contrôlera les tauxplasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins14 jours et on respectera une période d'attente d'unmois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l etl'événement nécessitant un washout (par exemple unegrossesse).
• +Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins 14 jours et on respectera une période d'attente d'un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et l'événement nécessitant un washout (par exemple une grossesse).
• -La colestyramine et le charbon activé en poudrepouvant influencer l'absorption des oestrogènes et desprogestatifs, on ne peut pas garantir qu'une tellecontraception soit efficace durant la période dewashout. Il est recommandé d'utiliser une autreméthode contraceptive pendant la période de washout.
• +La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l'absorption des oestrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu'une telle contraception soit efficace durant la période de washout. Il est recommandé d'utiliser une autre méthode contraceptive pendant la période de washout.
• -Les patients masculins doiventêtre informésd’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il est donc recommandéd’assurer une contraception efficace pendant le traitement par leléflunomide.
• -Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque éventuellement accrude toxicité fœtale lié au traitement par le léflunomide chez les patients masculins. Aucune étude d’expérimentation n’a été menée chez l’animal pour évaluer ce risque spécifique. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer doivent envisager d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro et d'initier une procédure de washout.
• -Quelle que soit la méthode de washout utilisée(colestyramine ou charbon actif),les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être mesurées une premièrefois. Ensuite, les concentrationsplasmatiques d’A771726 doivent être déterminéesaprès un délai d’au moins 14jours. Si lors des deuxdosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02mg/l, et si une période d’attente d’au moins 3mois est respectée, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• +Les patients masculins doivent être informés d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il est donc recommandé d’assurer une contraception efficace pendant le traitement par le léflunomide.
• +Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque éventuellement accru de toxicité fœtale lié au traitement par le léflunomide chez les patients masculins. Aucune étude d’expérimentation n’a été menée chez l’animal pour évaluer ce risque spécifique. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer doivent envisager d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d'initier une procédure de washout.
• +Quelle que soit la méthode de washout utilisée (colestyramine ou charbon actif), les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être mesurées une première fois. Ensuite, les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être déterminées après un délai d’au moins 14 jours. Si lors des deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et si une période d’attente d’au moins 3 mois est respectée, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• -Une majoration des effets indésirablespeut survenir en cas d’administration concomitante ou récente deléflunomide et de médicaments hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est instauré après la prise de tels médicaments sans qu’il y ait eu entretemps de période de washout.
• -Méthotrexate: Dans une petite étude (n=30) portant sur l’administration concomitante deléflunomide (à la dose de 10 à 20mg par jour) et deméthotrexate (à la dose de 10 à 25mg par semaine), le tauxd’enzymes hépatiques a doublé, voire triplé chez 5 des 30patients. Toutes les augmentations du taux d’enzymes ont été réversibles;les taux se sont normalisés dans2caslors de la poursuite de l’administration des deuxmédicamentset dans3caslors de l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de LeflunomidGebro. Chez 5autres patients, le taux d’enzymes hépatiques a plus que triplé. Ces augmentations ont également été réversibles pour 2 d’entre elles alors que les 2médicamentsétaient poursuivis et également pour les 3autres après l’arrêt du léflunomide.
• -Vaccinations: Il n’existe aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations lors d’un traitement par le léflunomide. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne doitêtre utilisé qu’après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6mois.
• -Warfarine(et dérivés de la coumarine): Des cas d’allongement du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C’est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et de faire le suivi de l’INR.
• +Une majoration des effets indésirables peut survenir en cas d’administration concomitante ou récente de léflunomide et de médicaments hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est instauré après la prise de tels médicaments sans qu’il y ait eu entretemps de période de washout.
• +Méthotrexate: Dans une petite étude (n = 30) portant sur l’administration concomitante de léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et de méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), le taux d’enzymes hépatiques a doublé, voire triplé chez 5 des 30 patients. Toutes les augmentations du taux d’enzymes ont été réversibles; les taux se sont normalisés dans 2 cas lors de la poursuite de l’administration des deux médicaments et dans 3 cas lors de l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Chez 5 autres patients, le taux d’enzymes hépatiques a plus que triplé. Ces augmentations ont également été réversibles pour 2 d’entre elles alors que les 2 médicaments étaient poursuivis et également pour les 3 autres après l’arrêt du léflunomide.
• +Vaccinations: Il n’existe aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations lors d’un traitement par le léflunomide. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne doit être utilisé qu’après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
• +Warfarine (et dérivés de la coumarine): Des cas d’allongement du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C’est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et de faire le suivi de l’INR.
• -Des études invitro d’inhibition dans les microsomes humains du foie suggèrent que les cytochromesP450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction invivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible nonspécifique du cytochromeP450 (CYP)) a démontré l’absence d’impact significatif sur l’exposition àl’A771726.
• -L’administration concomitante d’une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur nonspécifique du cytochromeP450) à des volontaires n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur, le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques d’A771726 ont été augmentés d’environ 40%, sans modification significative de l’ASC. Le mécanisme en cause n’est à ce jour pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique deléflunomide puisse continuer à augmenter à la suite de l’administration de doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec leléflunomide.
• -L’administration de colestyramine ou de charbon activé entraîne une diminution rapide et significative du taux plasmatique d’A771726. Sous traitement par le léflunomide,aucun traitement à base de colestyramine ou decharbon activé n’est autorisé. Le mécanisme en questionimplique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
• -Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide.
• +Des études in vitro d’inhibition dans les microsomes humains du foie suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) a démontré l’absence d’impact significatif sur l’exposition à l’A771726.
• +L’administration concomitante d’une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450) à des volontaires n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur, le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques d’A771726 ont été augmentés d’environ 40%, sans modification significative de l’ASC. Le mécanisme en cause n’est à ce jour pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique de léflunomide puisse continuer à augmenter à la suite de l’administration de doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec le léflunomide.
• +L’administration de colestyramine ou de charbon activé entraîne une diminution rapide et significative du taux plasmatique d’A771726. Sous traitement par le léflunomide, aucun traitement à base de colestyramine ou de charbon activé n’est autorisé. Le mécanisme en question implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
• +Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide.
• -Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Bienqu’une interaction pharmacocinétique avec un substrat de la BCRP (rosuvastatine) ait été observée avec l’A771726, aucune interaction pharmacocinétique n’a été démontrée chez 12patients entre le léflunomide (10 à 20mg par jour) et le méthotrexate (un substrat de la BCRP; 10 à 25mg par semaine).
• -Des études d’interaction invivo ont démontré une absence d’interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout, une interaction pharmacocinétique a été observéeentredes contraceptifs oraux (0,03mg d’éthinylestradiol et 0,15mg de lévonorgestrel) etl’A771726. Bien qu’il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l’efficacité des contraceptifs, il faut deprendre en considération le type de contraceptif oral prescrit.
• +Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Bien qu’une interaction pharmacocinétique avec un substrat de la BCRP (rosuvastatine) ait été observée avec l’A771726, aucune interaction pharmacocinétique n’a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat de la BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Des études d’interaction in vivo ont démontré une absence d’interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout, une interaction pharmacocinétique a été observée entre des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) et l’A771726. Bien qu’il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l’efficacité des contraceptifs, il faut de prendre en considération le type de contraceptif oral prescrit.
• -Elles ont montré une inhibition invivo du CYP2C8 par l’A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients prenant un traitement concomitant par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone,à cause du risque d’exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• -Les résultats de ces études suggèrent que l’A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 invivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p.ex.la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car il peut en résulter une diminution de l’efficacité de ces médicaments.
• -Effet sur les substrats de la BCRP et/ou despeptides transporteurs d’anions organiques (organic anion transporting peptide, OATP) B1 et B3: Il convient de ne pas dépasser la dose de 10mg/jour dans le cas d’une utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement concomitant avecd’autres substratsde la BCRP (méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, notamment les inhibiteurs de la HMG-CoAréductase (p.ex. lasimvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, lenatéglinide, le répaglinide, la rifampicine). Les patients devraient être suivis de près pour détecter toutsigne et symptôme éventueld’exposition excessive à ces médicamentset il convient d’envisager d’en réduire la dose.
• +Elles ont montré une inhibition in vivo du CYP2C8 par l’A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients prenant un traitement concomitant par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, à cause du risque d’exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que l’A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p. ex. la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car il peut en résulter une diminution de l’efficacité de ces médicaments.
• +Effet sur les substrats de la BCRP et/ou des peptides transporteurs d’anions organiques (organic anion transporting peptide, OATP) B1 et B3: Il convient de ne pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d’une utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement concomitant avec d’autres substrats de la BCRP (méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, notamment les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p. ex. la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, le répaglinide, la rifampicine). Les patients devraient être suivis de près pour détecter tout signe et symptôme éventuel d’exposition excessive à ces médicaments et il convient d’envisager d’en réduire la dose.
• -Une étude prospective sur l’issue de la grossesse a été conduite par l’Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) pour évaluer le risque de malformations congénitales et d’autres conséquences indésirables liées à une exposition accidentelle au léflunomide durant le premiertrimestre de la grossesse. Les participantesenceintes ont été répartiesdans l’un des troisgroupes suivants à des fins de comparaison: les femmes présentantun diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ayantreçuau moins 1dose de léflunomide (N=64), les participantes à l’étude atteintes de la même maladie n’ayant pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N=108) et les femmes enceintes en bonne santé(N=78). Une exposition accidentelle au léflunomide durant le premiertrimestre de la grossesse, suivie de l’arrêt du traitement et d’une procédure de washout avec la colestyramine, a entraîné des défauts structurels majeurs chez 5,4% des nouveau-nés vivants (contre 4,2% dans le groupe présentant la mêmemaladie et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé).
• -Les résultats de cette étude, qui a été stoppée prématurément en raison de la diminution du nombre de participantes, ne changent pas la contre-indication initiale de l’utilisation du léflunomide durant la grossesse. En particulier, l’étude n’abordait pas les potentielsrisques associés à une utilisation du léflunomide tout au long du développement embryonnaire, car toutes les participantesappartenant au groupe exposé au léflunomide ont arrêté le traitement dès qu’elles ont su qu’elles étaient enceintes.Presque toutes les participantesont suivi au moins une procédure de washout et la plupart des participantesn’ont pas été exposées au léflunomide au-delà des 3mois suivant la conception.
• -Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n’utilise pas deméthode fiable de contraception pendant le traitement par le léflunomide,et ce jusqu’à la diminution du taux au-dessous de 0,02mg/l (période d’attente ou période de washout; voir plus bas). Avant d’instaurerletraitement par le léflunomide, il faut exclure toute grossesse éventuelle.
• -Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de n’utiliserles comprimés pelliculés de LeflunomidGebro qu’après avoir obtenu la confirmation qu’elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Lors d’une étude portant sur l’administration à des volontaires en bonne santé deléflunomide associé à un contraceptif oral triphasique contenant 30µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’effet contraceptif n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A771726 est demeurée dans les limites attendues.
• -Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel ou d’autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent contacterimmédiatement leur médecin pour réaliser un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter desrisques pour la grossesse en cours.
• -Si la procédure dewashout(voir "Mises en garde etPrécautions" ) est instaurée dès que le retard menstruel a été constaté, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque potentiel lié à l’utilisation duléflunomide pour le fœtus.
• -Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, le respect d'une périoded'attente (voir ci-dessous) ou l'initiation d'uneprocédure de washout est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02mg/l):
• +Une étude prospective sur l’issue de la grossesse a été conduite par l’Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) pour évaluer le risque de malformations congénitales et d’autres conséquences indésirables liées à une exposition accidentelle au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les participantes enceintes ont été réparties dans l’un des trois groupes suivants à des fins de comparaison: les femmes présentant un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu au moins 1 dose de léflunomide (N = 64), les participantes à l’étude atteintes de la même maladie n’ayant pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N = 108) et les femmes enceintes en bonne santé (N = 78). Une exposition accidentelle au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse, suivie de l’arrêt du traitement et d’une procédure de washout avec la colestyramine, a entraîné des défauts structurels majeurs chez 5,4% des nouveau-nés vivants (contre 4,2% dans le groupe présentant la même maladie et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé).
• +Les résultats de cette étude, qui a été stoppée prématurément en raison de la diminution du nombre de participantes, ne changent pas la contre-indication initiale de l’utilisation du léflunomide durant la grossesse. En particulier, l’étude n’abordait pas les potentiels risques associés à une utilisation du léflunomide tout au long du développement embryonnaire, car toutes les participantes appartenant au groupe exposé au léflunomide ont arrêté le traitement dès qu’elles ont su qu’elles étaient enceintes. Presque toutes les participantes ont suivi au moins une procédure de washout et la plupart des participantes n’ont pas été exposées au léflunomide au-delà des 3 mois suivant la conception.
• +Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de méthode fiable de contraception pendant le traitement par le léflunomide, et ce jusqu’à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d’attente ou période de washout; voir plus bas). Avant d’instaurer le traitement par le léflunomide, il faut exclure toute grossesse éventuelle.
• +Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de n’utiliser les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro qu’après avoir obtenu la confirmation qu’elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Lors d’une étude portant sur l’administration à des volontaires en bonne santé de léflunomide associé à un contraceptif oral triphasique contenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’effet contraceptif n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A771726 est demeurée dans les limites attendues.
• +Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel ou d’autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent contacter immédiatement leur médecin pour réaliser un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter des risques pour la grossesse en cours.
• +Si la procédure de washout (voir "Mises en garde etPrécautions" ) est instaurée dès que le retard menstruel a été constaté, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque potentiel lié à l’utilisation du léflunomide pour le fœtus.
• +Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, le respect d'une période d'attente (voir ci-dessous) ou l'initiation d'une procédure de washout est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l):
• -Le tauxplasmatique d’A771726 peut être supérieur à 0,02mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que ce tauxdescendeaudessous de 0,02mg/l environ 2ans après l’arrêt du traitement par le léflunomide.
• -Après une période d’attente de 2ans, le tauxplasmatique d’A771726 est mesuré une premièrefois.Ensuite, le taux plasmatique d’A771726 doit être contrôlé à nouveau après un délai d’au moins 14jours. Si, lors de ces 2dosages, les tauxsont inférieurs à 0,02mg/l, le risque tératogène est négligeable.
• -Il faut respecter une période d’attente d’unmois et demi entre le premiertaux inférieur à 0,02mg/l et la fécondation.
• +Le taux plasmatique d’A771726 peut être supérieur à 0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que ce taux descende audessous de 0,02 mg/l environ 2 ans après l’arrêt du traitement par le léflunomide.
• +Après une période d’attente de 2 ans, le taux plasmatique d’A771726 est mesuré une première fois. Ensuite, le taux plasmatique d’A771726 doit être contrôlé à nouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors de ces 2 dosages, les taux sont inférieurs à 0,02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.
• +Il faut respecter une période d’attente d’un mois et demi entre le premier taux inférieur à 0,02 mg/l et la fécondation.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informéesde la nécessité de respecter une période d’attente de 2ans après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’attente de 2ans sous contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité de respecter une période d’attente de 2 ans après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’attente de 2 ans sous contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.
• -Les études menées chez l’animal ont révéléque le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter lorsqu’elles sont traitées par le léflunomide.
• +Les études menées chez l’animal ont révélé que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter lorsqu’elles sont traitées par le léflunomide.
• -L’apparition de vertiges est susceptibled’altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir correctement. Dans ce cas, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.
• +L’apparition de vertiges est susceptible d’altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir correctement. Dans ce cas, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.
• -Les effets indésirables sont présentés selon la classificationMedDRA. Les fréquences sont définies comme suit: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100 à <1/10), "occasionnel" (≥1/1000 à <1/100), "rare" (≥1/10000 à <1/1000), "très rare" (<1/10000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA. Les fréquences sont définies comme suit: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100 à <1/10), "occasionnel" (≥1/1000 à <1/100), "rare" (≥1/10 000 à <1/1000), "très rare" (<1/10 000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Rare: infections sévères, ycompris sepsis,pouvant avoir une issuefatale.
• -Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la susceptibilitéaux infections, ycompris aux infections opportunistes. Par conséquent, l’incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.
• +Rare: infections sévères, y compris sepsis, pouvant avoir une issue fatale.
• +Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la susceptibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Par conséquent, l’incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.
• -On sait que le risque d’affections malignes, et notamment de syndromes lymphoprolifératifs, est accrulors de l’utilisation de certains immunosuppresseurs.
• +On sait que le risque d’affections malignes, et notamment de syndromes lymphoprolifératifs, est accru lors de l’utilisation de certains immunosuppresseurs.
• -Fréquent: leucopénie avec leucocytes>2G/l.
• -Occasionnel: anémie, thrombopénie modérée (plaquettes<100G/l).
• -Rare: leucopénie sévère avec leucocytes<2G/l, éosinophilie et pancytopénie (probablement par mécanisme antiprolifératif).
• +Fréquent: leucopénie avec leucocytes > 2 G/l.
• +Occasionnel: anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/l).
• +Rare: leucopénie sévère avec leucocytes < 2 G/l, éosinophilie et pancytopénie (probablement par mécanisme antiprolifératif).
• -L’utilisation récente, concomitante ou ultérieurede substancespotentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque accrud’effets hématologiques.
• +L’utilisation récente, concomitante ou ultérieure de substances potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque accru d’effets hématologiques.
• -Très rare: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères et vascularites (ycompris vascularite nécrosantecutanée).
• +Très rare: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères et vascularites (y compris vascularite nécrosante cutanée).
• -Fréquent: taux de CPK(creatine phosphokinase) augmentés.
• +Fréquent: taux de CPK (creatine phosphokinase) augmentés.
• -Rare: taux de LDH(lactatedeshydrogenase)augmentés.
• +Rare: taux de LDH (lactate deshydrogenase) augmentés.
• -Occasionnel: troublesdu goût.
• +Occasionnel: troubles du goût.
• -Rare: pneumopathie interstitielle pouvant avoir une issuefatale.
• +Rare: pneumopathie interstitielle pouvant avoir une issue fatale.
• -Fréquent: nausée, douleurs abdominales, vomissement etaffectionsde la muqueuse orale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colite, ycompris colite microscopique (parex. colite lymphocytaire) et colite collagène.
• +Fréquent: nausée, douleurs abdominales, vomissement et affections de la muqueuse orale (p. ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colite, y compris colite microscopique (par ex. colite lymphocytaire) et colite collagène.
• -Fréquent: augmentation de la chute des cheveux, exanthème (notamment exanthèmemaculopapuleux), prurit, eczéma et sécheresse cutanée.
• +Fréquent: augmentation de la chute des cheveux, exanthème (notamment exanthème maculopapuleux), prurit, eczéma et sécheresse cutanée.
• -Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d’une à quatresemaines. Pour cette raison, des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d’un effet indésirablesévère ou s’il s’avère nécessaire, pour toute autre raison, d’éliminer rapidement l’A771726 de l’organisme, des mesures d’élimination telles que décrites à la rubrique "Surdosage" doiventêtre entreprises et poursuivies, et éventuellement répétées, en fonction de l’état clinique du patient.
• +Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d’une à quatre semaines. Pour cette raison, des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d’un effet indésirable sévère ou s’il s’avère nécessaire, pour toute autre raison, d’éliminer rapidement l’A771726 de l’organisme, des mesures d’élimination telles que décrites à la rubrique "Surdosage" doivent être entreprises et poursuivies, et éventuellement répétées, en fonction de l’état clinique du patient.
• -Des cas de surdosage chroniquechez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5fois la dose journalière recommandée de comprimés pelliculés de LeflunomidGebro, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité des cas, aucun effet indésirable n’a été observé. Les effets indésirablesapparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleurs abdominales, nausée, diarrhée, taux d’enzymes hépatiques augmentés, anémie, leucopénie, prurit et rash cutané.
• +Des cas de surdosage chronique chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée de comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité des cas, aucun effet indésirable n’a été observé. Les effets indésirables apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleurs abdominales, nausée, diarrhée, taux d’enzymes hépatiques augmentés, anémie, leucopénie, prurit et rash cutané.
• -En cas de surdosage considérableou d’empoisonnement, il faut administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8g troisfois par jour pendant 24heures à troisvolontaires a permis d’abaisser le taux plasmatique d’A771726 d’environ 40% en 24heures et de 49 à 65% en 48heures.
• -L’administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50g toutes les 6heures pendant 24heures) a permisd’abaisser le taux plasmatique d’A771726 de 37% en 24heures et de 48% en 48heures.
• -Ces mesuresd’élimination peuvent être répétées en fonction de l’état clinique du patient. La durée d’une procédure complète de washout avec de la colestyramine ou du charbon activé est d’environ 11jours. Ladurée du washoutpeut varier en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
• -Les études réalisées chez les patients hémodialysés ouchez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) ont montré que l’A771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.
• +En cas de surdosage considérable ou d’empoisonnement, il faut administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d’abaisser le taux plasmatique d’A771726 d’environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.
• +L’administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) a permis d’abaisser le taux plasmatique d’A771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures.
• +Ces mesures d’élimination peuvent être répétées en fonction de l’état clinique du patient. La durée d’une procédure complète de washout avec de la colestyramine ou du charbon activé est d’environ 11 jours. La durée du washout peut varier en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
• +Les études réalisées chez les patients hémodialysés ou chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) ont montré que l’A771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.
• -Le léflunomide est un promédicament. Le métabolite actif A771726 inhibe la synthèse des pyrimidines ainsi que la protéine tyrosinekinase associée au récepteur. Le mécanisme exact de cette action immunosuppressive n’est pas encore élucidé.
• -Invitro, après stimulation mitogénique, l’A771726 inhibe la prolifération des lymphocytesT, la synthèse de l’ADN et l’expression de certains antigènes de surface et de noyau directement impliqués dans l’activation et la prolifération des lymphocytesT. L’A771726 inhibe la prolifération, stimulée par les mitogènes, des monocytes humains du sang périphérique, ainsi que la prolifération des lignées cellulaires murines et humaines transformées, et ce, de façon dose-dépendante. Cette action antiproliférative est annulée par l’addition d’uridine au milieu de culture cellulaire, ce qui indique que l’A771726 agit au niveau de la voie de biosynthèse des pyrimidines. Les études de liaison ayant utilisé un ligand radiomarqué ont démontré que le métabolite actif se lie à l’enzyme humaine dihydroorotatedéshydrogénase (DHODH) et l’inhibe.
• +Le léflunomide est un promédicament. Le métabolite actif A771726 inhibe la synthèse des pyrimidines ainsi que la protéine tyrosine kinase associée au récepteur. Le mécanisme exact de cette action immunosuppressive n’est pas encore élucidé.
• +In vitro, après stimulation mitogénique, l’A771726 inhibe la prolifération des lymphocytes T, la synthèse de l’ADN et l’expression de certains antigènes de surface et de noyau directement impliqués dans l’activation et la prolifération des lymphocytes T. L’A771726 inhibe la prolifération, stimulée par les mitogènes, des monocytes humains du sang périphérique, ainsi que la prolifération des lignées cellulaires murines et humaines transformées, et ce, de façon dose-dépendante. Cette action antiproliférative est annulée par l’addition d’uridine au milieu de culture cellulaire, ce qui indique que l’A771726 agit au niveau de la voie de biosynthèse des pyrimidines. Les études de liaison ayant utilisé un ligand radiomarqué ont démontré que le métabolite actif se lie à l’enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et l’inhibe.
• -Une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéineC-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration au niveau du score obtenu sur l’échelle de la sensibilité et au niveau du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin investigateur ou par le patient luimême), une améliorationde la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu’à présent prouvées sur 2ans.
• -L’efficacité du léflunomide chez les patients atteintsd’arthrite psoriasique a été évaluéedans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et a été définie par les critères de réponsePsARC. Ceux-ci comprennent l’effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l’évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères de réponsePsARC.
• -Une amélioration de l’affection rhumatismale peut apparaître dès 4semaines après l’instauration du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l’état clinique peut être observéeaprès 4 à 6mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est un traitement administré àlong terme.
• -Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée menée chez 94patients (47par bras) présentant une arthrite juvénile idiopathique (AJI), selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17ans, souffraient d’une arthrite juvénile idiopathique, quelqu’aientété lespremierssymptômes de la maladie, et n’avaient pas reçu detraitement antérieur par le méthotrexate ou leléflunomide. Après 16semaines de traitement (fin de l’étude), le taux de réponseselon la DOI (Definition Of Improvement≥30%) a été de 68% chezles patients pédiatriques traités par le léflunomide, contre 89% chezceux traités par le méthotrexate.
• +Une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéine C-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration au niveau du score obtenu sur l’échelle de la sensibilité et au niveau du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin investigateur ou par le patient luimême), une amélioration de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu’à présent prouvées sur 2 ans.
• +L’efficacité du léflunomide chez les patients atteints d’arthrite psoriasique a été évaluée dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et a été définie par les critères de réponse PsARC. Ceux-ci comprennent l’effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l’évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères de réponse PsARC.
• +Une amélioration de l’affection rhumatismale peut apparaître dès 4 semaines après l’instauration du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l’état clinique peut être observée après 4 à 6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est un traitement administré à long terme.
• +Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée menée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthrite juvénile idiopathique (AJI), selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans, souffraient d’une arthrite juvénile idiopathique, quel qu’aient été les premiers symptômes de la maladie, et n’avaient pas reçu de traitement antérieur par le méthotrexate ou le léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l’étude), le taux de réponse selon la DOI (Definition Of Improvement ≥ 30%) a été de 68% chez les patients pédiatriques traités par le léflunomide, contre 89% chez ceux traités par le méthotrexate.
• -Une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (étudeLEADER) a évalué le taux de réponse en termes d’efficacité clinique chez les patients naïfs de DMARD (Disease-modifyingantirheumaticdrug) (n=121) atteintsde PR (polyarthrite rhumatoïde)et traités par leléflunomide. Le critère de base était une réponseACR20 évaluée à 3mois comme critère principal dans 2groupes de traitement avec 2doses initiales (avec ou sans dose de charge). Durant la phase en doubleaveugle initiale de 3jours, 2groupes parallèles ont reçu soit 20mg soit 100mg de léflunomide, contre un placebo. Cette phase initiale était suivie par une phase d’entretien en ouvert d’une durée de 3mois, pendant laquelle les 2groupes ont reçu20mg de léflunomide par jour. L’efficacité duléflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n’a pas été observé de bénéfice global supplémentaire dans la population étudiée recevantun traitementcomportant une dose de charge. À lafin de l’étude, le taux de réponseACR20 était de 58,5% dans le groupe avec dose de charge, contre 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p=0,025). Concernant l’analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative entre les 2groupes n’a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premiermois de traitement chez plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30jours entre les deuxgroupes de traitement pour tous les critères d’efficacité.
• -Les données de sécurité obtenues dans les 2groupes de traitement concordaient avec le profil de sécurité connu duléflunomide.Cependant, l’incidence des troubles gastro-intestinaux et de l’élévation des enzymes hépatiques tendait à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100mg de léflunomide.
• +Une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (étude LEADER) a évalué le taux de réponse en termes d’efficacité clinique chez les patients naïfs de DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug) (n = 121) atteints de PR (polyarthrite rhumatoïde) et traités par le léflunomide. Le critère de base était une réponse ACR20 évaluée à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de traitement avec 2 doses initiales (avec ou sans dose de charge). Durant la phase en double aveugle initiale de 3 jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide, contre un placebo. Cette phase initiale était suivie par une phase d’entretien en ouvert d’une durée de 3 mois, pendant laquelle les 2 groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. L’efficacité du léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n’a pas été observé de bénéfice global supplémentaire dans la population étudiée recevant un traitement comportant une dose de charge. À la fin de l’étude, le taux de réponse ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec dose de charge, contre 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p = 0,025). Concernant l’analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative entre les 2 groupes n’a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement chez plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre les deux groupes de traitement pour tous les critères d’efficacité.
• +Les données de sécurité obtenues dans les 2 groupes de traitement concordaient avec le profil de sécurité connu du léflunomide. Cependant, l’incidence des troubles gastro-intestinaux et de l’élévation des enzymes hépatiques tendait à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.
• -Sur la base des études avec administration répétée effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il semble que les paramètres pharmacocinétiques restentlinéaires tout au long de la phased’administration de la dose de charge utilisée lors des étudescliniques (à savoir 100mg par jour pendant 3jours) ainsi qu’avec unedose quotidienne d’entretien comprise entre 5 et 25mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié au taux plasmatiques d’A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l’âge, le sexe et la taille n’ont pas eu d’influence cliniquement significative sur la clairance de l’A771726.
• +Sur la base des études avec administration répétée effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il semble que les paramètres pharmacocinétiques restent linéaires tout au long de la phase d’administration de la dose de charge utilisée lors des études cliniques (à savoir 100 mg par jour pendant 3 jours) ainsi qu’avec une dose quotidienne d’entretien comprise entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié au taux plasmatiques d’A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l’âge, le sexe et la taille n’ont pas eu d’influence cliniquement significative sur la clairance de l’A771726.
• -Le léflunomide est absorbé rapidement et quasi complètement (la demi-vie d’absorption est de 0,45heure chez le sujet sain). Aucune étude de la biodisponibilité absolue du léflunomide n’a été réalisée chez l’être humain. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension estd’environ 80 à 90%. Lors des études réalisées avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l’A771726 ont été observés entre 5 et 24heures. Le taux plasmatique moyen d’A771726 à l’état d’équilibre a été d’environ 30µg/ml.
• -Les comprimés pelliculés de LeflunomidGebro peuvent être prisavec de la nourriture, les valeurs de l’ASC et de la Cmax étant bioéquivalentes à jeun et en postprandial.
• +Le léflunomide est absorbé rapidement et quasi complètement (la demi-vie d’absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Aucune étude de la biodisponibilité absolue du léflunomide n’a été réalisée chez l’être humain. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension est d’environ 80 à 90%. Lors des études réalisées avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l’A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen d’A771726 à l’état d’équilibre a été d’environ 30 µg/ml.
• +Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro peuvent être pris avec de la nourriture, les valeurs de l’ASC et de la Cmax étant bioéquivalentes à jeun et en postprandial.
• -Dans le plasma du sujet humain sain, le métabolite actif A771726 présentait une forte liaison à l’albumine. La fraction libre de l’A771726 a été de 0,62%. Sa liaison a été linéaire jusqu’à 573µg/ml.
• -La liaison plasmatique de l’A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique.Sa fraction libreétait respectivement de 0,8% et 1,44%.
• -En raison de sa forte liaison protéique, l’A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (env. 11l).
• +Dans le plasma du sujet humain sain, le métabolite actif A771726 présentait une forte liaison à l’albumine. La fraction libre de l’A771726 a été de 0,62%. Sa liaison a été linéaire jusqu’à 573 µg/ml.
• +La liaison plasmatique de l’A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. Sa fraction libre était respectivement de 0,8% et 1,44%.
• +En raison de sa forte liaison protéique, l’A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (env. 11 l).
• -Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l’A771726, par un effetde premierpassage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24heures). Lors d’une étude réalisée avec le léflunomide radiomarqué au 14C chez troisvolontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n’a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite radiomarqué mis en évidence dans le plasma était l’A771726, sans qu’il y ait d’absorption préférentielle par les érythrocytes. Le métabolite actif est dégradépour moitié englucuronide (élimination biliaire) et pour l’autre moitiéen acide oxanilique de TFMA ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 duléflunomide). Le principal produitretrouvé dans les sellesétait l’A771726. La biotransformation métabolique de l’A771726 n’est pas contrôlée par une seule enzyme (CYP450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline), a été décelé dans le plasma humain, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l’A771726 et elles étaient en partie inférieures à la limite de quantification (<10ng/ml).
• +Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l’A771726, par un effet de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d’une étude réalisée avec le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n’a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite radiomarqué mis en évidence dans le plasma était l’A771726, sans qu’il y ait d’absorption préférentielle par les érythrocytes. Le métabolite actif est dégradé pour moitié en glucuronide (élimination biliaire) et pour l’autre moitié en acide oxanilique de TFMA ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 du léflunomide). Le principal produit retrouvé dans les selles était l’A771726. La biotransformation métabolique de l’A771726 n’est pas contrôlée par une seule enzyme (CYP 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline), a été décelé dans le plasma humain, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l’A771726 et elles étaient en partie inférieures à la limite de quantification (< 10 ng/ml).
• -L’élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28jours. Les études invivo et invitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l’A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par l’intermédiaire de la sécrétion biliaire,ainsi que par biotransformation métabolique aboutissant au métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains était d’env. 0,7ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d’une à quatresemaines.
• -L’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l’A771726 (voir "Surdosage" ); il en résulte une réduction de la demi-vie d’élimination à 24heures. On suppose que ce phénomène est dû à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-hépatique.
• +L’élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l’A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par l’intermédiaire de la sécrétion biliaire, ainsi que par biotransformation métabolique aboutissant au métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains était d’env. 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d’une à quatre semaines.
• +L’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l’A771726 (voir "Surdosage" ); il en résulte une réduction de la demi-vie d’élimination à 24 heures. On suppose que ce phénomène est dû à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-hépatique.
• -La pharmacocinétique de l’A771726 après une administration orale de léflunomide a été évaluée chez 73patients âgés de 3 à 17ans présentant une arthrite juvénile idiopathique. Les résultats d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤40kg ont une concentration plasmatique d’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.
• +La pharmacocinétique de l’A771726 après une administration orale de léflunomide a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique. Les résultats d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique d’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.
• -Le léflunomide a été administré à une dose orale unique de 100mg à troispatients hémodialysés et troispatients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les troispatients sous DPCA se sont révélés comparables àceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences réalisées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il pourrait y avoirunrisque d’augmentation du taux de TFMA chez les patients atteints d’insuffisance rénale, mais les taux mesurésn’ont jamais dépassé 20µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• +Le léflunomide a été administré à une dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables à ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences réalisées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il pourrait y avoir un risque d’augmentation du taux de TFMA chez les patients atteints d’insuffisance rénale, mais les taux mesurés n’ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• -Une administration orale répétée de léflunomidechezla souris, le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale; ceux-ci reflètent le mode d’action de la substance (inhibition de la synthèse de l’ADN). Chez les animaux, une toxicité a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• +Une administration orale répétée de léflunomide chez la souris, le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale; ceux-ci reflètent le mode d’action de la substance (inhibition de la synthèse de l’ADN). Chez les animaux, une toxicité a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• -Le léflunomide n’était pas mutagène. Le métabolite trifluorométhylaniline (TFMA) s’est avéré mutagène invitro.
• -Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité menée chez le rat. Lors d’une étude de carcinogénicité menée chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée,celle-ci étant imputée à l’effet immunosuppresseur du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dosedépendante, d’adénomes bronchoalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris pour l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• +Le léflunomide n’était pas mutagène. Le métabolite trifluorométhylaniline (TFMA) s’est avéré mutagène in vitro.
• +Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité menée chez le rat. Lors d’une étude de carcinogénicité menée chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, celle-ci étant imputée à l’effet immunosuppresseur du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dosedépendante, d’adénomes bronchoalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris pour l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• -Le léflunomides’est avéré embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques chez l’être humain.Il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité en casd’administration répétée. La fertilité n’a pas été réduite.
• +Le léflunomide s’est avéré embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques chez l’être humain. Il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité en cas d’administration répétée. La fertilité n’a pas été réduite.
• -La détection sérologique d’agents pathogènes (viraux, bactériens, fongiques) ou l’efficacité des tests cutanés (parex. à la tuberculine) peuvent être compromises.
• +La détection sérologique d’agents pathogènes (viraux, bactériens, fongiques) ou l’efficacité des tests cutanés (par ex. à la tuberculine) peuvent être compromises.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -LeflunomidGebro 10mg: boîtes et blisters de 30 et 100comprimés pelliculés (A).
• -LeflunomidGebro 20mg (avec sillon décoratif): boîtes et blisters de 30 et 100comprimés pelliculés (A).
• -LeflunomidGebro 100mg(avec sillon décoratif): emballage de 3compriméspelliculés (A).
• +Leflunomid Gebro 10 mg: boîtes et blisters de 30 et 100 comprimés pelliculés (A).
• +Leflunomid Gebro 20 mg (avec sillon décoratif): boîtes et blisters de 30 et 100 comprimés pelliculés (A).
• +Leflunomid Gebro 100 mg (avec sillon décoratif): emballage de 3 comprimés pelliculés (A).
• -GebroPharmaAG, 4410Liestal
• +Gebro Pharma AG, 4410 Liestal