• -Chaque flacon contient 0,55 mmol (13 mg) de sodium.
• +Chaque flacon contient 0,55 mmol (13 mg) de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• +250 mg de bélatacept par flacon.
• +Après reconstitution, la solution à diluer pour perfusion contient 25 mg/ml de bélatacept.
• -La conversion d'un traitement d'entretien par un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à NULOJIX n'est envisageable que chez les patients présentant une intolérance à l'inhibiteur de la calcineurine (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La conversion d'un traitement d'entretien par un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à NULOJIX n'est envisageable que chez les patients présentant une intolérance à l'inhibiteur de la calcineurine (voir "Posologie/mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Chaque flacon de NULOJIX doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou la solution de glucose à 5 % pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de glucose à 5 % pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières»).
• -La solution reconstituée diluée doit être administrée par voie intraveineuse (IV) durant 30 minutes à une vitesse relativement constante. Vous trouverez les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Chaque flacon de NULOJIX doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou la solution de glucose à 5 % pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de glucose à 5 % pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique "Remarques particulières" ).
• +La solution reconstituée diluée doit être administrée par voie intraveineuse (IV) durant 30 minutes à une vitesse relativement constante. Vous trouverez les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration dans la rubrique "Remarques particulières" .
• -L'administration doit se faire en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose recommandée est établie en fonction du poids corporel (en kg) du patient.
• +L'administration doit se faire en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose recommandée est établie en fonction du poids corporel (en kg) du patient.
• -Dans le cas d'un receveur traité par NULOJIX à compter du jour de la transplantation («patient nouvellement transplanté»), le schéma thérapeutique de NULOJIX doit être complété par une thérapie d'induction par un antagoniste du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2).
• +Dans le cas d'un receveur traité par NULOJIX à compter du jour de la transplantation ( "patient nouvellement transplanté" ), le schéma thérapeutique de NULOJIX doit être complété par une thérapie d'induction par un antagoniste du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2).
• -Posologie jusqu'à la semaine 12 Dose
• -Jour de la transplantation, avant l'implantation (jour 1) 10 mg/kg
• -Jour 5, jour 14 et jour 28 après la transplantation 10 mg/kg
• -Fin des semaines 8 et 12 après la transplantation 10 mg/kg
• +Posologie jusqu'à la semaine 12 Dose
• +Jour de la transplantation, avant l'implantation (jour 1) 10 mg/kg
• +Jour 5, jour 14 et jour 28 après la transplantation 10 mg/kg
• +Fin des semaines 8 et 12 après la transplantation 10 mg/kg
• + 
• +
• -Veuillez prêter attention à la couleur de la boîte pliante et à l'étiquette du flacon, au code de l'emballage et à l'information professionnelle jointe à l'emballage, rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour la dose d'entretien appropriée:
• -Couleur de l'emballage/de l'étiquette Procédé de fabrication Code d'emballage (EAN 13 et code produit (PC)) Dose d'entretien
• -Jaune Nouveau procédé 1 flacon: 7680 61521 003 7 2 flacons: 7680 61521 004 4 6 mg/kg
• -Blanc Ancien procédé 1 flacon: 7680 61521 001 3 2 flacons: 7680 61521 002 0 5 mg/kg
• +Veuillez prêter attention à la couleur de la boîte pliante et à l'étiquette du flacon, au code de l'emballage et à l'information professionnelle jointe à l'emballage, rubrique "Posologie/Mode d'emploi" pour la dose d'entretien appropriée:
• +Couleur de l'emballage/de Procédé de fabricati Code d'emballage(EAN 13 et Dose d'entretien
• +l'étiquette on code produit (PC))
• +Jaune Nouveau procédé 1 flacon: 7680 61521 003 6 mg/kg
• + 72 flacons: 7680 61521 004
• + 4
• +Blanc Ancien procédé 1 flacon: 7680 61521 001 5 mg/kg
• + 32 flacons: 7680 61521 002
• + 0
• + 
• -Pour passer d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un schéma thérapeutique d'entretien par NULOJIX chez des patients ayant subi une transplantation au moins 6 mois auparavant, il est recommandé d'utiliser une dose correspondant à la dose d'entretien indiquée dans le tableau ci-dessus toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, puis une dose correspondant à la dose d'entretien indiquée dans le tableau ci-dessus toutes les 4 semaines. Après le début du traitement par NULOJIX, l'ICN doit être poursuivi à doses décroissantes pendant au moins 4 semaines après la perfusion de la dose initiale de NULOJIX (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Les données sont limitées en ce qui concerne une conversion thérapeutique dans les 6 premiers mois après la transplantation et chez les patients présentant un risque immunologique plus élevé. Une surveillance fréquente des rejets aigus est recommandée pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX (voir rubrique «Mises en garde et précautions» - «Conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN)»).
• +Pour passer d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un schéma thérapeutique d'entretien par NULOJIX chez des patients ayant subi une transplantation au moins 6 mois auparavant, il est recommandé d'utiliser une dose correspondant à la dose d'entretien indiquée dans le tableau ci-dessus toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, puis une dose correspondant à la dose d'entretien indiquée dans le tableau ci-dessus toutes les 4 semaines. Après le début du traitement par NULOJIX, l'ICN doit être poursuivi à doses décroissantes pendant au moins 4 semaines après la perfusion de la dose initiale de NULOJIX (voir rubrique "Propriétés/Effets" , "Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept" ). Les données sont limitées en ce qui concerne une conversion thérapeutique dans les 6 premiers mois après la transplantation et chez les patients présentant un risque immunologique plus élevé. Une surveillance fréquente des rejets aigus est recommandée pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX (voir rubrique "Mises en garde et précautions" - "Conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN)" ).
• -Lors des études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'a été effectué pour les modifications du poids corporel inférieures à 10 %.
• +Lors des études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'a été effectué pour les modifications du poids corporel inférieures à 10 %.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubriques "Propriétés/Effets" et "Pharmacocinétique" ).
• -L'innocuité et l'efficacité de NULOJIX chez les enfants et adolescents de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
• +L'innocuité et l'efficacité de NULOJIX chez les enfants et adolescents de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
• -Dans les études de phases II et III (3 études) chez les patients nouvellement transplantés, l'incidence des SLPT était plus élevée chez les patients traités par NULOJIX que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) et traités par NULOJIX présentent un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de NULOJIX. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par NULOJIX (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de SLPT sont l'infection à cytomégalovirus (CMV) et les traitements de déplétion des lymphocytes T, qui ont été plus souvent utilisés dans les études de phase III pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Dans les études de phases II et III (3 études) chez les patients nouvellement transplantés, l'incidence des SLPT était plus élevée chez les patients traités par NULOJIX que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients transplantés séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) et traités par NULOJIX présentent un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique "Effets indésirables" ). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de NULOJIX. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par NULOJIX (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de SLPT sont l'infection à cytomégalovirus (CMV) et les traitements de déplétion des lymphocytes T, qui ont été plus souvent utilisés dans les études de phase III pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont NULOJIX, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] et la rubrique «Effets indésirables»).
• -Il est recommandé de mettre en place une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) pendant au moins 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infection par le CMV. Une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis est recommandée pendant au moins 6 mois après la transplantation.
• -Des cas de tuberculose ont également été observés chez les patients traités par NULOJIX (voir rubrique «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par NULOJIX, la recherche d'une tuberculose, y compris d'une infection latente, devrait être effectuée. Le traitement d'une tuberculose latente devrait être instauré avant l'utilisation de NULOJIX.
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont NULOJIX, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] et la rubrique "Effets indésirables" ).
• +Il est recommandé de mettre en place une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) pendant au moins 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infection par le CMV. Une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis est recommandée pendant au moins 6 mois après la transplantation.
• +Des cas de tuberculose ont également été observés chez les patients traités par NULOJIX (voir rubrique "Effets indésirables" ). Avant l'instauration du traitement par NULOJIX, la recherche d'une tuberculose, y compris d'une infection latente, devrait être effectuée. Le traitement d'une tuberculose latente devrait être instauré avant l'utilisation de NULOJIX.
• -La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus John Cunningham (JC). Dans les études cliniques sur NULOJIX, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu NULOJIX à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI [posologie plus faible]) en association au mycophénolate mofétil (MMF) et à des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de NULOJIX et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA), ne doivent pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).
• +La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus John Cunningham (JC). Dans les études cliniques sur NULOJIX, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu NULOJIX à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI [posologie plus faible]) en association au mycophénolate mofétil (MMF) et à des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique "Effets indésirables" ). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de NULOJIX et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA), ne doivent pas être dépassées (voir rubrique "Interactions" ).
• -Outre le PTLD, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont NULOJIX) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
• +Outre le PTLD, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont NULOJIX) (voir rubrique "Effets indésirables" ). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
• -Chez les receveurs d'un greffon rénal stables, la conversion d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un traitement d'entretien par bélatacept n'est indiquée que si le patient est intolérant à l'ICN. Il n'existe aucune donnée concernant les patients qui, dans les trois mois précédant leur participation à l'étude, ont été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB) ou qui ont eu une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de Banff de grade IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle ou qui avaient perdu une allogreffe antérieure due à un RAPB, ou qui présentaient un cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle.
• -Chez les patients cliniquement stables, la conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un ICN à un traitement par NULOJIX augmente le risque de rejet aigu et le risque d'apparition d'événements indésirables graves (voir rubrique «Propriétés/Effets» - «Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Dans tous les cas, il est recommandé de surveiller étroitement les signes de rejet aigu pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX.
• +Chez les receveurs d'un greffon rénal stables, la conversion d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un traitement d'entretien par bélatacept n'est indiquée que si le patient est intolérant à l'ICN. Il n'existe aucune donnée concernant les patients qui, dans les trois mois précédant leur participation à l'étude, ont été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB) ou qui ont eu une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de Banff de grade IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle ou qui avaient perdu une allogreffe antérieure due à un RAPB, ou qui présentaient un cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle.
• +Chez les patients cliniquement stables, la conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un ICN à un traitement par NULOJIX augmente le risque de rejet aigu et le risque d'apparition d'événements indésirables graves (voir rubrique "Propriétés/Effets" - "Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept" ). Dans tous les cas, il est recommandé de surveiller étroitement les signes de rejet aigu pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX.
• -Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'était prescrit, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté dans les études cliniques. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie, observé chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Le patient a développé une réaction anaphylactique, 15 minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, Le patient a répondu au traitement de l'anaphylaxie et s'est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par NULOJIX doit être immédiatement interrompu et un traitement adapté doit être instauré.
• +Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'était prescrit, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique "Effets indésirables" ). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté dans les études cliniques. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie, observé chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Le patient a développé une réaction anaphylactique, 15 minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, Le patient a répondu au traitement de l'anaphylaxie et s'est rétabli (voir rubrique "Effets indésirables" ). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par NULOJIX doit être immédiatement interrompu et un traitement adapté doit être instauré.
• -Théoriquement, le traitement par NULOJIX peut majorer le risque de processus auto-immuns (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Théoriquement, le traitement par NULOJIX peut majorer le risque de processus auto-immuns (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• -La sécurité et l'efficacité de NULOJIX n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de 0 à 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de NULOJIX n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de 0 à 18 ans.
• -La sécurité et l'efficacité de NULOJIX chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
• +La sécurité et l'efficacité de NULOJIX chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
• -La réduction de la dose de corticoïde chez les patients recevant NULOJIX doit être mise en œuvre avec précaution. Lors de l'expérience post-commercialisation, on a observé des indices suggérant un taux élevé de rejets aigus, y compris de rejets de Grade III, en particulier chez les patients présentant 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains), ainsi que d'autres facteurs de risque immunologique et recevant un traitement d'induction associant NULOJIX au basiliximab, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes et pour lesquels la dose de corticoïde a été diminuée rapidement à 5 mg/jour dans les 6 semaines post-transplantation sans mener toutefois à une augmentation de la fréquence des pertes du greffon. Dans les études pivots, la dose de corticoïde a été réduite plus prudemment à 10 mg/jour sur une période de 6 mois (voir également «Propriétés/Effets»).
• +La réduction de la dose de corticoïde chez les patients recevant NULOJIX doit être mise en œuvre avec précaution. Lors de l'expérience post-commercialisation, on a observé des indices suggérant un taux élevé de rejets aigus, y compris de rejets de Grade III, en particulier chez les patients présentant 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains), ainsi que d'autres facteurs de risque immunologique et recevant un traitement d'induction associant NULOJIX au basiliximab, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes et pour lesquels la dose de corticoïde a été diminuée rapidement à 5 mg/jour dans les 6 semaines post-transplantation sans mener toutefois à une augmentation de la fréquence des pertes du greffon. Dans les études pivots, la dose de corticoïde a été réduite plus prudemment à 10 mg/jour sur une période de 6 mois (voir également "Propriétés/Effets" ).
• -NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion contient env. 13 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à env. 0,64 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion contient env. 13 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à env. 0,64 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• -Le potentiel du bélatacept à modifier les concentrations systémiques de médicaments qui sont des substrats de CYP450 a été étudié dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de NULOJIX avec un «cocktail» (la caféine - CYP1A2, le losartan - CYP2C9, le dextrométhorphane - CYP2D6, le midazolam - CYP3A et l'oméprazole - CYP2C19) a démontré que NULOJIX n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec NULOJIX.
• +Le potentiel du bélatacept à modifier les concentrations systémiques de médicaments qui sont des substrats de CYP450 a été étudié dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de NULOJIX avec un "cocktail" (la caféine - CYP1A2, le losartan - CYP2C9, le dextrométhorphane - CYP2D6, le midazolam - CYP3A et l'oméprazole - CYP2C19) a démontré que NULOJIX n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec NULOJIX.
• -On ne s'attend pas à ce que NULOJIX interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous NULOJIX en traitement associé est environ 40 % plus élevée qu'en association à la ciclosporine.
• -L'administration concomitante simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte et de bélatacept peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal chez les patients présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à cette maladie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +On ne s'attend pas à ce que NULOJIX interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous NULOJIX en traitement associé est environ 40 % plus élevée qu'en association à la ciclosporine.
• +L'administration concomitante simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte et de bélatacept peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal chez les patients présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à cette maladie (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation du bélatacept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré de signes directs ou indirects d'effets nocifs sur le développement embryo-fœtal à des posologies jusqu'à 16 et 19 fois supérieures à la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'aire sous la courbe (AUC).
• -L'administration quotidienne de bélatacept à une dose ≥ 20 mg/kg chez des femelles du rat durant la gestation et la phase de lactation (correspondant à ≥ 3 fois la dose maximale recommandée [DMR] chez l'être humain, basée sur l'AUC) était associée à des infections chez une faible proportion des mères et n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain).
• -L'abatacept, une protéine de fusion qui se distingue du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86, présente une activité plus importante chez les rongeurs. Les études précliniques effectuées sur abatacept sont également pertinentes pour l'évaluation de la sécurité du bélatacept. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la progéniture des femelles du rat auxquelles on avait administré tous les trois jours jusqu'à 45 mg/kg d'abatacept (correspondant à 3 fois la DMR chez l'être humain du bélatacept) au stade précoce de la gestation et pendant la phase de lactation. À la dose de 200 mg/kg (soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain), on a toutefois observé une multiplication par 9 de la réponse des anticorps dépendant des cellules T chez les jeunes femelles et une inflammation de la thyroïde chez une seule jeune femelle.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation du bélatacept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré de signes directs ou indirects d'effets nocifs sur le développement embryo-fœtal à des posologies jusqu'à 16 et 19 fois supérieures à la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'aire sous la courbe (AUC).
• +L'administration quotidienne de bélatacept à une dose ≥ 20 mg/kg chez des femelles du rat durant la gestation et la phase de lactation (correspondant à ≥ 3 fois la dose maximale recommandée [DMR] chez l'être humain, basée sur l'AUC) était associée à des infections chez une faible proportion des mères et n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain).
• +L'abatacept, une protéine de fusion qui se distingue du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86, présente une activité plus importante chez les rongeurs. Les études précliniques effectuées sur abatacept sont également pertinentes pour l'évaluation de la sécurité du bélatacept. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la progéniture des femelles du rat auxquelles on avait administré tous les trois jours jusqu'à 45 mg/kg d'abatacept (correspondant à 3 fois la DMR chez l'être humain du bélatacept) au stade précoce de la gestation et pendant la phase de lactation. À la dose de 200 mg/kg (soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain), on a toutefois observé une multiplication par 9 de la réponse des anticorps dépendant des cellules T chez les jeunes femelles et une inflammation de la thyroïde chez une seule jeune femelle.
• -Les études sur les femelles du rat ont mis en évidence le passage du bélatacept dans le lait maternel. On ignore si le bélatacept passe également dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique «Données précliniques»). Il est recommandé de renoncer à l'allaitement durant le traitement par bélatacept.
• +Les études sur les femelles du rat ont mis en évidence le passage du bélatacept dans le lait maternel. On ignore si le bélatacept passe également dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique "Données précliniques" ). Il est recommandé de renoncer à l'allaitement durant le traitement par bélatacept.
• -Il n'existe pas de données sur les effets du bélatacept sur la fertilité humaine. Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles ni des femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données sur les effets du bélatacept sur la fertilité humaine. Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles ni des femelles (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -La sécurité de NULOJIX chez des patients nouvellement transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase II et deux études de phase III (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association au basiliximab, au MMF et aux corticoïdes. La posologie de NULOJIX doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, qui a été plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de syndrome lymphoprolifératif du système nerveux central post-transplantation (SLPT du SNC), d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables étaient comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
• -La population étudiée pour la sécurité comprenait 949 patients sous bélatacept (477 suivant le schéma posologique MI et 472 suivant le schéma posologique LI) ainsi que 476 patients sous ciclosporine. La durée médiane de traitement dans les 3 études était de > 3 ans. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients a reçu une thérapie prophylactique antivirale et antibactérienne.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies étaient: infections des voies urinaires, infections à cytomégalovirus (CMV), fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
• -Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 20 %) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept étaient: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdèmes périphériques, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
• -Les événements indésirables entraînant l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par bélatacept chez ≥ 1 % des patients au cours des 3 ans étaient: thrombose veineuse rénale et infection à CMV.
• -Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥ 0,5 % des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).
• +La sécurité de NULOJIX chez des patients nouvellement transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase II et deux études de phase III (voir rubrique "Propriétés/Effets" ), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association au basiliximab, au MMF et aux corticoïdes. La posologie de NULOJIX doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Le schéma posologique MI, qui a été plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de syndrome lymphoprolifératif du système nerveux central post-transplantation (SLPT du SNC), d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables étaient comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
• +La population étudiée pour la sécurité comprenait 949 patients sous bélatacept (477 suivant le schéma posologique MI et 472 suivant le schéma posologique LI) ainsi que 476 patients sous ciclosporine. La durée médiane de traitement dans les 3 études était de > 3 ans. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients a reçu une thérapie prophylactique antivirale et antibactérienne.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies étaient: infections des voies urinaires, infections à cytomégalovirus (CMV), fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 20 %) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept étaient: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdèmes périphériques, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
• +Les événements indésirables entraînant l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par bélatacept chez ≥ 1 % des patients au cours des 3 ans étaient: thrombose veineuse rénale et infection à CMV.
• +Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥ 0,5 % des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).
• -Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1 %), infections des voies aériennes supérieures (16,2 %), infections à cytomégalovirus (12,0 %), bronchite (10,3 %)
• +Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1 %), infections des voies aériennes supérieures (16,2 %), infections à cytomégalovirus (12,0 %), bronchite (10,3 %)
• -Très fréquents: Anémie (39,5 %), leucopénie (20,8 %).
• +Très fréquents:Anémie (39,5 %), leucopénie (20,8 %).
• -Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3 %), hypokaliémie (18,7 %), dyslipidémie (17,0 %), hyperkaliémie (15,7 %), hyperglycémie (14,8 %), hypocalcémie (10,5 %)
• +Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3 %), hypokaliémie (18,7 %), dyslipidémie (17,0 %), hyperkaliémie (15,7 %), hyperglycémie (14,8 %), hypocalcémie (10,5 %)
• -Très fréquents: Insomnies (16,9 %)
• +Très fréquents: Insomnies (16,9 %)
• -Très fréquents: Céphalées (19,6 %)
• +Très fréquents: Céphalées (19,6 %)
• -Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9 %), hypotension artérielle (15,5 %)
• +Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9 %), hypotension artérielle (15,5 %)
• -Très fréquents: Dyspnée (10,6 %), toux (22,6 %)
• +Très fréquents: Dyspnée (10,6 %), toux (22,6 %)
• -Très fréquents: Diarrhée (39,5 %), constipation (30,9 %), nausées (25,5 %), vomissements (19,9 %), douleurs abdominales (15,5 %)
• +Très fréquents: Diarrhée (39,5 %), constipation (30,9 %), nausées (25,5 %), vomissements (19,9 %), douleurs abdominales (15,5 %)
• -Très fréquents: Arthralgie (14,9 %), dorsalgie (13,9 %), douleurs au niveau des extrémités (12,2 %)
• +Très fréquents: Arthralgie (14,9 %), dorsalgie (13,9 %), douleurs au niveau des extrémités (12,2 %)
• -Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2 %), protéinurie (14,6 %), augmentation du taux de créatinine (14,5 %), dysurie (10,1 %)
• +Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2 %), protéinurie (14,6 %), augmentation du taux de créatinine (14,5 %), dysurie (10,1 %)
• -Très fréquents: Œdème périphérique (34,6 %), fièvre (27,7 %)
• +Très fréquents: Œdème périphérique (34,6 %), fièvre (27,7 %)
• -Le SLPT était plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3 % ; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6 % ; 3/476) ; 9 cas de SLPT sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
• +Le SLPT était plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3 % ; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6 % ; 3/476) ; 9 cas de SLPT sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
• -Deux cas de LEMP ont été diagnostiqués dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept. L'évolution de la LEMP a été fatale chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI (posologie plus intensive), un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase III. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase II (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Deux cas de LEMP ont été diagnostiqués dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept. L'évolution de la LEMP a été fatale chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI (posologie plus intensive), un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase III. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase II (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours des trois années, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients du groupe bélatacept MI (posologie plus intensive) et 4,4 % des patients du groupe bélatacept LI (posologie plus faible). Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés étaient une hypotension artérielle, une hypertension artérielle, des bouffées congestives (flushing) et des céphalées. La plupart de ces événements n'étaient pas graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une seule fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo étaient administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI, afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
• -Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des trois années, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients du groupe bélatacept MI (posologie plus intensive) et 4,4 % des patients du groupe bélatacept LI (posologie plus faible). Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés étaient une hypotension artérielle, une hypertension artérielle, des bouffées congestives (flushing) et des céphalées. La plupart de ces événements n'étaient pas graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une seule fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo étaient administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI, afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
• +Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) a développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients réexaminés au moins 56 jours (soit 6 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5 %) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant, et souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
• -Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8 (27,6 %) des patients. La signification clinique de la formation d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
• +Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) a développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients réexaminés au moins 56 jours (soit 6 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5 %) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant, et souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
• +Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8 (27,6 %) des patients. La signification clinique de la formation d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
• -La fréquence d'événements auto-immuns était de 1,7 % pour le bélatacept et de 1,9 % pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
• +La fréquence d'événements auto-immuns était de 1,7 % pour le bélatacept et de 1,9 % pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
• -Des doses uniques atteignant 20 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effet indésirable et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.
• +Des doses uniques atteignant 20 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effet indésirable et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.
• -Le bélatacept, un inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
• +Le bélatacept, un inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
• -Suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée, 85 % le premier mois suivant la transplantation, 70 % les deuxième et troisième mois et 65 % jusqu'au douzième mois.
• +Suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée, 85 % le premier mois suivant la transplantation, 70 % les deuxième et troisième mois et 65 % jusqu'au douzième mois.
• -Une étude de phase II a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) était similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons était comparable.
• -Études 2 et 3: études de phase III chez des patients nouvellement transplantés
• -La sécurité et l'efficacité de NULOJIX administré en prophylaxie de la défaillance ou du dysfonctionnement du greffon après une transplantation rénale ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans.
• -Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard. Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide < 24 heures). L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneurs vivants ; 3 % des patients étaient retransplantés ; 69 % étaient de sexe masculin; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine et 31 % d'autres races ; 16 % avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥ 10 %; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• -Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥ 60 ans; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie > 1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67 % étaient de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine et 12 % d'autres races ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 %; et 53 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• -Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase III étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS) ; échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥ 30 % (étude avec critères élargis) ou ≥ 50 % (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
• +Une étude de phase II a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) était similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons était comparable.
• +Études 2 et 3: études de phase III chez des patients nouvellement transplantés
• +La sécurité et l'efficacité de NULOJIX administré en prophylaxie de la défaillance ou du dysfonctionnement du greffon après une transplantation rénale ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans.
• +Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard. Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide < 24 heures). L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneurs vivants ; 3 % des patients étaient retransplantés ; 69 % étaient de sexe masculin; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine et 31 % d'autres races ; 16 % avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥ 10 %; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• +Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥ 60 ans; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie > 1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67 % étaient de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine et 12 % d'autres races ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 %; et 53 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• +Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase III étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS) ; échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥ 30 % (étude avec critères élargis) ou ≥ 50 % (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
• -·critère combiné de survie du patient et du greffon à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 10 %.
• -·critère combiné de débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥ 10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• -·incidence des rejets aigus (RA) à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 20 % (critère d'évaluation secondaire pour l'étude effectuée avec des greffons issus de donneurs à critères élargis).
• -Dans les deux études, le bélatacept était non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard (étude 2) et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus présentaient un grade histologique plus élevé selon Banff 97 (≥ IIb) dans les deux groupes sous bélatacept (environ 5 à 10 % dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3 % dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80 %) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu étaient plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des PTLD ; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu était similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques étaient rares dans tous les groupes de traitement (5 %). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8 % des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25 % des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants était similaire entre les groupes de traitement (< 3 % avec deux épisodes ou plus).
• -Les patients traités par bélatacept présentaient une meilleure fonction rénale (mesurée selon le débit de filtration glomérulaire DFG). L'efficacité en termes de survie du patient et du greffon ainsi que de la fonction rénale a pu être maintenue pendant 3 ans.
• +critère combiné de survie du patient et du greffon à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 10 %.
• +critère combiné de débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥ 10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• +incidence des rejets aigus (RA) à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 20 % (critère d'évaluation secondaire pour l'étude effectuée avec des greffons issus de donneurs à critères élargis).
• +Dans les deux études, le bélatacept était non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard (étude 2) et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus présentaient un grade histologique plus élevé selon Banff 97 (≥ IIb) dans les deux groupes sous bélatacept (environ 5 à 10 % dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3 % dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80 %) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu étaient plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des PTLD ; voir rubrique "Mises en garde et précautions" ) dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu était similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques étaient rares dans tous les groupes de traitement (5 %). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8 % des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25 % des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants était similaire entre les groupes de traitement (< 3 % avec deux épisodes ou plus).
• +Les patients traités par bélatacept présentaient une meilleure fonction rénale (mesurée selon le débit de filtration glomérulaire DFG). L'efficacité en termes de survie du patient et du greffon ainsi que de la fonction rénale a pu être maintenue pendant 3 ans.
• -Le tableau suivant résume les résultats des critères d'évaluation co-primaires de l'efficacité et de leurs composants ainsi que d'autres analyses de l'efficacité issues de ces études après 1 et 3 ans de traitement.
• - Étude 2: donneurs avec critères standard Étude 3: donneurs avec critères élargis
• - Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine
• - N = 219 N = 226 N = 221 N = 184 N = 175 N = 184
• -Survie patients et greffons n (%) [IC à 95 %] Année 1 209 (95,4) [92,7-98,2] 218 (96,5) [94,1-98,9] 206 (93,2) [89,9-96,5] 159 (86,4) [81,5-91,4] 155 (88,6) [83,9-93,3] 157 (85,3) [80,2-90,4]
• -Réaction de rejet aigu n (%) [IC à 95 %] Année 1 49 (22,4) [16,9-27,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 16 (7,2) [3,8-10,7] 32 (17,4) [11,9-22,9] 31 (17,7) [12,1-23,4] 26 (14,1) [9,1-19,2]
• -Survie patients et greffons n (%) [IC à 95 %] Année 3 202 (92,2) [88,7-95,8] 208 (92,0) [88,5-95,6] 196 (88,7) [84,5-92,9] 148 (80,4) [74,7-86,2] 144 (82,3) [76,6-87,9] 147 (79,9) [74,1-85,7]
• -Réaction de rejet aigu n (%) [IC à 95 %] Année 3 53 (24,2) [18,5-29,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 21 (9,5) [5,6-13,4] 33 (17,9) [12,4-23,5] 33 (18,9) [13,1-24,7] 29 (15,8) [10,5-21,0]
• -DFG < 60 ml/min/1,73 m2 ou diminution du DFG mesuré ≥10 ml/min/1,73 m2 entre le mois 3 et le mois 12 n (%) [IC à 95 %] 115 (55,0) [48,3-61,8] 116 (54,2) [47,5-60,9] 166 (77,9) [72,4-83,5] 124 (70,5) [63,7-77,2] 131 (76,6) [70,3-83,0] 151 (84,8) [79,6-90,1]
• -Valeur p < 0,0001 < 0,0001 0,0018 NS
• -DFG moyen mesuré (SD) ml/min/1,73 m2 année 2 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• -Valeur p < 0,0001 < 0,0001 NS NS
• -NCA n (%) [IC à 95 %] 42 (19,2) [14,0-24,4] 54 (23,9) [18,3-29,5] 73 (33,3) [27,1-39,6] 84 (45,9) [38,7-53,1] 82 (47,1) [39,7-54,5] 96 (52,2) [45,0-59,4]
• +Le tableau suivant résume les résultats des critères d'évaluation co-primaires de l'efficacité et de leurs composants ainsi que d'autres analyses de l'efficacité issues de ces études après 1 et 3 ans de traitement.
• + Étude 2: donneurs Étude 3: donneurs
• + avec critères avec critères
• + standard élargis
• + Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine
• + N = 219 N = 226 N = 221 N = 184 N = 175 N = 184
• +Survie patients et 209 (95,4)[92,7-98,2 218 (96,5)[94,1-98,9 206 (93,2)[89,9-96,5 159 (86,4)[81,5-91,4 155 (88,6)[83,9-93,3 157 (85,3)[80,2-90,4
• +greffons n (%)[IC à ] ] ] ] ] ]
• +95 %]Année 1
• +Réaction de rejet 49 (22,4)[16,9-27,9] 39 (17,3)[12,3-22,2] 16 (7,2)[3,8-10,7] 32 (17,4)[11,9-22,9] 31 (17,7)[12,1-23,4] 26 (14,1)[9,1-19,2]
• +aigun (%)[IC à 95
• +%]Année 1
• +Survie patients et 202 (92,2) [88,7-95, 208 (92,0) [88,5-95, 196 (88,7) [84,5-92, 148 (80,4) [74,7-86, 144 (82,3) [76,6-87, 147 (79,9) [74,1-85,
• +greffons n (%)[IC à 8] 6] 9] 2] 9] 7]
• +95 %]Année 3
• +Réaction de rejet 53 (24,2) [18,5-29,9 39 (17,3) [12,3-22,2 21 (9,5)[5,6-13,4] 33 (17,9)[12,4-23,5] 33 (18,9)[13,1-24,7] 29 (15,8)[10,5-21,0]
• +aigun (%)[IC à 95 ] ]
• +%]Année 3
• +DFG < 60 ml/min/1,73 115 (55,0)[48,3-61,8 116 (54,2)[47,5-60,9 166 (77,9)[72,4-83,5 124 (70,5)[63,7-77,2 131 (76,6)[70,3-83,0 151 (84,8)[79,6-90,1
• + m2 ou diminution ] ] ] ] ] ]
• +du DFG mesuré ≥10
• +ml/min/1,73 m2
• +entre le mois 3 et
• +le mois 12 n (%)[IC
• +à 95 %]
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001 0,0018 NS
• +DFG moyen mesuré 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• +(SD) ml/min/1,73 m2
• +année 2
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001 NS NS
• +NCA n (%)[IC à 95 %] 42 (19,2)[14,0-24,4] 54 (23,9)[18,3-29,5] 73 (33,3)[27,1-39,6] 84 (45,9)[38,7-53,1] 82 (47,1)[39,7-54,5] 96 (52,2)[45,0-59,4]
• -Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas de diabète sucré diagnostiqués était de 5 % sous bélatacept et de 10 % sous ciclosporine et, après 3 ans, de 8 % sous bélatacept contre 10 % sous ciclosporine.
• -Par rapport aux patients du groupe ciclosporine, les patients du groupe bélatacept ont présenté au cours des 3 ans une diminution des triglycérides et une augmentation plus faible du cholestérol non-HDL.
• + 
• +Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas de diabète sucré diagnostiqués était de 5 % sous bélatacept et de 10 % sous ciclosporine et, après 3 ans, de 8 % sous bélatacept contre 10 % sous ciclosporine.
• +Par rapport aux patients du groupe ciclosporine, les patients du groupe bélatacept ont présenté au cours des 3 ans une diminution des triglycérides et une augmentation plus faible du cholestérol non-HDL.
• -Étude de conversion NCT01820572 (phase III):
• -Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de sujets ayant survécu au mois 24 avec un greffon fonctionnel. Un total de 446 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien à base d'un ICN (ciclosporine [CsA]: 48 patients ou tacrolimus [TAC]: 398 patients), ayant reçu une allogreffe de rein d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 60 mois avant leur participation à l'étude, a été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), avaient une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient un cross-match en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 de manière à poursuivre leur schéma incluant un ICN ou à passer à un schéma à base de bélatacept. La réduction de l'ICN et la phase de conversion au bélatacept suivaient un schéma similaire à celui de l'étude de conversion NCT00402168 (phase II) (voir ci-dessous). L'étude a duré 24 mois.
• -La proportion de patients ayant survécu avec un greffon fonctionnel était similaire dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (97,3 % ; 217/223) après le mois 24. Dans chaque groupe, quatre patients (1,8 %) sont décédés et deux patients (0,9 %) du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN ont présenté un rejet de greffon. Au mois 12, un RAPB a été rapporté chez 18 patients sur 223 (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 patients sur 223 (1,8 %) dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Au mois 24, aucun cas supplémentaire de RAPB n'avait été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept, alors que 5 cas supplémentaires avaient été observés dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (au total 9/223 [4 %] au mois 24). Dans le groupe de conversion au bélatacept, la majorité des cas de RAPB sont survenus au cours des 6 premiers mois. Tous ces cas ont été traités avec succès, sans perte du greffon. Après la conversion au bélatacept, le degré de gravité total des événements de RAPB était supérieur à celui du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Dans le cadre de l'analyse du DFGc (DFG calculé) moyen ajusté au mois 24 (avec l'imputation d'une valeur nulle pour les décès et la perte du greffon), le groupe de conversion au bélatacept présentait une valeur de 55,5 ml/min/1,73 m2 contre 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Les modifications ajustées correspondantes de la valeur du DFGc par rapport à la valeur initiale étaient de +5,2 contre -1,9 ml/min/1,73 m2.
• -Étude de conversion NCT00402168 (phase II):
• -Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la valeur initiale) au mois 12. Un total de 173 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien incluant unICN (ciclosporine [CsA]: 76 patients, ou tacrolimus [TAC]: 97 patients), qui avaient reçu une allogreffe rénale d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 36 mois avant leur participation à l'étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un RAPB, une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, ou qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre un traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement par bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a été administrée au Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines. La dose d'ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29: au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d'ICN, puis 40-60 % de la dose au Jour 15, 20-30 % de la dose au Jour 23 et aucune dose au Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, dès la 12e semaine après la première dose (voir «Posologie/mode d'emploi»). L'étude a duré 12 mois, avec une période d'extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36.
• -Au mois 12, les 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun patient du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT [Intention to treat-Long term, intention de traiter à long terme]), 97 % (79/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept et 98,8 % (80/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, un des cas de RAPB a été observé chez 6,2 % (5/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade Banff III. Dans chaque groupe présentant un RABP, un patient a ensuite subi une perte du greffon. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84), contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Jusqu'au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69).
• +Étude de conversion NCT01820572 (phase III):
• +Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de sujets ayant survécu au mois 24 avec un greffon fonctionnel. Un total de 446 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien à base d'un ICN (ciclosporine [CsA]: 48 patients ou tacrolimus [TAC]: 398 patients), ayant reçu une allogreffe de rein d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 60 mois avant leur participation à l'étude, a été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), avaient une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient un cross-match en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 de manière à poursuivre leur schéma incluant un ICN ou à passer à un schéma à base de bélatacept. La réduction de l'ICN et la phase de conversion au bélatacept suivaient un schéma similaire à celui de l'étude de conversion NCT00402168 (phase II) (voir ci-dessous). L'étude a duré 24 mois.
• +La proportion de patients ayant survécu avec un greffon fonctionnel était similaire dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (97,3 % ; 217/223) après le mois 24. Dans chaque groupe, quatre patients (1,8 %) sont décédés et deux patients (0,9 %) du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN ont présenté un rejet de greffon. Au mois 12, un RAPB a été rapporté chez 18 patients sur 223 (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 patients sur 223 (1,8 %) dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Au mois 24, aucun cas supplémentaire de RAPB n'avait été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept, alors que 5 cas supplémentaires avaient été observés dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (au total 9/223 [4 %] au mois 24). Dans le groupe de conversion au bélatacept, la majorité des cas de RAPB sont survenus au cours des 6 premiers mois. Tous ces cas ont été traités avec succès, sans perte du greffon. Après la conversion au bélatacept, le degré de gravité total des événements de RAPB était supérieur à celui du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Dans le cadre de l'analyse du DFGc (DFG calculé) moyen ajusté au mois 24 (avec l'imputation d'une valeur nulle pour les décès et la perte du greffon), le groupe de conversion au bélatacept présentait une valeur de 55,5 ml/min/1,73 m2 contre 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Les modifications ajustées correspondantes de la valeur du DFGc par rapport à la valeur initiale étaient de +5,2 contre -1,9 ml/min/1,73 m2.
• +Étude de conversion NCT00402168 (phase II):
• +Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la valeur initiale) au mois 12. Un total de 173 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien incluant unICN (ciclosporine [CsA]: 76 patients, ou tacrolimus [TAC]: 97 patients), qui avaient reçu une allogreffe rénale d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 36 mois avant leur participation à l'étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un RAPB, une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, ou qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre un traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement par bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a été administrée au Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines. La dose d'ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29: au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d'ICN, puis 40-60 % de la dose au Jour 15, 20-30 % de la dose au Jour 23 et aucune dose au Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, dès la 12e semaine après la première dose (voir "Posologie/mode d'emploi" ). L'étude a duré 12 mois, avec une période d'extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36.
• +Au mois 12, les 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun patient du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT [Intention to treat-Long term, intention de traiter à long terme]), 97 % (79/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept et 98,8 % (80/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, un des cas de RAPB a été observé chez 6,2 % (5/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade Banff III. Dans chaque groupe présentant un RABP, un patient a ensuite subi une perte du greffon. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84), contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Jusqu'au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69).
• -Dans le cadre d'une étude de phase II et de deux études de phase III, 217 patients âgés de 65 ans et plus nouvellement transplantés ont reçu du bélatacept.
• +Dans le cadre d'une étude de phase II et de deux études de phase III, 217 patients âgés de 65 ans et plus nouvellement transplantés ont reçu du bélatacept.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept étaient linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après une perfusion intraveineuse d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les moyennes géométriques (CV%) des paramètres pharmacocinétiques du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 6 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux (simulées d'après le modèle pharmacocinétique de population) étaient: Cmax, 164 (23) μg/ml ; AUC(TAU), 10100 (22) μg●h/ml. Aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les moyennes géométriques (CV%) des concentrations minimales moyennes prédites de bélatacept étaient respectivement de 24 (31), 5,3 (50) et 3,1 (49) μg/ml.
• -Distribution
• -Volume de distribution (état d'équilibre): 0,15 (21) l/kg. À la dose recommandée, la concentration sérique avait généralement atteint l'état d'équilibre avant la semaine 8 dans la phase d'induction après la transplantation et avant le 6e mois dans la phase d'entretien.
• -Métabolisme
• -Comme toutes les protéines, le bélatacept est métabolisé par le foie.
• -Élimination
• -Demi-vie d'élimination: 9,6 (27) jours; clairance systémique: 0,59 (22) ml/h/kg.
• -Les analyses pharmacocinétiques des données d'une population de patients transplantés rénaux ont révélé une tendance à l'élévation de la clairance du bélatacept avec l'augmentation du poids corporel.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -L'âge, le sexe, l'origine ethnique, la fonction rénale (évaluée par le DFG calculé), la fonction hépatique (mesurée par le taux d'albumine), le diabète sucré ou la dialyse concomitante n'ont pas eu d'effet sur la clairance du bélatacept.
• -Données précliniques
• -Chez les rongeurs, le bélatacept a une action plus faible que l'abatacept, protéine de fusion qui diffère du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86. En raison de la similitude de la structure et du mécanisme d'action de l'abatacept et du bélatacept et du fait de son action plus importante chez les rongeurs, l'abatacept a été utilisé en tant qu'homologue plus actif du bélatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les études précliniques conduites avec l'abatacept ont été utilisées pour démontrer la sécurité du bélatacept, en plus des études menées avec le bélatacept.
• -Mutagénicité
• -Aucun potentiel mutagène ni clastogène n'a été observé avec l'abatacept dans une série de tests in vitro.
• -Carcinogénicité
• -Dans une étude de carcinogenèse chez la souris, des augmentations de l'incidence de lymphomes malins et de tumeurs mammaires (chez les femelles) ont été observées.
• -L'incidence accrue des lymphomes et des tumeurs mammaires observés chez les souris traitées par l'abatacept pourrait être associée à une diminution du contrôle du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire respectivement, dans le cadre d'une immunomodulation à long terme. Aucune toxicité significative n'a été observée dans une étude de toxicité à six mois et à un an avec le bélatacept et l'abatacept chez le singe cynomolgus. Les effets pharmacologiques réversibles comportaient une diminution minime de l'IgG sérique et une déplétion minime à sévère des centres germinaux de la rate et/ou des nodules lymphatiques.
• -Aucun signe de lymphomes ou de modifications morphologiques prétumorales n'a été observé lors des études, en dépit de la présence dans l'étude sur l'abatacept d'un virus, le lymphocryptovirus, connu pour causer des lésions chez les singes immunodéprimés au cours de ces études. Le statut viral n'a pas été déterminé dans l'étude sur le bélatacept. Ce virus étant toutefois répandu chez le singe, il était vraisemblablement présent chez ces singes également.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles et des femelles. Le bélatacept n'a pas eu d'effet tératogène lors de l'administration chez des rates et des lapines gravides à des doses journalières allant respectivement jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg, soit environ 16 et 19 fois l'exposition à la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain de 10 mg/kg sur la base de l'aire sous la courbe (AUC). Le bélatacept, administré quotidiennement aux rates pendant la gestation et pendant la période de lactation, était associé à des infections chez un faible pourcentage des mères à toutes les doses (≥20 mg/kg, ≥3 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC) et n'a pas induit d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC). Chez les rates et les lapines, le bélatacept a traversé la barrière placentaire. L'abatacept administré à des rates tous les trois jours durant la gestation et la période de lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la progéniture à des doses atteignant 45 mg/kg, ce qui représente 3 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain de 10 mg/kg, sur la base de l'AUC. Toutefois, à 200 mg/kg – soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain – des altérations de la fonction immunitaire ont été observées, entraînant une augmentation multipliée par 9 de la réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T chez des femelles de la portée et une inflammation de la thyroïde chez une femelle de la portée. On ignore si ces résultats indiquent un risque de maladies auto-immunes chez l'être humain exposé in utero à l'abatacept ou au bélatacept.
• -Autres données
• -Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont révélé des anomalies du système immunitaire, dont une faible fréquence d'infections d'évolution fatale (chez les rats juvéniles), ainsi que des cas d'inflammation de la thyroïde et du pancréas (à la fois chez les rats juvéniles et adultes). Des études menées chez des souris et des singes adultes n'ont pas démontré de résultats similaires. Il est probable que la sensibilité accrue aux infections opportunistes observée chez les rats juvéniles soit liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement d'une réponse immunitaire mémoire (memory response).
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. NULOJIX ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
• -NULOJIX ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées afin d'éviter la formation d'agrégats (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Stabilité
• -Flacon fermé: Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Stabilité après ouverture
• -Après reconstitution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé dans le flacon (et non dans la seringue) à température ambiante (20 °C – 25 °C) et avec éclairage de la pièce ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.
• -Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée puis diluée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou à température ambiante (20 °C – 25 °C). Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• -Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• -Vous trouverez les conditions de conservation de la solution reconstituée ou du produit dilué dans la rubrique «Stabilité».
• -Remarques concernant la manipulation
• -La poudre forme une masse unitaire ou fragmentée de couleur blanche ou crème.
• -La reconstitution et la dilution doivent se faire dans le respect des pratiques courantes, en particulier en termes d'asepsie.
• -Calcul de la dose:
• -Déterminez la dose et le nombre de flacons de NULOJIX nécessaires. Chaque flacon de NULOJIX contient 250 mg de bélatacept.
• -·Poids du patient en kg multiplié par la dose de bélatacept en mg/kg (5 ou 6 ou 10 mg/kg, voir tableau correspondant dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») = dose totale en mg.
• -·Volume requis de la solution reconstituée (ml) = dose de bélatacept en mg ÷ 25 (la concentration de NULOJIX dans la solution reconstituée est de 25 mg/ml.)
• -·Une modification de la dose de NULOJIX n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10 %.
• -Reconstitution:
• -En respectant les conditions d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un solvant adéquat (eau stérile pour préparation injectable, solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou solution de glucose à 5 % pour injection). Utiliser pour cela une seringue jetable sans silicone (pour éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18 à 21 G. Une seringue sans silicone est incluse dans chaque boîte de NULOJIX.
• -Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une lingette alcoolisée. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc. Diriger le jet du liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non vers la masse lyophilisée. Retirer la seringue une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été ajoutés au flacon. Pour minimiser la formation de mousse, agiter et retourner doucement le flacon pendant au moins 30 secondes jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Bien que de la mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, chaque flacon contient un excédent de bélatacept suffisant pour compenser les pertes. Ainsi, 10 ml d'une solution de bélatacept de 25 mg/ml peuvent être prélevés de chaque flacon. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules troubles, de changement de couleur ou de corps étrangers.
• -Il est recommandé de transférer immédiatement la solution reconstituée du flacon dans le récipient de perfusion.
• -Préparation de la perfusion:
• -Après la reconstitution, NULOJIX doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou avec une solution de glucose à 5 % pour injection, jusqu'à un volume total de 50 ml à 250 ml (un volume de perfusion de 100 ml est approprié pour la plupart des patients et des doses). La concentration de bélatacept dans la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Pour ce faire, prélever du récipient de perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou de solution de glucose à 5 % pour injection égal au volume (ml= dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de NULOJIX nécessaire pour obtenir la dose, puis jeter la solution prélevée. La seringue est graduée par paliers de 0,5 ml, il faut donc arrondir la dose calculée au palier de 0,5 ml le plus proche. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de NULOJIX reconstituée de chaque flacon dans le récipient de perfusion. Utiliser pour cela la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger avec précaution le contenu dans le récipient de perfusion.
• -Administration:
• -Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions d'asepsie, la solution pour perfusion de NULOJIX peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. La solution pour perfusion peut être conservée à température ambiante (20 °C – 25 °C) et avec éclairage de la pièce pendant 4 heures ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures. Avant l'administration, la solution pour perfusion de NULOJIX doit être inspectée pour détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observés. La perfusion de NULOJIX parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes. Utiliser pour cela un set de perfusion et un filtre stérile apyrogène à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
• -Ne pas conserver de solution pour perfusion inutilisée en vue d'une réutilisation.
• -Tout médicament non utilisé, toute solution résiduelle et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• -Numéro d’autorisation
• -61521 (Swissmedic)
• -Présentation
• -NULOJIX est fourni sous forme de poudre contenue dans un flacon à usage unique avec seringues jetables sans silicone. Toutes les parties de la seringue sont sans latex. NULOJIX est disponible en boîte d'un flacon et en boîte de deux flacons. (A)
• -Titulaire de l’autorisation
• -Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
• -Mise à jour de l’information
• -Octobre 2022
• +Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept étaient linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après une perfusion intraveineuse d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les moyennes géométriques (CV%) des paramètres pharmacocinétiques du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 6 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux (simulées d'après le modèle pharmacocinétique de population) étaient: Cmax, 164 (23) μg/ml ; AUC(TAU), 10100 (22) μg