• -L'usage de Mirtazapine Helvepharm est indiqué:
• -·pour le traitement aigu des épisodes dépressifs unipolaires.
• +L'usage de Mirtazapine Helvepharm est indiqué
• +·pour le traitement aigu des épisodes dépressifs unipolaires
• -La posologie recommandée est la même que chez l'adulte. Chez les patients âgés, toute augmentation de posologie impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et sans danger.
• +La posologie recommandée est la même que chez l'adulte. Chez les patients âgés, toute augmentation de la dose impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse satisfaisante et sans danger.
• -La clairance de la mirtazapine peut être altérée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lors de la prescription de Mirtazapine Helvepharm (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lors de la prescription de Mirtazapine Helvepharm (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -La clairance de la mirtazapine peut être altérée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription de Mirtazapine Helvepharm, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car ces derniers n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription de Mirtazapine Helvepharm, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car ces derniers n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
• -Il est recommandé d'arrêter le traitement par mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisamment longue d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
• +Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase), ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre au moins deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (cf. aussi «Interactions»).
• +La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase), ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre au moins deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par la mirtazapine et le début d'un traitement par un IMAO (cf. aussi «Interactions»).
• -Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas être traités par Mirtazapine Helvepharm. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de sécurité à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
• +Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas être traités par Mirtazapine Helvepharm. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par des antidépresseurs, par rapport à ceux traités par un placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de sécurité à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
• -Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentative de suicide et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés contre placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
• -Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra donc accompagner le traitement par antidépresseurs, particulièrement en début de traitement et lors des changements de dose. Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de comportements suicidaires et tout changement inhabituel du comportement et de demander immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
• +Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentative de suicide et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
• +Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra donc accompagner le traitement par des antidépresseurs, particulièrement en début de traitement et lors des changements de dose. Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de comportements suicidaires et tout changement inhabituel du comportement et de demander immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
• -Des cas d'aplasie médullaire, en général granulocytopénie ou agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par mirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversible ont été rapportés au cours d'études cliniques avec mirtazapine. Depuis la commercialisation de mirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois avec évolution fatale. Jusqu'ici, les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin traitant doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre soudaine et élevée, inflammation de la gorge, stomatite ou autres signes d'infection; si de tels symptômes survenaient, le traitement doit être interrompu et la formule sanguine doit être contrôlée.
• +Des cas d'aplasie médullaire, en général sous forme de granulocytopénie ou d'agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par mirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversible ont été rapportés au cours d'études cliniques avec mirtazapine. Depuis la commercialisation de mirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois avec évolution fatale. Jusqu'ici, les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin traitant doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre soudaine et élevée, inflammation de la gorge, stomatite ou autres signes d'infection; si de tels symptômes survenaient, le traitement doit être interrompu et la formule sanguine doit être contrôlée.
• -·une épilepsie ou un syndrome cérébral organique: bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, comme les autres antidépresseurs, Mirtazapine Helvepharm doit être introduit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
• +·une épilepsie ou un syndrome cérébral organique: bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, comme avec d'autres antidépresseurs, Mirtazapine Helvepharm doit être introduit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
• -·un diabète: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie de l'insuline et/ou des hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
• -Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte:
• +·un diabète: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie de l'insuline et/ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
• +Comme avec d'autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte:
• -·Les patients doivent être étroitement surveillés concernant l'éventuel «switch» (virage en phase maniaque). Le traitement par mirtazapine doit être arrêté chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
• -·Bien que mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement au long cours peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être liés à la pathologie sous-jacente. Comme précisé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par mirtazapine.
• +·Les patients doivent être étroitement surveillés concernant l'éventuel «switch» (virage en phase maniaque). Le traitement par la mirtazapine doit être arrêté chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
• +·Bien que mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement au long cours peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être liés à la pathologie sous-jacente. Comme précisé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par la mirtazapine.
• -Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des études cliniques avec mirtazapine, les effets indésirables n'ont pas été rapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autres groupes d'âge.
• +Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des études cliniques avec mirtazapine, les effets indésirables n'ont toutefois pas été rapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autres groupes d'âge.
• -·Les inducteurs de la CYP3A4, comme la carbamazépine et la phénytoïne, entraînent un doublement de la clairance de la mirtazapine, ce qui cause une diminution moyenne des concentrations plasmatiques de mirtazapine de respectivement 60% et 45%. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
• -·L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, provoque une augmentation de 40% du taux plasmatique de mirtazapine et une augmentation de 50% de l'ASC.
• -·Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur de la CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50%. Des précautions doivent être prises et il est éventuellement nécessaire de réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4, des inhibiteurs de protéase du VIH, des antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
• +·Les inducteurs du CYP3A4, comme la carbamazépine et la phénytoïne, entraînent un doublement de la clairance de la mirtazapine, ce qui cause une diminution moyenne des concentrations plasmatiques de mirtazapine de respectivement 60% et 45%. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) sont ajoutés au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
• +·L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, provoque une augmentation de 40% du taux plasmatique de mirtazapine et une augmentation de 50% de l'AUC.
• +·Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50%. Des précautions doivent être prises et il est éventuellement nécessaire de réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs de la protéase du VIH, des antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
• -·La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible, de la monoamine oxydase), ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par un IMAO (cf. aussi «Contre-indications»).
• +·La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase), ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par un IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par la mirtazapine et le début d'un traitement par un IMAO (cf. aussi «Contre-indications»).
• -·La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif nerveux central de l'alcool; les patients doivent donc renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
• +·La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif nerveux central de l'alcool; les patients doivent donc renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par la mirtazapine.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5% des patients traités par mirtazapine au cours d'études randomisées contrôlées versus placebo (voir ci-dessous) incluent somnolence, sédation, sécheresse buccale, prise de poids, augmentation de l'appétit, étourdissement et fatigue.
• -Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de Mirtazapine Helvepharm. La méta-analyse comporte 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
• -La liste ci-dessous présente l'incidence des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Pour les effets indésirables spontanément rapportés et non observés au cours des essais cliniques randomisés contre placebo, la mention «inconnue» a été inscrite pour la fréquence.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5% des patients traités par mirtazapine au cours d'études randomisées contrôlées par placebo incluent: somnolence, sédation, sécheresse buccale, prise de poids, augmentation de l'appétit, étourdissement et fatigue.
• +Tous les essais randomisés contrôlés par placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que les dépressions) ont évalué les effets indésirables de Mirtazapine Helvepharm. La méta-analyse comporte 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
• +La liste ci-dessous présente l'incidence des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Pour les effets indésirables spontanément rapportés et non observés au cours des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, la mention «inconnue» a été inscrite pour la fréquence.
• -Très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10; ≥1/100); occasionnel (<1/100; ≥1/1000,); rare (<1/1000; ≥1/10'000).
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10; ≥1/100); occasionnels (<1/100; ≥1/1000); rares (<1/1000; ≥1/10'000).
• -Fréquence inconnue: Aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémie aplasique, thrombocytopénie), éosinophilie.
• +Fréquence inconnue: Aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémie aplasique et thrombocytopénie), éosinophilie.
• -Très fréquent: Prise de poids1 (11,6%), augmentation de l'appétit1 (11,1%).
• +Très fréquents: Prise de poids1 (11,6%), augmentation de l'appétit1 (11,1%).
• -Fréquent: Rêves anormaux, confusion, anxiété2,5, insomnies3,5.
• -Occasionnel: Cauchemars2, manie, agitation2, hallucinations, agitation psychomotrice (y compris akathisie, hyperkinésie).
• +Fréquents: Rêves anormaux, confusion, anxiété2,5, insomnie3,5.
• +Occasionnels: Cauchemars2, manie, agitation2, hallucinations, agitation psychomotrice (y compris akathisie, hyperkinésie).
• -Très fréquent: Somnolence1,4 (22,8%), sédation1,4 (14,3%), céphalée2 (13,9%).
• -Fréquent: Léthargie1, sensations vertigineuses, tremblements.
• -Occasionnel: Paresthésies2, syndrome des jambes sans repos, syncope.
• -Rare: Myoclonies.
• -Fréquence inconnue: Convulsions (crises), syndrome sérotoninergique, paresthésies orales, dysarthrie.
• +Très fréquents: Somnolence1,4 (22,8%), sédation1,4 (14,3%), céphalées2 (13,9%).
• +Fréquents: Léthargie1, vertiges, tremblements.
• +Occasionnels: Paresthésie2, syndrome des jambes sans repos, syncope.
• +Rares: Myoclonies.
• +Fréquence inconnue: Convulsions (crises), syndrome sérotoninergique, paresthésie orale, dysarthrie.
• -Fréquence inconnue: Arythmies, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, torsade de pointes7​.
• +Fréquence inconnue: Arythmies, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, torsade de pointes7.
• -Très fréquent: Sécheresse de la bouche (15,5%).
• -Fréquent: Nausées3, diarrhée2, vomissements2, constipation1.
• +Très fréquent: Sécheresse buccale (15,5%).
• +Fréquents: Nausées3, diarrhées2, vomissements2, constipation1.
• -Fréquence inconnue: Oedème de la sphère buccale, salivation accrue.
• +Fréquence inconnue: Œdème de la sphère buccale, salivation accrue.
• -Rare: Augmentation des transaminases.
• +Rare: Augmentation des taux de transaminases.
• -Fréquent: Eruption cutanée2.
• -Fréquence inconnue: Syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Fréquent: Arthralgies, myalgies, dorsalgies1.
• -Organes de reproduction et sein
• +Fréquent: Éruption cutanée2.
• +Fréquence inconnue: Syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique.
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquents: Arthralgies, myalgies, dorsalgies1.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquence inconnue: Rétention urinaire.
• +Système de reproduction et seins
• -Fréquent: Oedèmes périphériques1, épuisement.
• -Fréquence inconnue: Oedème généralisé, oedème localisé.
• -1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par mirtazapine qu'avec le placebo.
• -2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plus fréquemment sous placebo que sous Mirtazapin, mais sans différence statistiquement significative.
• -3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec mirtazapine.
• +Fréquents: Œdèmes périphériques1, épuisement.
• +Fréquence inconnue: Œdème généralisé, œdème localisé.
• +Investigations
• +Fréquence inconnue: Elévation de la créatine kinase.
• +1 Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par mirtazapine qu'avec le placebo.
• +2 Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment sous placebo que sous Mirtazapin, mais sans différence statistiquement significative.
• +3 Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec mirtazapine.
• -5 Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être également des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Des cas de développement ou d'aggravation de l'anxiété et des insomnies ont été rapportés sous traitement par mirtazapine.
• -6 Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -7 La majorité de ces rapports étaient liés à un surdosage ou concernaient des patients qui présentaient d’autres facteurs de risque d’allongement du QT ou de torsade de pointes, tels que prise concomitante de médicaments qui allongent le QTc ou présence de pathologies cardio-vasculaires, (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage»).
• +5 Au cours d'un traitement par un antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être également des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Des cas de développement ou d'aggravation de l'anxiété et des insomnies ont été rapportés sous traitement par la mirtazapine.
• +6 Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +7 La majorité de ces rapports étaient liés à un surdosage ou concernaient des patients qui présentaient d'autres facteurs de risque d'allongement du QT ou de torsade de pointes, tels que prise concomitante de médicaments qui allongent le QTc ou présence de pathologies cardio-vasculaires, (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage»).
• -La mirtazapine est un antagoniste central des récepteurs α2 présynaptiques, qui augmente la transmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. Les récepteurs 5-HT1 sont les médiateurs spécifiques de l'augmentation de l'activité de la sérotonine, car la mirtazapine bloque les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3. On suppose que les deux énantiomères de la mirtazapine contribuent à son effet antidépresseur: l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R(–) en bloquant les récepteurs 5-HT.
• -L'effet antagoniste de mirtazapine sur les récepteurs H1 de l'histamine explique ses propriétés sédatives.
• +La mirtazapine est un antagoniste central des récepteurs α2 présynaptiques, qui augmente la transmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. Les récepteurs 5-HT1 sont les médiateurs spécifiques de l'augmentation de l'activité de la sérotonine, car la mirtazapine bloque les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3. On suppose que les deux énantiomères de la mirtazapine contribuent à son effet antidépresseur: l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R(-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.
• +L'effet antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 de l'histamine explique ses propriétés sédatives.
• -Des études menées in vitro sur des microsomes de foie humain montrent que les iso-enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P 450 interviennent dans la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine, tandis que l'iso-enzyme CYP3A4 est responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé.
• +Des études menées in vitro sur des microsomes de foie humain montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P 450 interviennent dans la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine, tandis que l'enzyme CYP3A4 est responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé.
• -La mirtazapine est excrétée en l'espace de quelques jours sous forme métabolisée, dans l'urine et les selles. En moyenne, la demi-vie d'élimination est de 20 à 40 heures. On a parfois observé des demi-vies plus longues, pouvant aller jusqu'à 65 heures; des demi-vies plus courtes ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisamment longue pour permettre une seule prise par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 3–4 jours, après quoi la mirtazapine ne s'accumule plus. Dans la fourchette des doses recommandées, la pharmacocinétique de la mirtazapine est linéaire.
• +La mirtazapine est excrétée en l'espace de quelques jours sous forme métabolisée, dans l'urine et les selles. En moyenne, la demi-vie d'élimination est de 20 à 40 heures. On a parfois observé des demi-vies plus longues, pouvant aller jusqu'à 65 heures; des demi-vies plus courtes ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisamment longue pour permettre une seule prise par jour. L'état stationnaire est atteint au bout de 3-4 jours, après quoi la mirtazapine ne s'accumule plus. Dans la fourchette des doses recommandées, la pharmacocinétique de la mirtazapine est linéaire.
• -La clairance de mirtazapine peut être diminuée en cas d'insuffisance rénale et hépatique et chez les patients âgés.
• +La clairance de la mirtazapine peut être diminuée en cas d'insuffisance rénale et hépatique et chez les patients âgés.
• -Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémique correspondant à deux fois l'exposition thérapeutique humaine maximale, on a constaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids de naissance de la descendance et une réduction de la survie de cette dernière pendant les trois premiers jours de lactation chez le rat.
• +Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémique correspondant à deux fois l'exposition thérapeutique humaine maximale, on a constaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids à la naissance de la descendance et une réduction de la survie de cette dernière pendant les trois premiers jours de lactation chez le rat.
• -Février 2015.
• +Janvier 2016.