• -Excipients: monohydrate de lactose, excipiens pro compresso obducto.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto.
• -1 comprimé contient: Leflunomidum 10, 20 resp. 100 mg.
• +1 comprimé contient: Leflunomidum 10, 20, resp. 100 mg.
• -Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d’entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque d’effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations sur la dose de charge). La dose d’entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• -– patients atteints d’une fonction rénale diminuée (créati­ninémie >133 µmol/l [1,5 mg/dl]);
• +– patients atteints d’une fonction rénale diminuée (créatininémie >133 µmol/l [1,5 mg/dl]);
• -Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu’il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir «Interactions»). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (p.ex.: chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple: hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du Leflunomid Gebro.
• +Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu’il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir «Interactions»). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (p.ex.: chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la Dpénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple: hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du Leflunomid Gebro.
• -Les comprimés pelliculé Leflunomid Gebro doivent être avalés sans être croqués avec une quantité suffisante de liquide. L’absorption du Leflunomid Gebro n’est pas affectée par l’ingestion simultanée d’aliments.
• +Les comprimés pelliculés Leflunomid Gebro doivent être avalés sans être croqués avec une quantité suffisante de liquide. L’absorption du Leflunomid Gebro n’est pas affectée par l’ingestion simultanée d’aliments.
• -En raison d’un manque d’expérience clinique le Leflunomid Gebro n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• +En raison d’un manque d’expérience clinique, Leflunomid Gebro n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• -Hypersensibilité au léflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l’un des excipients;
• +Hypersensibilité au léflunomide, au tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l’un des excipients;
• -dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d’origine autre que la polyarthrite rhumatoïde;
• +dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d’origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.
• +En raison du manque d’expérience clinique, l’utilisation du léflunomide n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• -Le métabolite actif du léflunomide A771726 a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le Leflunomid Gebro. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu’une grossesse est désirée ou lors d’une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• -De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allerqiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
• +Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le Leflunomid Gebro. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu’une grossesse est désirée ou lors d’une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• +De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
• +L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée, car le léflunomide est la substance mère du tériflunomide.
• +
• -Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6–8 semaines. En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• +Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 à 8 semaines. En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• -Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquéttaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
• +Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
• -De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomid Gebro et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
• +De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, ainsi que de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, les comprimés pelliculés Leflunomid Gebro et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de lavage (washout) doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir «Surdosage»).
• -Quelques rares cas d’infections sévères, y compris de septicémie, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (comédication avec d’autres médicaments immunosuppreseurs, affections concomitantes) augmentant la sensibilité aux infections, étaient également présents.
• -En cas de survenue d’une infection sévère non contrôlée, il pourrait s’avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le Leflunomid Gebro et d’accélerer son elimination par la procédure de wash-out.
• -Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation d’une tuberculose.
• +Quelques rares cas d’infections sévères, y compris de septicémie, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (comédication avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la sensibilité aux infections, étaient également présents.
• +En cas de survenue d’une infection sévère non contrôlée, il pourrait s’avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le Leflunomid Gebro et d’accélérer son élimination par la procédure de wash-out.
• +Avant de commencer le traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (latente) doit être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l’infection.
• -Une pneumopathie interstitielle a été rapportée sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu’une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle a été rapportée sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de survenue de cette affection est augmenté chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu’une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart de ces patients se sont rétablis à l’arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l’administration concomitante de médicaments neurotoxiques et un diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’exécution de la procédure de washout décrite dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent être envisagés.
• +
• -patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prises en considération.
• +patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• -Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque eventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le Leflunomid Gebro et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• +Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le Leflunomid Gebro et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• -Une majoration des effets secondaires peut survenir en cas d’administration récente ou concomitante du léflunomide et de produits hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunossuppresseurs, ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces produits sans qu’il y ait entre temps de période de wash­out. Par conséquent, une surveillance attentive est nécessaire au début du traitement de relais par le léflunomide. Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du Leflunomid Gebro.
• -Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).
• +Une majoration des effets secondaires peut survenir en cas d’administration récente ou concomitante du léflunomide et de produits hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces produits sans qu’il y ait entre temps de période de washout. Par conséquent, une surveillance attentive est nécessaire au début du traitement de relais par le léflunomide.
• +Méthotrexate: Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du Leflunomid Gebro.
• +Vaccinations: On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’efficacité et l’innocuité de vaccinations au cours d’un traitement par le léflunomide. Cependant, les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne peut être utilisé que si l’arrêt du léflunomide remonte à au moins 6 mois.
• +Warfarine (et dérivés de la coumarine): Des cas d’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés lors de l’administration concomitante de warfarine et de léflunomide. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans le cadre d’une étude de pharmacologie clinique. C’est pourquoi il est recommandé de contrôler étroitement et de surveiller l’INR lors de l’administration concomitante de warfarine.
• +Alimentation: L’absorption n’est pas affectée par la prise de nourriture.
• -Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses metabolites ne sont pas connues de manière précise.
• -L’administration concomitante à des volontaires d’une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450), n’a été suivie d’aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur le TFMA. Par contre, les taux plasmatiques de l’A771726 ont été augmentés d’environ 40%, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué. La possibilité que le taux plasmatique du léflunomide puisse continuer à augmenter suite à des doses multiples doit être prise en considération chez les patients recevant de la rifampicine en association avec du léflunomide.
• -L’administration simultanée de cimétidine (un inhibiteur du cytochrome P450 3A4) n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique de l’A771726 ni du TFMA, avec toutefois une augmentation du taux du léflunomide chez certains sujets.
• -Les études réalisées in vitro avec l‘A771726 sur des microsomes humains n’ont montré qu’une légère inhibition des isoenzymes 2C9 du cytochrome P450 et pratiquement aucun effet sur les isoenzymes 1A2, 2D6 ou 3A4.
• -Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.
• -Il a été rapporté au cours du traitement concomitant par le léflunomide et la warfarine des cas de temps de prothrombine prolongé.
• -Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques de l’A771726. Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
• -Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.
• -Vaccination: Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité au cours d’un traitement par le léflunomide n‘est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu’après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
• +Effet d’autres médicaments sur le léflunomide:
• +Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains prouvent que les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo menée avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) n’a pas mis en évidence d’impact significatif sur l’exposition à l’A771726.
• +L’administration concomitante d’une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450) à des volontaires n’a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur, le TFMA. En revanche, le taux plasmatique de l’A771726 a augmenté d’environ 40%, sans modification significative de l’AUC. Le mécanisme responsable n’est pas élucidé à ce jour. Il convient cependant de prendre en considération la possibilité que le taux plasmatique de léflunomide puisse continuer d’augmenter après l’administration de doses multiples chez les patients recevant de la rifampicine en association avec du léflunomide.
• +L’administration de colestyramine ou de charbon activé entraîne une diminution rapide et significative du taux plasmatique de l’A771726. Un traitement par la colestyramine ou le charbon activé ne doit pas être administré au cours d’un traitement par le léflunomide. Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
• +Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des corticostéroïdes, leur administration peut être poursuivie après l’instauration du traitement par le léflunomide.
• +Effet du léflunomide sur d’autres médicaments:
• +Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): bien qu’une interaction pharmacocinétique avec un substrat de la BCRP (rosuvastatine) ait été observée avec l’A771726, aucune interaction pharmacocinétique n’a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat de la BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Des études d’interactions in vivo ont montré une absence d’interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Néanmoins, une interaction pharmacocinétique entre des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) et l’A771726 a été observée. Bien qu’il soit peu probable que cette interaction affecte l’efficacité des contraceptifs, il convient de prendre en compte le type de contraceptif oral prescrit.
• +Les études d’interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques suivantes ont été réalisées avec l’A771726.
• +Elles ont montré une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l’A771726. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les patients traités simultanément par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, à cause du risque d’exposition accrue à ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que l’A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p. ex. la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car l’efficacité de ces médicaments peut en être réduite.
• +Effet sur les substrats de la BCRP et/ou de l’Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 et B3: la dose de 10 mg/jour ne doit pas être dépassée en cas d’utilisation concomitante avec la rosuvastatine. La prudence est recommandée lors du traitement concomitant avec d’autres substrats de la BRCP (méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, en particulier les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p. ex. simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine). Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’une exposition excessive à ces médicaments et une réduction de la dose de ceux-ci doit être envisagée.
• -Des études chez les animaux ont rélevé des lésions chez le foetus. L’A771726 est tératogène chez les rats et les lapins et pourraient entraîner des lésions fatales chez le foetus humain.
• -Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n’utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu’à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d’attente ou période de washout; voir ci dessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte.
• +Des études chez les animaux ont révélé des lésions chez le foetus. L’A771726 est tératogène chez les rats et les lapins et pourraient entraîner des lésions fatales chez le foetus humain.
• +L’Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) a réalisé une étude prospective portant sur l’issue de la grossesse afin d’évaluer le risque de malformations congénitales et d’autres conséquences indésirables d’une exposition involontaire au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Des volontaires enceintes ont été réparties dans trois groupes: des femmes porteuses d’un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu au moins une dose de léflunomide (N=64), en comparaison avec des volontaires souffrant de la même maladie et n’ayant pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N=108) et des femmes enceintes en bonne santé (N=78). Une exposition involontaire au léflunomide durant le premier trimestre de grossesse suivi de l’arrêt du traitement et d’une procédure de washout avec la colestyramine a entraîné des anomalies structurelles majeures chez 5,4% des nouveau-nés vivants (contre 4,2% dans le groupe souffrant de maladies correspondantes et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé).
• +Les résultats de cette étude, qui a été arrêtée prématurément en raison d’un nombre décroissant de volontaires, ne changent rien à la contre-indication initiale du léflunomide durant la grossesse. En particulier, les risques potentiels associés à l’utilisation du léflunomide tout au long du développement embryonnaire n’ont pas été déterminés dans le cadre de cette étude, car toutes les volontaires faisant partie du groupe exposé au léflunomide ont arrêté le traitement dès qu’elles ont eu connaissance de leur grossesse. Au moins une procédure d’élimination de la substance a été réalisée chez presque toutes ces femmes et la plupart des volontaires n’ont pas été exposées au léflunomide au-delà de 3 mois suivant la conception.
• +Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n’utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu’à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d’attente ou période de washout; voir ci-dessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte.
• -Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l’ A771726 sont mesurées une première fois.
• +Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sont mesurées une première fois.
• -Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).
• +Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• +
• -Occasionnelllement anxiété.
• +Occasionnellement anxiété.
• -Occasionellement un urticaire.
• +Occasionnellement une urticaire.
• +Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• +
• -Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée de Leflunomid Gebro, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorités des cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets secondaires apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
• +Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée de Leflunomid Gebro, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité des cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets secondaires apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamie
• -On a pu observer une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéine C-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration du score de la sensibilité et du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin ou estimée par le patient lui même), une augmentation de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu’à présent données sur 2 ans.
• -Une amélioration de l‘état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l’état clinique peut apparaître après 4–6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
• -Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile (JRA), selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient agés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l’étude), le taux de réponse a été de 68% pour les patients pédiatriques traités par léflunomide contre 89% pour ceux traités par méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥30%).
• +On a pu observer une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéine C-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration du score de la sensibilité et du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin ou estimée par le patient lui-même), une augmentation de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu’à présent données sur 2 ans.
• +L’efficacité de Leflunomid Gebro chez les patients atteints d’une arthrite psoriasique a été évaluée dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo menée en double aveugle et définie à l’aide des critères de réponse PsARC. Ceux-ci incluent l’effet d’un médicament sur les manifestations infammatoires et les douleurs articulaires, ainsi que l’appréciation globale par le patient et le médecin. Le léflunomide a entraîné une amélioration significative des symptômes par rapport au placebo. Après 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide ont rempli les critères de réponse PsARC, contre 29,7% des patients sous placebo.
• +Une amélioration de l’état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l’état clinique peut apparaître après 4 à 6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.
• +Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile (JRA), selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quel que soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l’étude), le taux de réponse a été de 68% pour les patients pédiatriques traités par léflunomide contre 89% pour ceux traités par méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥30%).
• +Étude post-marketing:
• +Une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (étude LEADER) a évalué le taux de réponse en termes d’efficacité clinique chez les patients naïfs d’ARMM (antirhumatismaux modificateurs de la maladie) (n=121) souffrant de PR (polyarthrite rhumatoïde) et traités par le léflunomide. Le critère de base était la réponse ACR20 évaluée à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes thérapeutiques avec 2 doses initiales (avec ou sans dose de charge). Durant la période initiale de 3 jours en double-aveugle, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale a été suivie d’une période d’entretien de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. L’efficacité du léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais aucun bénéfice global supplémentaire d’un traitement avec une dose de charge n’a été constaté dans la population étudiée. À la fin de l’étude, le taux de réponse ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec une dose de charge, contre 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p=0,025). Concernant l’analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative entre les 2 groupes n’a été constatée au seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement chez plus de la moitié des volontaires. Après 30 jours, aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes de traitement pour tous les critères d’efficacité.
• +Les données de sécurité obtenues dans les 2 groupes de traitement ont correspondu au profil de sécurité connu du léflunomide. Cependant, l’incidence des troubles gastro-intestinaux et de l’élévation des enzymes hépatiques a eu tendance à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.
• +
• -Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d’absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n’a pas été réalisé chez l’homme d’étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s’élève à environ 80–90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l’A771726 ont été observé entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l’A771726 à l’état d’équilibre a été d’environ 30 µg/ml.
• +Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d’absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n’a pas été réalisé chez l’homme d’étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s’élève à environ 80–90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l’A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l’A771726 à l’état d’équilibre a été d’environ 30 µg/ml.
• -Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l’A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d’une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n’a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l’A771726, sans qu’il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l’autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l’A771726. La biotransformation métabolique de l’A771726 n’est pas controlée par une seule enzyme (Cyp450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l’homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l’A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• -Elimination
• -L’élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l’A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probalement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s’est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d’une à quatre semaines.
• +Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l’A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d’une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n’a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l’A771726, sans qu’il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l’autre moitié, celle de la conversion en TFMAoxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l’A771726. La biotransformation métabolique de l’A771726 n’est pas contrôlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l’homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l’A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• +Élimination
• +L’élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l’A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s’est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d’une à quatre semaines.
• -Chez les patients âgés, on a constaté aucun changement de la pharmacocinétique.
• +Chez les patients âgés, on n’a constaté aucun changement de la pharmacocinétique.
• -Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révelés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d’une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu’ici n’ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• +Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d’une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu’ici n’ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• -Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organs cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).
• +Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).
• -Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potential carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d’une étude du potential carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendente, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été obsevée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• +Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• -Leflunomid Gebro cpr pell 10 mg 30. (A)
• -Leflunomid Gebro cpr pell 10 mg 100. (A)
• -Leflunomid Gebro cpr pell 20 mg 30. (A)
• -Leflunomid Gebro cpr pell 20 mg 100. (A)
• -Leflunomid Gebro cpr pell 100 mg 3. (A)
• +Leflunomid Gebro comprimé 10 mg 30 (A)
• +Leflunomid Gebro comprimé 10 mg 100 (A)
• +Leflunomid Gebro comprimé 20 mg 30 (A)
• +Leflunomid Gebro comprimé 20 mg 100 (A)
• +Leflunomid Gebro comprimé 100 mg 3 (A)
• -Gebro Pharma AG, 4410 Liestal.
• +Gebro Pharma AG, 4410 Liestal
• -Mars 2009.
• +Septembre 2015.