• -Principe actif: Leflunomidum.
• -Excipients: excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé pelliculé contient: Leflunomidum 10 mg resp. 20 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Leflunomidum.
• +Excipients
• +Noyau
• +**Lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, acidum tartaricum, *natrii laurilsulfas, magnesii stearas,
• +Enrobage
• +Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, talcum, lecithinum, xanthani gummi.
• +*Natricum:
• +1 comprimé pelliculé 10 mg contient 0,04 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé 20 mg contient 0,08 mg de sodium.
• +**Lactosum monohydricum:
• +1 comprimé pelliculé 10 mg contient 80,00 mg lactose monohydraté.
• +1 comprimé pelliculé 20 mg contient 160,00 mg lactose monohydraté.
• +
• +
• -·Hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients.
• -·Immunodéficience grave, p.ex. SIDA.
• -·Dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.
• -·Infections graves.
• -·Insuffisance hépatique.
• -·Insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.
• -·Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique.
• -·Les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide.
• -·Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients;
• +·immunodéficience grave, p.ex. SIDA;
• +·dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique;
• +·infections graves;
• +·insuffisance hépatique;
• +·insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients;
• +·patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique;
• +·les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide;
• +·les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• -Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandée puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• +Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandé puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• -Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d'atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d'évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois. Bien que dans la plupart des cas d'autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées:
• +Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d'atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d'évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois. Bien que dans la plupart des cas d'autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
• -Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• +Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillé à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• -Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de leur occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de leur occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle.
• +Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• -L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:patients présentant une insuffisance rénale.
• -La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prises en considération.
• +L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:
• +·patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• -Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez les patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients sous traitements par léflunomide et présentant une diahrrée chronique inexpliquée.
• +Une colite, y compris une colite microscopique a été rapportée chez les patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients sous traitements par léflunomide et présentant une diahrrée chronique inexpliquée.
• -Voir «Grossesse/Allaitement».
• +Voir «Grossesse, Allaitement».
• -Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque eventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• -Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• +Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque eventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• +Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité foetale est très faible.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis au moins 6 mois.
• +Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
• -L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique de l'A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• +L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• -Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• -Des études d'interaction in vivo ont démontré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux (0.03 mg éthinylestradiol et 0.15 mg lévonorgestrel) a été observée avec A771726. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il faudrait prendre en considération le type de contraceptif oral attribué.
• +Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observé avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Des études d'interaction in vivo ont démontré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux (0,03 mg éthinylestradiol et 0,15 mg lévonorgestrel) a été observée avec A771726. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il faudrait prendre en considération le type de contraceptif oral attribué.
• -Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone à cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• -Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxétine, alosétron, théophylline et tizanidine) devrait être utilisés avec précaution durant un traitement en concomitance avec le léflunomide car cela pourrait entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.
• +Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone a cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxétine, alosétron, théophylline et tizanidine) devraient être utilisés avec précaution durant un traitement en concomitance avec le léflunomide car cela pourrait entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Une étude prospective sur l'issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l'exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les sujets enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d'arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N= 64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n'ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N= 108) et des femmes enceintes saines (N= 78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement suivi d'une procédure de washout avec la cholestyramine a résulté à des défauts structurels majeurs dans 5.4% des nouveau-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4.2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4.2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• +Une étude prospective sur l'issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l'exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les sujets enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d'arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N=64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n'ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N=108) et des femmes enceintes saines (N=78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement suivi d'une procédure de washout avec la cholestyramine a résulté à des défauts structurels majeurs dans 5,4% des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4,2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• -·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
• +·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours.
• -Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• -Infections
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• -Néoplasmes
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquemment une leucopénie (leucocytes >2 G/l), occasionnellement une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes <100 G/l) et rarement une leucopénie sévère (leucocytes <2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif). Très rarement une agranulocytose.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquemment une leucopénie (leucocytes > 2 G/l), occasionnellement une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/l) et rarement une leucopénie sévère (leucocytes < 2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif). Très rarement une agranulocytose.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Inconnu: Lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• +Inconnue: Lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: (observé dans 17,5% des cas).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées 17,5%.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnellement une urticaire.
• +Occasionellement un urticaire.
• -Inconnu: Lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• -Troubles musculosquelettiques
• +Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis, ulcère cutané, DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet secondaire sévère ou s'il s'avère nécessaire, pour toute autre raison, d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent répétées, en fonction de l'état clinique du patient.
• +Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet secondaire sévère ou s'il s'avère nécessaire, pour toute autre raison, d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent. répétées, en fonction de l'état clinique du patient.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée du léflunomide, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité des cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets secondaires apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
• +Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée du léflunomide, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorités des cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets secondaires apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
• -Code ATC: L04AA13
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L04AA13
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'efficacité de léflunomide chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• +L'efficacité de léflunomide chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceuxci comprennent l'effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l'évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• -Une étude multi-centrique (LEADER study), controlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug) naïfs (n= 121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis) et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58.5% dans le groupe avec dose de charge, vs 77.8% dans le groupe sans dose de charge (p= 0.025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0.05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
• +Une étude multi-centrique (LEADER study), controlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l'efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug) naïfs (n= 121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis) et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d'une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n'a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d'étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec dose de charge, vs 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p= 0,025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n'a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d'efficacité.
• -Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas controlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).
• +Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas controlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (< 10 ng/ml).
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d'action du produit (inhibition de la synthèse de l'ADN).
• -La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
• +Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d'action du produit (inhibition de la synthèse de l'ADN). La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
• -Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potential carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potential carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendente, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• +Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potential carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendente, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -61505 (Swissmedic).
• +61505 (Swissmedic)
• -Léflunomide Sandoz 10 mg: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés. [A]
• -Léflunomide Sandoz 20 mg: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés. [A]
• +Léflunomide Sandoz 10 mg: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés [A]
• +Léflunomide Sandoz 20 mg: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés (avec rainure décorative) [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Mars 2016.
• +Avril 2022