• -Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.
• +Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables
• +YERVOY en association avec le nivolumab est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique ou non résécable avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H).
• +Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
• +YERVOY en association avec le nivolumab et deux cycles de chimiothérapie à base de platine est indiqué pour le traitement de première ligne chez les adultes atteints du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
• -Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Si nécessaire, la durée de la perfusion peut être réduite à 30 minutes. Sur la base des données cliniques disponibles, il ne peut être exclu qu'une durée de perfusion raccourcie puisse augmenter le risque de réactions d'hypersensibilité/réaction à la perfusion.
• -Durée du traitement- YERVOY en monothérapie
• +Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Si nécessaire, la durée de la perfusion peut être réduite à 30 minutes. Sur la base des données cliniques disponibles, il ne peut être exclu qu'une durée de perfusion raccourcie puisse augmenter le risque de réactions d'hypersensibilité/réaction à la perfusion.
• +Durée du traitement - YERVOY en monothérapie
• -CCR, CRC
• -La dose recommandée du nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
• +Traitement de première ligne du CRC
• +Phase de traitement combiné: La dose recommandée est de 240 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec YERVOY 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines avec un maximum de 4 doses.
• +Ceci est suivi d'une seconde phase dans laquelle le nivolumab est administré à raison de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse pendant 30 minutes. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de l'association de YERVOY et de nivolumab.
• +CCR, CRC prétraité
• +La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
• -Durée du traitement- YERVOY en association avec le nivolumab
• +Durée du traitement - YERVOY en association avec le nivolumab
• +Traitement de première ligne du CRC
• +Dans le traitement de première ligne du CRC, la durée maximale du traitement par nivolumab est de 2 ans à compter de la première dose, à l'exception des patients qui ne présentent une réponse thérapeutique qu'au cours de la deuxième année de traitement. Chez ces patients, en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable, le traitement par nivolumab peut être poursuivi jusqu'à 12 mois supplémentaires après le début de la réponse. L'ipilimumab est administré pour un maximum de 4 doses.
• +Posologie usuelle - YERVOY en association avec le nivolumab et une chimiothérapie (CBNPC)
• +En cas d'administration en association avec le nivolumab et une chimiothérapie, le nivolumab doit être administré en premier, suivi de YERVOY, puis de la chimiothérapie le même jour. Des poches de perfusion et des filtres séparés doivent être utilisés pour chaque perfusion.
• +La posologie recommandée est de 360 mg de YERVOY administrés en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg de YERVOY administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine administrée toutes les 3 semaines. Une fois les deux cycles de chimiothérapie terminés, le traitement est poursuivi avec 360 mg de nivolumab administrés en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg de YERVOY toutes les 6 semaines. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou pendant 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
• +
• -Hépatique: Élévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité ·Élévation des ASAT ou des ALAT de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0x LSN) ou 4 (>20,0x LSN) ou ·de la Bilirubine totale de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0x LSN) ou 4 (> 10,0x LSN)
• +Hépatique: Élévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité ·Élévation des ASAT ou des ALAT de grade 3 (dans l'intervalle > 5,0 à 20,0x LSN) ou 4 (> 20,0x LSN) ou ·Bilirubine totale de grade 3 (dans l'intervalle > 3,0 à 10,0x LSN) ou 4 (> 10,0x LSN)
• -Autres systèmes d'organesb: (par exemple: néphrite, pneumonie, pancréatite, myocardite non infectieuse, diabète sucré de type 1, myélite transverse) ·effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥3c ·affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥2 NE RÉPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique ·Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 4 ·Tous les grades de myélite transverse d'origine immunologique
• +Autres systèmes d'organesb: (par exemple: néphrite, pneumonie, pancréatite, myocardite non infectieuse, diabète sucré de type 1, myélite transverse) ·Effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥3c ·Affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥2 NE RÉPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique ·Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 4 ·Tous les grades de myélite transverse d'origine immunologique
• -Gastro-intestinal: Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical, persistante (5-7 jours) ou récurrente. 1. Reporter la dose de YERVOY jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à la valeur initiale) et jusqu'à la fin du traitement par corticostéroïdes. 2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit, reprendre le traitement.d 3. Si la résolution ne s'est pas produite, poursuivre le report des doses jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement.d 4. Arrêter le traitement par YERVOY si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à la valeur initiale).
• -Hépatique: Élévation des ASAT ou des ALAT de grade 2b (dans l'intervalle >3,0 à 5,0x LSN) ou Élévation de grade 2b de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0x LSN)
• -Cutané: Rash cutané de modéré à sévère (Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelle que soit son origine
• +Gastro-intestinal: Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical, persistante (5-7 jours) ou récurrente. 1. Reporter la dose de YERVOY jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à la valeur initiale) et jusqu'à la fin du traitement par corticostéroïdes. 2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit, reprendre le traitement.d 3. Si la résolution ne s'est pas produite, poursuivre le report des doses jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement. d 4. Arrêter le traitement par YERVOY si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à la valeur initiale).
• +Hépatique: Élévation des ASAT ou des ALAT de grade 2b (dans l'intervalle > 3,0 à 5,0x LSN) ou Élévation de grade 2b de la bilirubine totale (dans l'intervalle > 1,5 à 3,0x LSN)
• +Cutané: Rash cutané de modéré à sévère (Grade 3) b ou prurit étendu/intense quelle que soit son origine
• -La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5x LSN ou les taux de bilirubine sont >3x LSN (valeurs initiales); voir rubrique «Propriétés/Effets».
• +La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3x LSN (valeurs initiales); voir rubrique «Propriétés/Effets».
• -Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire dans cette population.
• -Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement ) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu YERVOY en association avec le nivolumab (54% et 28%, respectivement ). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
• +Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire dans cette population.
• +Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, des taux accrus d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables (68% et 35%, respectivement) ont été observés comparé à tous les patients ayant reçu YERVOY en association avec le nivolumab (54% et 28%, respectivement ). 26% des patients avaient 75 ans ou plus.
• -L’utilisation de YERVOY n’est pas autorisée chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. La posologie recommandée est la même que pour les adultes lorsque YERVOY est utilisé en monothérapie chez les patients pédiatriques de plus de 12 ans.
• -En dehors de la ou des indications autorisées, YERVOY en association avec le nivolumab a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans atteints de tumeurs malignes primaires du SNC de haut grade ainsi que de tumeurs solides et hématologiques (dont le mélanome et le lymphome de Hodgkins). Les données d’études disponibles indiquent un rapport bénéfice/risque négatif dans cette population en raison d’un manque d’efficacité. Les données de sécurité disponibles à ce jour sont décrites à la rubrique «Effets indésirables».
• +L'utilisation de YERVOY n'est pas autorisée chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. La posologie recommandée est la même que pour les adultes lorsque YERVOY est utilisé en monothérapie chez les patients pédiatriques de plus de 12 ans.
• +En dehors de la ou des indications autorisées, YERVOY en association avec le nivolumab a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à < 18 ans atteints de tumeurs malignes primaires du SNC de haut grade ainsi que de tumeurs solides et hématologiques (dont le mélanome et le lymphome de Hodgkins). Les données d'études disponibles indiquent un rapport bénéfice/risque négatif dans cette population en raison d'un manque d'efficacité. Les données de sécurité disponibles à ce jour sont décrites à la rubrique «Effets indésirables».
• -Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers un retour aux valeurs initiales, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
• +Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles) peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers un retour aux valeurs initiales, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes < 1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
• -Chez les patients présentant une élévation de grade 2 des transaminases (dans l'intervalle >3,0 à 5,0x LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0x LSN), l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients présentant une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0x LSN) ou grade 4 (>20,0x LSN) des transaminases ou une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0x LSN) ou grade 4 (>10,0x LSN) de la bilirubine, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
• -Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).
• +Chez les patients présentant une élévation de grade 2 des transaminases (dans l'intervalle > 3,0 à 5,0x LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle > 1,5 à 3,0x LSN), l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une élévation de grade 3 (dans l'intervalle > 5,0 à 20,0x LSN) ou grade 4 (> 20,0x LSN) des transaminases ou une élévation de grade 3 (dans l'intervalle > 3,0 à 10,0x LSN) ou grade 4 (> 10,0x LSN) de la bilirubine, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
• +Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaires aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).
• -Après la mise sur le marché, des cas de myélite transverse ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signes ou symptômes pouvant indiquer une myélite.
• +Après la mise sur le marché, des cas de myélite transverse ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer une myélite.
• -Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale, une hypothyroïdie, un diabète sucré et une acidocétose diabétique (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques similaires à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée. YERVOY en monothérapie ou en association avec le nivolumab peut causer un diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
• +Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale, une hypothyroïdie, un diabète sucré et une acidocétose diabétique (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques similaires à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée.
• +YERVOY en monothérapie ou en association avec le nivolumab peut causer un diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
• -Les patients ayant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
• +Les patients ayant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubriques «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
• +Cancer bronchique non à petites cellules
• +Les patients présentant une maladie auto-immune active, un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 ou un indice fonctionnel de Karnofsky (KPS) < 70%, une pneumopathie interstitielle symptomatique, des maladies nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, des maladies avec métastases cérébrales actives, ayant reçu un traitement systémique antérieur pour une maladie avancée ou présentant des mutations EGFR sensibilisantes ou des translocations ALK, étaient exclus de l'étude clinique pivot sur le traitement de première ligne du CBNPC. Les données concernant les patients âgés (≥75 ans) sont limitées. Chez ces patients, le nivolumab doit être utilisé avec prudence en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie, après avoir soigneusement évalué les bénéfices/risques potentiels au cas par cas.
• +
• -Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT >5x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale >3x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
• +Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT > 5x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
• -Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
• -Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.
• +Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1'000, < 1/100); rares (≥1/10'000, < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
• +Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N = 75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N = 273 et N = 157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.
• -Dans de rares cas, une myosite, une myocardite et une rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d’issues fatales).
• -YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Dans de rares cas, une myosite, une myocardite et une rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d'issues fatales).
• +YERVOY en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• -Dans le pool de données du nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n=448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (62%), rash (57%), diarrhée (52%), nausées (42%), prurit (40%), pyrexie (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (29%), vomissements (29%), toux (28%), diminution de l'appétit (26%), céphalées (26%), douleurs abdominales (25%), arthralgie (23%), dyspnée (23%), constipation (21%), hypothyroïdie (18%), infection des voies respiratoires supérieures (18%), colite (15%), vertiges (13%), et perte de poids (12%). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2).
• +Dans le pool de données du nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (62%), rash (57%), diarrhée (52%), nausées (42%), prurit (40%), pyrexie (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (29%), vomissements (29%), toux (28%), diminution de l'appétit (26%), céphalées (26%), douleurs abdominales (25%), arthralgie (23%), dyspnée (23%), constipation (21%), hypothyroïdie (18%), infection des voies respiratoires supérieures (18%), colite (15%), vertiges (13%), et perte de poids (12%). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (grade 1 ou 2).
• -Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR, du CRC, du MPM et du CEO (n=1349), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (34%), diarrhée (34%), nausées (26%), prurit (26%), pyrexie (24%), toux (23%), perte d'appétit (21%), dyspnée (20%), anémie (19%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), constipation (18%), vomissements (17%), douleurs abdominales (17%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), pneumonie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 66% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR, du CRC, du MPM et du CEO (n=1549), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (45%), rash (35%), diarrhée (33%), douleurs de l'appareil locomoteur (32%), prurit (26%), nausées (25%), pyrexie (23%), toux (22%), perte d'appétit (20%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), dyspnée (18%), anémie (18%), constipation (18%), douleurs abdominales (17%), vomissements (17%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), œdème (13%), pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 64% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• +CBNPC
• +Dans l'ensemble de données concenant le nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et 2 cycles de chimiothérapie dans le cadre du CBNPC (n = 358), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (51%), nausées (34%), diarrhée (31%), diminution de l'appétit (31%), douleurs musculosquelettiques (31%), rash (30%), prurit (24%), constipation (23%), toux (21%), dyspnée (20%), vomissements (20%), hypothyroïdie (17%), arthralgie (17%), pyrexie (16%), douleurs abdominales (13%), alopécie (12%), vertiges (11%) et pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois (plage: 0,0 à 24,4 mois) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 2,5 mois (plage: 0,0 à 67,7 mois) pour la chimiothérapie seule.
• -Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans l'ensemble de données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448), ou par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CCR, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (OSCC) (n = 1349). Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Tableau 3: Effets indésirables avec YERVOY en association avec le nivolumab
• - YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le CCR*, le CRC*, le MPM** et le CEO** YERVOY 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg en cas de mélanome*
• +Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans l'ensemble de données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448), par nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CCR, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (OSCC) (n = 1549) ou par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie à base de platine (n = 358). Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables avec YERVOY en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie
• + YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg dans le CCR*, le CRC*, le MPM** et le CEO** YERVOY 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg en cas de mélanome* Nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie dans le CBNPC***
• -Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures (14%), pneumonie (11%) Infection des voies respiratoires supérieures (18%)
• -Fréquents Infection urinaire, bronchite Pneumonie, bronchite
• -Occasionnels Méningite aseptique
• +Très fréquents Infection des voies respiratoires supérieures (14%), pneumonie (10%) Infection des voies respiratoires supérieures (18%) Pneumonie (10%)
• +Fréquents Infection urinaire, bronchite Pneumonie, bronchite Conjonctivite, infection des voies respiratoires supérieures
• +Occasionnels Méningite aseptique
• -Très fréquents Diminution de l'hémoglobine (45%)e, Diminution du nombre de lymphocytes (40%) e, Diminution du nombre de thrombocytes(14%) e, Diminution du nombre de leucocytes (12%) e, Diminution du nombre de neutrophiles (11%) e Diminution de l'hémoglobine (50,7%)e, diminution du nombre de lymphocytes (41,1%)e, diminution du nombre de neutrophiles (15,1%)e, diminution du nombre de leucocytes (14,1%)e, diminution du nombre de thrombocytes(12,1%)e
• -Fréquents Éosinophilie Éosinophilie
• -Inconnus Anémie hémolytique auto-immunef Anémie hémolytique auto-immunef
• +Très fréquents Diminution de l'hémoglobine (44%)e, Diminution du nombre de lymphocytes (39%)e, Diminution du nombre de thrombocytes (13%)e, Diminution du nombre de leucocytes (12%)e, Diminution du nombre de neutrophiles (12%)e Diminution de l'hémoglobine (50,7%)e, diminution du nombre de lymphocytes (41,1%)e, diminution du nombre de neutrophiles (15,1%)e, diminution du nombre de leucocytes (14,1%)e, diminution du nombre de thrombocytes(12,1%)e Diminution de l'hémoglobine (72%)e, diminution du nombre de lymphocytes (43%)e, diminution du nombre de neutrophiles (42%)e, diminution du nombre de leucocytes (39%)e, diminution du nombre de thrombocytes (26%)e
• +Fréquents Éosinophilie Éosinophilie Neutropénie fébrile, éosinophilie
• +Inconnus Anémie hémolytique auto-immunef Anémie hémolytique auto-immunef Anémie hémolytique auto-immunef
• -Fréquents Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité Réaction à la perfusion, hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
• -Occasionnels Sarcoïdose
• -Rares Sarcoïdose
• -Inconnus Rejet de greffe d'organe solidef, lymphohistiocytose hémophagocytairef Rejet de greffe d'organe solidef, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytairef
• +Fréquents Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité Réaction à la perfusion, hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique) Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
• +Occasionnels Sarcoïdose
• +Rares Sarcoïdose
• +Inconnus Rejet de greffe d'organe solidef, lymphohistiocytose hémophagocytairef Rejet de greffe d'organe solidef, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytairef Rejet de greffe d'organe solidef, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytairef
• -Très fréquents Hyperglycémie (47%)e,g, hypoglycémie (14%)e,g, hypothyroïdie (19%) Hypothyroïdie (18%)
• -Fréquents Hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, diabète sucré, hypopituitarisme Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémiee, diabète sucréa
• -Occasionnels Insuffisance surrénale secondaire, thyroïdite, acidocétose diabétique, dysfonction thyroïdienne auto-immune acidocétose diabétiqueb
• -Rares Hypoparathyroïdie
• +Très fréquents Hyperglycémie (47%)e, hypoglycémie (14%)e, hypothyroïdie (19%) Hypothyroïdie (18%) Hyperglycémie (48%)e, hypoglycémie (16%)e, hypothyroïdie (17%)
• +Fréquents Hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, diabète sucré, hypopituitarisme Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémiee, diabète sucréa Hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, thyroïdite, augmentation de l'hormone thyréostimulante
• +Occasionnels Insuffisance surrénale secondaire, acidocétose diabétique, dysfonction thyroïdienne auto-immune acidocétose diabétiqueb Hypopituitarisme, hypoparathyroïdie
• +Rares Hypoparathyroïdie
• -Très fréquents Hyponatrémiee (38 %), hyperkaliémie (27 %)e, hypocalcémie (26%)e, diminution de l'appétit (21%), hypokaliémie (13%)e, hypercalcémie (13%)e Hyponatrémiee (43,8 %), hypocalcémie (32,8%)e, diminution de l'appétit (26%), hypokaliémie (20%)e, hypercalcémie (17,3%)e, perte de poids (12%)
• -Fréquents Hypernatrémiee , perte de poids, hypermagnésémiee, hypophosphatémie, déshydratation Déshydratation, hypermagnésémiee, hypernatrémiee, hyperkaliémiee
• -Occasionnels Acidose métabolique
• +Très fréquents Hyponatrémiee (38%), hyperkaliémie (27%)e, hypocalcémie (26%)e, diminution de l'appétit (20%), hypokaliémie (13%)e, hypercalcémie (13%)e Hyponatrémiee (43,8%), hypocalcémie (32,8%)e, diminution de l'appétit (26%), hypokaliémie (20%)e, hypercalcémie (17,3%)e, perte de poids (12%) Hyponatrémie (43%)e, hypomagnésémie (34%)e, hypocalcémie (32%)e, diminution de l'appétit (31%), hyperkaliémie (25%)e, hypokaliémie (18%)e, hypercalcémie (14%)e, hypermagnésémie (12%)e
• +Fréquents Hypernatrémiee, perte de poids, hypermagnésémiee, hypophosphatémie, déshydratation Déshydratation, hypermagnésémiee, hypernatrémiee, hyperkaliémiee Déshydratation, hypoalbuminémie, hypophosphatémie, hypernatrémie
• +Occasionnels Acidose métabolique
• -Très fréquents Céphalées (13%) Céphalées (26%), vertiges (13%)
• -Fréquents Vertiges, neuropathie périphérique, paresthésie Neuropathie périphérique
• -Occasionnels Encéphalitea, polyneuropathie, parésie faciale, myasthénie grave Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalite
• -Inconnus Myélite transversef Myélite transversef
• +Très fréquents Céphalées (13%) Céphalées (26%), vertiges (13%) Vertiges (11%)
• +Fréquents Vertiges, neuropathie périphérique, paresthésie Neuropathie périphérique Neuropathie périphérique
• +Occasionnels Encéphalitea, polyneuropathie, parésie faciale, myasthénie grave Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalite Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalite
• +Inconnus Myélite transversef Myélite transversef Myélite transversef
• -Fréquents Conjonctivite, vision trouble Uvéite, vision trouble
• -Occasionnels Uvéite
• -Rares Décollement séreux de la rétinef Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
• +Fréquents Conjonctivite, vision trouble Uvéite, vision trouble Sécheresse oculaire, vision trouble
• +Occasionnels Uvéite Épisclérite
• +Rares Décollement séreux de la rétinef Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
• -Fréquents Tachycardie Tachycardie
• -Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocardite Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,b, fibrillation auriculaire
• -Inconnus Péricarditef Péricarditef
• +Fréquents Tachycardie Tachycardie Tachycardie, fibrillation auriculaire
• +Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocardite Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,b, fibrillation auriculaire Bradycardie
• +Inconnus Péricarditef Péricarditef Péricarditef
• -Fréquents Hypertension Hypertension
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquents Toux (23%), dyspnée (20%) Toux (28%), dyspnée (23%)
• -Fréquents Pneumoniea, épanchement pleurala Pneumoniea, épanchement pleural
• +Fréquents Hypertension Hypertension Hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Toux (22%), dyspnée (18%) Toux (28%), dyspnée (23%) Toux (21%), dyspnée (20%)
• +Fréquents Pneumoniea, épanchement pleurala Pneumoniea, épanchement pleural Pneumonie, épanchement pleural
• -Très fréquents Élévation de la lipase (41%)e, élévation de l'amylase (24%)e, diarrhée (34%)h, nausées (26%), constipation (18%), vomissements (17%), douleurs abdominales (17%) Diarrhée (52%), nausées (42%), élévation des lipases (40,9%)e, vomissements (29%), élévation de l'amylase (26%)e, douleurs abdominales (25%), constipation (21%), colite (15%)a
• -Fréquents Stomatite, colite, dyspepsie, sécheresse buccale, hémorragie gastro-intestinale, gastrite, pancréatite Stomatite, pancréatite, sécheresse buccale, gastrite
• -Occasionnels Perforation intestinalea, duodénite
• -Rares Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
• +Très fréquents Élévation de la lipase (41%)e, élévation de l'amylase (34%)e, diarrhée (33%)g, nausées (25%), douleurs abdominales (18%), constipation (18%), vomissements (16%) Diarrhée (52%), nausées (42%), élévation des lipases (40,9%)e, vomissements (29%), élévation de l'amylase (26%)e, douleurs abdominales (25%), constipation (21%), colite (15%)a Nausées (34%), diarrhée (31%), vomissements (20%), constipation (23%), douleurs abdominales (13%), élévation de la lipase (34%), élévation de l'amylase (33%)
• +Fréquents Stomatite, colite, dyspepsie, sécheresse buccale, hémorragie gastro-intestinale, gastrite, pancréatite Stomatite, pancréatite, sécheresse buccale, gastrite Stomatite, colite, sécheresse buccale, pancréatite
• +Occasionnels Perforation intestinalea, duodénite
• +Rares Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
• -Très fréquents Élévation des ASAT (39%)e , élévation des ALAT (38%)e , élévation de la phosphatase alcaline (30%)e , élévation de la bilirubine totale (12%) Élévation des ALAT (52,9%)e, élévation des ASAT (49,3%)e, élévation de la phosphatase alcaline (38,8%)e, élévation de la bilirubine totale (12,8%)e
• -Fréquents Hépatite Hépatite
• +Très fréquents Élévation des ASAT (39%)e, élévation des ALAT (38%)e, élévation de la phosphatase alcaline (29%)e, élévation de la bilirubine totale (13%) Élévation des ALAT (52,9%)e, élévation des ASAT (49,3%)e, élévation de la phosphatase alcaline (38,8%)e, élévation de la bilirubine totale (12,8%)e Élévation des ASAT (35%)e, élévation des ALAT (39%)e, élévation de la phosphatase alcaline (34%)e
• +Fréquents Hépatite Hépatite Hépatite, élévation de la bilirubine totalee
• +Occasionnels Élévation du taux de gamma-glutamyltransférase
• -Très fréquents Rash (36%)c, prurit (26%) Rash (57%)c, prurit (40%)
• -Fréquents Sécheresse cutanée, érythème, alopécie Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
• -Occasionnels Psoriasis, érythème multiforme, lichen scléreux
• -Rares Vitiligo Nécrolyse épidermique toxiquea,b, syndrome de Stevens-Johnsona,b
• +Très fréquents Rash (35%)c, prurit (26%) Rash (57%)c, prurit (40%) Rash (30%)c, prurit (24%), alopécie (12%)
• +Fréquents Sécheresse cutanée, érythème, alopécie Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire Sécheresse cutanée, érythème, urticaire
• +Occasionnels Psoriasis, érythème multiforme, lichen scléreux Psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson
• +Rares Vitiligo Nécrolyse épidermique toxiquea,b, syndrome de Stevens-Johnsona,b
• -Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (34%)d, arthralgie (19%) Douleurs de l'appareil locomoteur (29%)d, arthralgie (23%)
• -Fréquents Arthrite, faiblesse musculaire Arthrite
• -Occasionnels Myosite, raideur articulaire Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,b, rhabdomyolysea,b
• -Rares Rhabdomyolyse, myosite nécrosante
• +Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (32%)d, arthralgie (19%) Douleurs de l'appareil locomoteur (29%)d, arthralgie (23%) Douleurs de l'appareil locomoteur (31%)d, arthralgie (17%)
• +Fréquents Arthrite, faiblesse musculaire Arthrite Arthrite, spasmes musculaires
• +Occasionnels Myosite, raideur articulaire Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,b, rhabdomyolysea,b Pseudopolyarthrite rhizomélique, faiblesse musculaire
• +Rares Rhabdomyolyse, myosite nécrosante
• -Très fréquents Élévation de la créatinine (29%)e Élévation de la créatinine (25,2%)e
• -Fréquents Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë) Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a
• -Occasionnels Néphrite tubulaire interstitielle Néphrite tubulaire interstitielle
• -Rares Cystite non infectieuse
• +Très fréquents Élévation de la créatinine (29%)e Élévation de la créatinine (25,2%)e Élévation de la créatinine (30%)e
• +Fréquents Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë) Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)
• +Occasionnels Néphrite tubulaire interstitielle Néphrite tubulaire interstitielle Néphrite
• +Rares Cystite non infectieuse
• -Très fréquents Fatigue (46%), pyrexie (24%), œdème (14%) Fatigue (62%), pyrexie (36%)
• -Fréquents Douleurs thoraciques, syndrome pseudogrippal, douleurs, frissons Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques
• -Occasionnels Œdème facial
• +Très fréquents Fatigue (45%), pyrexie (23%), œdème (13%) Fatigue (62%), pyrexie (36%) Fatigue (51%), pyrexia (16%)
• +Fréquents Douleurs thoraciques, syndrome pseudogrippal, douleurs, frissons Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs thoraciques, frissons
• +Occasionnels Œdème facial
• +*** CBNPC: nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines.
• -c Rash est un terme générique pour éruption maculopapuleuse, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption morbiliforme, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption vésiculeuse, éruption généralisée, éruption exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite de contact, dermatite psoriasiforme, exanthème médicamenteux, acné, eczéma dyshidrotique, eczéma, éruption fixée, syndrome d'érythrodysaéthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique, syndrome de Steven-Johnson et urticaire.
• -d Douleurs musculosquelettiques est un terme générique désignant les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs musculosquelettiques thoraciques, les troubles musculosquelettiques, les myalgies, les douleurs cervicales, les douleurs aux extrémités, les douleurs de la colonne vertébrale, les douleurs des flancs, les raideurs musculosquelettiques, les crampes musculaires, les contractions musculaires, les douleurs thoraciques non cardiaques et la polymyalgie rhumatismale.
• +c Rash est un terme générique pour éruption maculopapuleuse, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption morbiliforme, éruption papuleuse, éruption vésiculeuse, éruption généralisée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.
• +Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le mélanome: éruption folliculaire, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption exfoliative, dermatite exfoliative et dermatite psoriasiforme.
• +Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO: éruption folliculaire, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption exfoliative, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, acné, dermatite de contact, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, syndrome de Steven-Johnson, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique et urticaire.
• +d Douleurs musculosquelettiques est un terme générique désignant les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs musculosquelettiques thoraciques, les troubles musculosquelettiques, les myalgies, les douleurs cervicales, les douleurs aux extrémités, les douleurs de la colonne vertébrale.
• +Les termes additionnels suivants ont été inclus pour les effets indésirables dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO: douleurs des flancs, raideurs musculosquelettiques, crampes musculaires, contractions musculaires, douleurs thoraciques non cardiaques et polymyalgie rhumatismale.
• -g Fréquence de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sur la base des études CA209-214, CA209-743 et CA209-648.
• -h La diarrhée est un terme générique qui englobe la colite, la colite microscopique, la colite auto-immune, la colite ulcéreuse, l'entérite, l'entérite infectieuse, l'entérocolite.
• +g La diarrhée est un terme générique qui englobe l'entérite et l'entérite infectieuse.
• +h L'hypothyroïdie est un terme composite incluant hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie d'origine centrale, thyroïdite, thyroïdite auto-immune, thyroïdite chronique.
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Incidence % (#) tous les grades 0 8,0% (36) 8% (103)
• -1-2 0 6,5% (29) 5,66% (73)
• -3-4 0 1,5% (7)* 2,2% (28)
• -5 0 0 0,2% (2)
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 0 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0 2% (9) 3% (38)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 0 22 49
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0 1,17 0,4-5,0 1,06 0,5-24,6
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0
• -Régression complète des symptômes % (#) 0 91,7% (33) 75,7% (78)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Incidence % (#) tous les grades 0 8,0% (36) 7,3% (109) 7,5% (27)
• +1-2 0 6,5% (29) 5,2% (77) 5,0% (18)
• +3-4 0 1,5% (7)* 2,0% (30) 2,2% (8)
• +5 0 0 0,1% (2) 0,3% (1)
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 0 11,57 2,9-54,9 11,7 1,1 - 90,3 18,14 0,6-85,0
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0 2% (9) 2,7% (40) 2,5% (9)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 0 22 52 14
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0 1,17 0,4-5,0 1,14 0,5-24,6 1,05 0,6-3,9
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0 4,21 0,7-106,6 2,2 0,1-14,0 2,29 0,1-12,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 0 91,7% (33) 77,1% (84) 74,1% (20)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 5,14 0,1+-61,4+
• -Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Incidence % (#) tous les grades 28,2% (37) 55,4% (248) 34,2% (440)
• -1-2 20,6% (27) 37,7% (169) 29,11% (375)
• -3-4 7,6% (10) 17,6% (79) 5,0% (65)
• -5 0 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,64* 7,0 - 10,9 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0
• -Interruption permanente % (#) tous les grades N.A. 16,3% (73) 3,4% (44)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A 98 75
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6
• -Régression complète des symptômes % (#) 88,9% (16)§ 90,3% (223) 92,2% (400)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 4,14§ 2,0 - 5,4 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+
• +Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Incidence % (#) tous les grades 28,2% (37) 55,4% (248) 34,3% (511) 33,0% (118)
• +1-2 20,6% (27) 37,7% (169) 29,2% (435) 25,7% (92)
• +3-4 7,6% (10) 17,6% (79) 5,1% (76) 7,0% (25)
• +5 0 0 0 0,3% (1)
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 8,64* 7,0 - 10,9 4,79 0,1-121,7 9,1 0,1-97,7 6,71 0,1-106,0
• +Interruption permanente% (#) tous les grades N.A. 16,3% (73) 3,4% (50) 4,5% (16)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A 98 75 19
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A 1,11 0,3-12,5 1,00 0,3-15,6 1,24 0,5-11,3
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A 4,29 0,1-130,1 2,36 0,1-99,6 2,00 0,1-6,1
• +Régression complète des symptômes % (#) 88,9% (16)§ 90,3% (223) 92,3% (465) 93,2% (110)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 4,14§ 2,0 - 5,4 3,0 0,1-159,4+ 2,3 0,1 - 113,0+ 1,43 0,1-243,0+
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Incidence % (#) tous les grades 3,1% (4) 35,5% (159) 21,2% (273)
• -1-2 2,3% (3) 16,1% (72) 13,04% (168)
• -3-4 0 19,4% (74) 8,2% (105)
• -5 0,8% (1) 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) N.A.^ 3,43 -9,03* 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7
• -Interruption permanente % (#) tous les grades N.A. 9,2% (41) 4,1% (53)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A. 61 72
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A. 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A. 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0
• -Régression complète des symptômes % (#) 100% (2) § 91,2% (145) 79,9% (218)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) N.A.^ § 0,71 - 2,14§ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Incidence % (#) tous les grades 3,1% (4) 35,5% (159) 22,2% (331) 22,3% (80)
• +1-2 2,3% (3) 16,1% (72) 14,3% (213) 15,9% (57)
• +3-4 0 19,4% (74) 7,9% (118) 6,4% (23)
• +5 0,8% (1) 0 0 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) N.A.^ 3,43 -9,03* 6,14 0,1 - 99,7 8,1 0,1 - 116,7 12,29 1,1-96,6
• +Interruption permanente% (#) tous les grades N.A. 9,2% (41) 4,0% (59) 4,5% (16%)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A. 61 83 16
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A. 1,21 0,4-5,2 1,21 0,4-24,8 1,27 0,6-2,4
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A. 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,64 0,7-9,6
• +Régression complète des symptômes % (#) 100% (2) § 91,2% (145) 80,7% (267) 78,2% (61)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) N.A.^ § 0,71 - 2,14§ 4,29 0,1-106,9 5,9 0,1+ - 143,0+ 6,14 0,7-247,1+
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Incidence % (#) tous les grades 0 10,0% (45) 12,5% (161)
• -1-2 0 7,14% (32) 10,5% (135)
• -3-4 0 2,9% (13) 2,0% (26)
• -5 0 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 0 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0 1,1% (5) 1,2% (16)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 0 5 26
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7
• -Régression complète des symptômes % (#) 0 84,4% (38) 74,2% (118)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Incidence % (#) tous les grades 0 10,0% (45) 12,2% (181) 12,3% (44)
• +1-2 0 7,14% (32) 9,9% (148) 9,5% (34)
• +3-4 0 2,9% (13) 2,2% (33) 2,8% (10)
• +5 0 0 0 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 0 9,29 0,9-95,0 12,0 0,1 - 102,9 14,50 0,1-92,1
• +Interruption permanente % (#) tous les grades 0 1,1% (5) 1,2% (18) 1,7% (6)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 0 5 28 7
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 1,10 0,6-1,6
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,00 0,3-4,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 0 84,4% (38) 74,9% (134) 74,4% (32)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,57 0,1-262,1+
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence % (#) tous les grades 3% (4) 29,5% (132) 24,4% (314)
• -1-2 3% (4) 27,9% (125) 23,3% (300)
• -3-4 0 1,6% (7) 1,1% (14)
• -5 0 0 0
• -Hypophysite Incidence % (#) tous les grades 1,5% (2) 8,7% (39) 3,2% (41)
• -1-2 0 6,7% (30) 1,5% (19)
• -3-4 1,5% (2) 2,0% (9) 1,7% (22)
• -5 0 0 0
• -Hypopituitarisme Incidence % (#) tous les grades 2,3% (3) 1,3% (6) 1,7% (22)
• -1-2 0,8% (1) 0,6% (3) 1,1% (14)
• -3-4 1,5% (2) 0,7% (3) 0,6% (8)
• -5 0 0 0
• -Insuffisance surrénale Incidence % (#) tous les grades 1,5% (2) 4,2% (19) 4,5% (58)
• -1-2 1,5% (2) 2,7% (12) 2,95% (38)
• -3-4 0 1,5% (7) 1,6% (20)
• -5 0 0 0
• -Diabète sucré Incidence % (#) tous les grades 0 1,3% (6) 1,9% (25)
• -1-2 0 0,2% (1) 1,16% (15)
• -3-4 0 1,1% (5) 0,8% (10)
• -5 0 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) N.A.^ 7,14 - 19,3* 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1
• -Interruption permanente % (#) tous les grades N.A. 2,9% (13) 2,2% (28)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A. 39 69
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A. 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A. 2,86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3
• -Régression complète des symptômes % (#) 37,5 (8)§ 43,8% (70) 35,9% (137)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) N.A.^ 2,0 - 9,14§** N.A. 0,4 to 155,4+ N.A. 0,3 to 185,5+
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Troubles de la fonction thyroïdienne Incidence % (#) tous les grades 3% (4) 29,5% (132) 24,3% (361) 24,0% (86)
• +1-2 3% (4) 27,9% (125) 23,1% (344) 23,7% (85)
• +3-4 0 1,6% (7) 1,1% (17) 0,3% (1)
• +5 0 0 0 0
• +Hypophysite Incidence % (#) tous les grades 1,5% (2) 8,7% (39) 3,4% (50) 1,4% (5)
• +1-2 0 6,7% (30) 1,6% (24) 0,6% (2)
• +3-4 1,5% (2) 2,0% (9) 1,7% (26) 0,8% (3)
• +5 0 0 0 0
• +Hypopituitarisme Incidence % (#) tous les grades 2,3% (3) 1,3% (6) 1,5% (23) 0,8% (3)
• +1-2 0,8% (1) 0,6% (3) 0,9% (14) 0,5% (2)
• +3-4 1,5% (2) 0,7% (3) 0,6% (9) 0,3% (1)
• +5 0 0 0 0
• +Insuffisance surrénale Incidence % (#) tous les grades 1,5% (2) 4,2% (19) 5,2% (78) 4,2% (15)
• +1-2 1,5% (2) 2,7% (12) 3,5% (52) 2,8% (10)
• +3-4 0 1,5% (7) 1,7% (26) 1,4% (5)
• +5 0 0 0 0
• +Diabète sucré Incidence % (#) tous les grades 0 1,3% (6) 1,8% (27) 1,1% (4)
• +1-2 0 0,2% (1) 1,1% (17) 0,6% (2)
• +3-4 0 1,1% (5) 0,7% (10) 0,6% (2)
• +5 0 0 0 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) N.A.^ 7,14 - 19,3* 8,0 0,1-118,0 9,1 0,1-102,4 14,07 1,9-75,4
• +Interruption permanente % (#) tous les grades N.A. 2,9% (13) 2,2% (28) 2,2% (8)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A. 39 80 7
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A. 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,01 0,6-1,8
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A. 2,86 0,1-14,0 1,9 0,1-24,3 1,86 0,1-4,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 37,5 (8)§ 43,8% (70) 36,3% (163) 43,1% (44)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) N.A.^ 2,0 - 9,14§** N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-201,6+ 201,0 0,7-279,3+
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Incidence % (#) tous les grades 42% (55) 70,1% (314) 49,5% (638)
• -1-2 41,2% (54) 62,05% (278) 45,42% (582)
• -3-4 0,8% (1) 8,0% (36) 4,1% (53)
• -5 0 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 3,14* 1,86 - 6,14 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7
• -Interruption permanente % (#) tous les grades N.A 0,9% (4) 1,0% (13)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A 23 44
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3
• -Régression complète des symptômes % (#) 87,5% (21)§ 65,9% (207) 69,5% (443)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 5,21§ 2,57-7,86 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Incidence % (#) tous les grades 42% (55) 70,1% (314) 48,7% (724) 43,9% (157)
• +1-2 41,2% (54) 62,05% (278) 44,7% (665) 39,1% (140)
• +3-4 0,8% (1) 8,0% (36) 4,0% (59) 4,7% (17)
• +5 0 0 0 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 3,14* 1,86 - 6,14 2,0 0,1-131,6 4,7 0,1-103,7 3,43 0,1-102,4
• +Interruption permanente% (#) tous les grades N.A 0,9% (4) 1,0% (15) 1,4% (5)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) N.A 23 51 15
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) N.A 0,87 0,3-2,6 0,93 0,3-168 0,85 0,5-6,8
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) N.A 1,57 0,3-17,0 1,57 0,1-100,3 1,29 0,1-3,9
• +Régression complète des symptômes % (#) 87,5% (21)§ 65,9% (207) 70,4% (509) 80,8% (126)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 5,21§ 2,57-7,86 11,4 0,1-150,1+ 11,7 0,1-195,0+ 12,14 0,3-303,9+
• - Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Incidence % (#) tous les grades 0 4,2% (19) 6,4% (82)
• -1-2 0 4,24% (19) 6,0% (77)
• -3-4 0 0 0,4% (5)
• -5 0 0 0
• -Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 0 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1
• -Interruption permanente % (#) tous les grades 0 0 0,4% (5)
• -Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 0 1 13
• -Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5
• -Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3
• -Régression complète des symptômes % (#) 0 78,9% (15) 92,7% (76)
• -Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+
• -+ représente une observation censurée
• + Thérapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg ou 240 mg+ Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
• + # 131 448 1488 358
• +Incidence % (#) tous les grades 0 4,2% (19) 6,2% (92) 8,4% (30)
• +1-2 0 4,24% (19) 5,8% (87) 7,5% (27)
• +3-4 0 0 0,3% (5) 0,8% (3)
• +5 0 0 0 0
• +Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines) 0 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1-98,1 3,21 0,1-66,3
• +Interruption permanente% (#) tous les grades 0 0 0,3% (5) 0,6% (2)
• +Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#) 0 1 15 6
• +Dose initiale médiane (mg/kg) plage (mg/kg) 0 0,3 0,3-0,3 1,25 0,5-16,5 0,95 0,5-1,3
• +Durée totale médiane (semaines) plage (semaines) 0 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,21 0,1-0,4
• +Régression complète des symptômes % (#) 0 78,9% (15) 92,4% (85) 93,3% (28)
• +Régression des symptômes (semaines) plage (semaines) 0 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,14 0,1-253,0+
• ++ représente une observation censurée
• -Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades était de 0,6% (8/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,5% (6/1288) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
• +Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades était de 0,7% (11/1488). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,6% (9/1488) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
• +Chez les patients atteints de CBNPC traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie, l'incidence de l'encéphalite était de 0,6% (2/358) indépendamment du grade.
• +
• -YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
• +YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
• -Âge ≥12 à 21 ans Âge de 12 à <18 ans Adultes
• +Âge ≥12 à 21 ans Âge de 12 à < 18 ans Adultes
• -Abréviations:EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
• +Abréviations: EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
• +Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie, et chez lesquels la présence d'anticorps anti-ipilimumab ou d'anticorps neutralisants contre l'ipilimumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5% et celle des anticorps neutralisants de 1,6%. Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et chez lesquels la présence d'anticorps anti-nivolumab ou d'anticorps neutralisants a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 33,8% et celle des anticorps neutralisants de 2,6%.
• +
• -La sécurité de l’ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines) en association avec le nivolumab (1 mg/kg ou 3 mg/kg pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab à 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 33 patients pédiatriques âgés de ≥1 an à < 18 ans (dont 20 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs solides ou hématologiques récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l’étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité était généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. Les effets indésirables les plus fréquents observés (rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques) avec l’ipilimumab en association avec le nivolumab étaient la fatigue (33,3 %) et l’éruption cutanée maculopapuleuse (21,2 %). La majorité des effets indésirables rapportés avec l’ipilimumab en association avec le nivolumab étaient de grade 1 ou 2. Dix patients (30 %) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4.
• -Comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l’adulte, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié dans l’étude clinique CA209908 chez les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade.
• +La sécurité de l'ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines) en association avec le nivolumab (1 mg/kg ou 3 mg/kg pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab à 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 33 patients pédiatriques âgés de ≥1 an à < 18 ans (dont 20 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs solides ou hématologiques récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l'étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité était généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié. Les effets indésirables les plus fréquents observés (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) avec l'ipilimumab en association avec le nivolumab étaient la fatigue (33,3%) et l'éruption cutanée maculopapuleuse (21,2%). La majorité des effets indésirables rapportés avec l'ipilimumab en association avec le nivolumab étaient de grade 1 ou 2. Dix patients (30%) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4.
• +Comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l'adulte, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude clinique CA209908 chez les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade.
• -Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes actives, comme la maladie de Crohn ou de Colite ulcéreuse n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG >1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >2,5x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >5x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3x LSN.
• +Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes actives, comme la maladie de Crohn ou de Colite ulcéreuse n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG > 1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT > 2,5x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT > 5x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3x LSN.
• -Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.
• +Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.
• -Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,87; p=0,0026).
• +Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC à 95%: 0,51-0,87; p = 0,0026).
• - YERVOY 3 mg/kg n=137 gp100a n=136
• -Survie médiane mois (IC 95%) 10 mois (8,0; 13,8) 6 mois (5,5; 8,7)
• -Survie globale à 1 an % (IC 95%) 46% (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9)
• -Survie globale à 2 ans % (IC 95%) 24% (16,0; 31,5) 14% (8,0; 20,0)
• + YERVOY 3 mg/kg n = 137 gp100a n = 136
• +Survie médiane mois (IC à 95%) 10 mois (8,0; 13,8) 6 mois (5,5; 8,7)
• +Survie globale à 1 an % (IC à 95%) 46% (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9)
• +Survie globale à 2 ans % (IC à 95%) 24% (16,0; 31,5) 14% (8,0; 20,0)
• -La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59,2% (IC 95%: 53,0-64,8) et 46,7% (IC 95%: 38,1-54,9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54,1% (IC 95%: 42,5-65,6), 31,6% (IC 95%: 20,7-42,9) et 23,7% (IC 95%: 14,3-34,4).
• +La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59,2% (IC à 95%: 53,0-64,8) et 46,7% (IC à 95%: 38,1-54,9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54,1% (IC à 95%: 42,5-65,6), 31,6% (IC à 95%: 20,7-42,9) et 23,7% (IC à 95%: 14,3-34,4).
• -Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
• +Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n = 314), le nivolumab en monothérapie (n = 316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
• -Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p<0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p<0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
• +Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p < 0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p < 0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p < 0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p < 0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
• -Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p<0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
• +Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p< 0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
• +Étude de phase 3 en ouvert portant sur le nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie chez des patients atteints de CRC métastatique avec dMMR ou MSI-H sans pré-traitement (CA209-8HW)
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses maximum, suivis de nivolumab 480 mg en monothérapie 480 mg toutes les 4 semaines pour le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastiques et non résécables avec statut dMMR ou MSI-H connu ont été évaluées dans une étude en ouvert de phase 3 randomisée et à plusieurs bras (CA209-8HW). Le statut dMMR ou MSI-H a été déterminé selon la méthode de référence locale par PCR, NGS ou IHC. L'évaluation centralisée du statut MSI-H par test PCR (Idylla MSI) et le statut dMMR par IHC (Omnis MMR) a été réalisée rétrospectivement sur des échantillons tumoraux qui avaient été utilisés pour la détermination locale du statut dMMR/MSI-H. Les patients dont le statut dMMR/MSI-H a été confirmé au niveau central par PCR ou IHC ont constitué la population d'efficacité primaire. Les patients présentant des métastases symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs ou qui avaient été traités par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation de la tumeur (gauche vs droite). Les patients dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab après progression, évaluée par le BICR.
• +Au total, 303 patients atteints de CRC métastatique et non prétraités ont été randomisés dans l'étude, 202 patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab et 101 patients sous chimiothérapie. Parmi ceux-ci, 255 avaient un statut dMMR/MSI-H confirmé au niveau central, 171 dans le bras nivolumab en association avec l'ipilimumab et 84 dans le bras chimiothérapie. Les patients dans le bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu du nivolumab 240 mg en association avec de l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses maximum, suivis de nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu un protocole mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile) avec ou sans bevacizumab ou cetuximab: oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 et fluorouracile 400 mg/m2 en bolus, suivis de fluorouracile 2400 mg/m2 sur 46 heures toutes les 2 semaines; le bevacizumab 5 mg/kg ou le cetuximab 500 mg/m2 pouvaient être administrés toutes les 2 semaines avant le protocole mFOLFOX. Les patients pouvaient également recevoir un protocole FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et fluorouracile), avec ou sans bevacizumab ou cetuximab: irinotécan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 et fluorouracile 400 mg/m2 en bolus, suivi de fluorouracile 2400 mg/m2 sur 46 heures toutes les 2 semaines; le bevacizumab 5 mg/kg ou le cetuximab 500 mg/m2 pouvaient être administrés toutes les 2 semaines avant le protocole FOLFIRI. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou, dans le cas du nivolumab plus ipilimumab, pendant 24 mois au maximum. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement combiné en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Selon les critères RECIST 1.1, le nivolumab avec ou sans ipilimumab pouvait être administré au-delà d'une progression de la maladie, si le médecin traitant estimait qu'il y avait un bénéfice clinique et que le traitement était toléré. Le nivolumab avec ou sans ipilimumab a été poursuivi au-delà de la progression radiologique chez 37,5% des patients. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines au cours des 24 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines jusqu'à la semaine 146 et toutes les 24 semaines par la suite.
• +L'âge médian des patients randomisés était de 63 ans (intervalle: 21 à 87), avec 46% âgés de ≥65 ans et 18% de ≥75 ans; 46% des patients étaient de sexe masculin et 86% étaient d'origine caucasienne. Tous les patients avaient un cancer métastatique au début de l'étude. L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54%) ou 1 (46%). La la tumeur était localisée à droite chez 68% des patients et à gauche chez 32%. Parmi les 223 patients dont le statut était connu, 39 présentaient un syndrome de Lynch confirmé. Les caractéristiques à l'inclusion des patients avec un statut dMMR/MSI-H confirmé étaient cohérentes avec celles de tous les patients randomisés. Sur les 101 patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 88 ont reçu au moins 1 dose de chimiothérapie expérimentale, dont 58% l'association contenant de l'oxaliplatine et 42% l'association contenant de l'irinotécan. En outre, 66 patients ont reçu un traitement ciblé, soit du bevacizumab (64%), soit du cetuximab (11%).
• +Le critère d'efficacité principal était la PFS selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par le BICR. Les critères d'efficacité supplémentaires étaient l'ORR évalué par le BICR et l'OS.
• +L'étude a atteint son critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire prévue et a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients présentant un statut dMMR/MSI-H confirmé au niveau central avec le nivolumab en association avec l'ipilimumab par rapport à la chimiothérapie.
• +Avec un suivi médian de 31,5 mois (intervalle: 6,1 à 48,4 mois; suivi défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de clôture des données), une progression de la maladie a été observée chez 48 des 171 patients présentant un statut dMMR/MSI-H confirmé au niveau central dans le bras nivolumab plus ipilimumab (28%) et chez 52 des 84 patients présentant un statut dMMR/MSI-H dans le bras chimiothérapie (62%). Le HR pour la PFS était de 0,21 (IC à 95%: 0,14; 0,32, valeur de p <0,0001), la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab plus ipilimumab (IC à 95%: 38,4; NA) et était de 5,9 mois (IC à 95%: 4,4; 7,8) dans le bras chimiothérapie.
• +Au moment de l'analyse intermédiaire, les autres critères d'évaluation n'ont pas été testés en raison de la stratégie de test hiérarchique. À la date de clôture des données cliniques du 12 octobre 2023, 22,0% des patients étaient décédés dans le bras nivolumab plus ipilimumab tandis que ce pourcentage était de 42,0% dans le bras chimiothérapie.
• +Étude en ouvert portant sur le nivolumab en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement du CCR métastatique dMMR ou MSI-H après chimiothérapie préalable à base de fluoropyrimidine (CA209-142)
• +
• -Au total, 605 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=303) ou la chimiothérapie (n=302). Les patients dans le bras nivolumab et ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie (de 21 jours chacun). La chimiothérapie a consisté en 75 mg/m2 de cisplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed ou 5 ASC de carboplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité non acceptable ou 24 mois. Le traitement pouvait être poursuivi même en cas de progression si le patient était cliniquement stable et, de l'avis du médecin investigateur, en retirait un bénéfice clinique. Les patients devant arrêter le traitement en association en raison d'un effect indésirable imputé à l'ipilimumab pouvaient continuer de recevoir le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois suivant l'administration du premier traitement à l'étude, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement.
• -Parmi les 605 sujets randomisés, l'âge médian était de 69 ans (entre 25 et 89 ans), 72% des patients ayant 65 ans ou plus et 26% 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs (85%) et de sexe masculin (77%). L'indice fonctionnel ECOG était de 0 (40%) ou 1 (60%). 80% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 20% une expression de PD-L1< 1%, 75% avaient une histologie épithélioïde et 25% une histologie non épithélioïde. Le stade de la maladie à l'inclusion dans l'étude s'étendait de I à IV, dont 5,3% de stade I, 7,4% de stade II, 34,5% de stade III et 51,1 % de stade IV. Le stade n'était pas indiqué chez 1,7% des patients. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figuraient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le taux de contrôle de la maladie, évalué par un examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) à l'aide des critères modifiés RECIST.
• +Au total, 605 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 303) ou la chimiothérapie (n = 302). Les patients dans le bras nivolumab et ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie (de 21 jours chacun). La chimiothérapie a consisté en 75 mg/m2 de cisplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed ou 5 ASC de carboplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité non acceptable ou 24 mois. Le traitement pouvait être poursuivi même en cas de progression si le patient était cliniquement stable et, de l'avis du médecin investigateur, en retirait un bénéfice clinique. Les patients devant arrêter le traitement en association en raison d'un effect indésirable imputé à l'ipilimumab pouvaient continuer de recevoir le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois suivant l'administration du premier traitement à l'étude, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement.
• +Parmi les 605 sujets randomisés, l'âge médian était de 69 ans (entre 25 et 89 ans), 72% des patients ayant 65 ans ou plus et 26% 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs (85%) et de sexe masculin (77%). L'indice fonctionnel ECOG était de 0 (40%) ou 1 (60%). 80% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 20% une expression de PD-L1< 1%, 75% avaient une histologie épithélioïde et 25% une histologie non épithélioïde. Le stade de la maladie à l'inclusion dans l'étude s'étendait de I à IV, dont 5,3% de stade I, 7,4% de stade II, 34,5% de stade III et 51,1% de stade IV. Le stade n'était pas indiqué chez 1,7% des patients. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figuraient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le taux de contrôle de la maladie, évalué par un examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) à l'aide des critères modifiés RECIST.
• -Tableau 6: Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupes selon l'histologie et l'expression tumorale de PD-L1 ,
• +Tableau 6: Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupes selon l'histologie et l'expression tumorale de PD-L1
• -Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade I/II à l'inclusion dans l'étude, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 1,58 (IC à 95%: 0,88, 2,84), avec une survie globale (OS) médiane de 21 mois dans le groupe nivolumab et ipilimumab (n=35) et de 23 mois dans le groupe chimiothérapie (n=42). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade III/IV, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 0,66 (IC à 95%: 0,54 0,81), avec une survie globale (OS) médiane de 18 mois dans le bras nivolumab et ipilimumab (n=263) et de 13 mois dans le bras chimiothérapie (n=255). Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) des patients au stade I/II a étais de 1,85 (IC à 95%: 1,08, 3,16) et celui des patients au stade III/IV de 0,87 (IC à 95% CI: 0,71, 1,07).
• +Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade I/II à l'inclusion dans l'étude, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 1,58 (IC à 95%: 0,88, 2,84), avec une survie globale (OS) médiane de 21 mois dans le groupe nivolumab et ipilimumab (n = 35) et de 23 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 42). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade III/IV, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 0,66 (IC à 95%: 0,54 0,81), avec une survie globale (OS) médiane de 18 mois dans le bras nivolumab et ipilimumab (n = 263) et de 13 mois dans le bras chimiothérapie (n = 255). Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) des patients au stade I/II a étais de 1,85 (IC à 95%: 1,08, 3,16) et celui des patients au stade III/IV de 0,87 (IC à 95% CI: 0,71, 1,07).
• +Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
• +Étude de phase 3 randomisée sur le nivolumab en association avec l'ipilimumab et 2 cycles de chimiothérapie à base de platine vs 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (CA2099LA)
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 360 mg toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et 2 cycles de chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules ont été évaluées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA2099LA). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans ou plus) présentant un CBNPC de stade IV ou récidivant confirmé histologiquement (selon la 7e classification de l'International Association for the Study of Lung Cancer), un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et sans traitement antérieur (y compris les inhibiteurs de l'EGFR et de l'ALK). Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients présentant des mutations EGFR ou des translocations ALK connues et répondant à un traitement par inhibiteur ciblé disponible, ainsi que ceux présentant des métastases cérébrales non traitées, une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des maladies concomitantes nécessitant une immunosuppression systémique, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution < 10 mg de prednisone ou équivalent.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit le nivolumab 360 mg administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles OU une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles; les patients présentant une histologie non épidermoïde pouvaient recevoir en option un traitement d'entretien par pémétrexed. La randomisation était stratifiée en fonction de l'expression de PD-L1 de la tumeur (≥1% vs < 1%), de l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde) et du sexe (hommes vs femmes).
• +La chimiothérapie à base de platine comprenait: carboplatine (ASC 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m2 ou cisplatine 75 mg/m2 et pémétrexed 500 mg/m2 dans le CBNPC non épidermoïde et carboplatine (ASC 6) et paclitaxel 200 mg/m2 dans le CBNPC épidermoïde.
• +Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression, une toxicité inacceptable ou pendant 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur estimait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients ayant arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement avec le nivolumab en monothérapie. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du médicament à l'étude au cours des 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du médicament à l'étude.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Les critères d'efficacité supplémentaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la durée de réponse selon le BICR (Blinded Independent Central Review).
• +Au total, 719 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie à base de platine (n=361) ou une chimiothérapie à base de platine seule (n=358). L'âge médian était de 65 ans (plage: 26-86) avec 51% de patients âgés de ≥65 ans et 10% âgés de ≥75 ans, 89% des patients étaient blancs et 70% étaient de sexe masculin. L'indice fonctionnel ECOG au début de l'étude était de 0 (31%) ou 1 (68%), 57% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 37% une expression de PD-L1< 1%, 31% avaient une histologie épidermoïde et 69 une histologie non épidermoïde, 17% avaient des métastases cérébrales et 86% des patients étaient anciens fumeurs ou fumeurs.
• +Au moment de l'analyse intérimaire planifiée (analyse principale), après 351 événements (87% du nombre d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR pour les patients randomisés dans le bras de traitement nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie à base de platine par rapport à la chimiothérapie à base de platine seule. La durée minimale de suivi pour l'OS était de 8,1 mois.
• +L'OS médiane était de 14,1 mois (IC à 95%: 13,24; 16,16) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 10,7 mois (IC à 95%: 9,46; 12,45) pour la chimiothérapie. Le hazard ratio (HR) était de 0,69 (IC à 96,71%: 0,55; 0,87; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0006). Le taux d'OS (IC à 95%) à 6 mois était de 80,9% (76,4; 84,6) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 72,3% (67,4; 76,7) pour la chimiothérapie.
• +Le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie a également montré une amélioration statistiquement significative de la PFS par rapport à la chimiothérapie, avec un HR de 0,70 (IC à 97,48%: 0,57; 0,86; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0001). La PFS médiane était de 6,83 mois (IC à 95%: 5,55; 7,66) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 4,96 mois (IC à 95%: 4,27; 5,55) pour la chimiothérapie. Le taux d'PFS (IC à 95%) à 6 mois était de 51,7% (46,2; 56,8) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 35,9% (30,5; 41,3) pour la chimiothérapie.
• +L'ORR selon le BICR était de 37,7% (IC à 95%: 32,7; 42,9) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 25,1% (IC à 95%: 20,7; 30,0) pour la chimiothérapie, avec une durée médiane de réponse de 10,0 mois (IC à 95%: 8,21; 13,01) et de 5,1 mois (IC à 95%: 4,34; 7,00) respectivement.
• +Après une période de suivi d'environ 5 ans, l'OS médiane était de 15,80 mois (IC à 95%: 13,93; 19,71) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie, et de 10,96 mois (IC à 95%: 9,49; 12,71) pour la chimiothérapie. Le HR était de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,85). La durée minimale de suivi pour l'OS était de 57,3 mois. Le taux d'OS (IC à 95%) à 60 mois était de 18,5% (14,6; 22,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 10,7% (7,7; 14,3) pour la chimiothérapie.
• +
• -L'étude CA184-070 était une étude de phase I multicentrique, ouverte, d'escalade de doses de YERVOY, chez des patients pédiatriques de ≥1 à ≤21 ans ayant des tumeurs solides malignes mesurables, non traitables, récidivantes ou réfractaires, sans option curative avec un traitement standard. L'étude a inclus 13 patients <12 ans et 20 patients ≥12 ans. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis toutes les 12 semaines, en l'absence de toxicité limitant la dose (TLD) ou de progression de la maladie. Les critères primaires d'évaluation étaient la sécurité et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients atteints de mélanome avancé âgés de 12 ans ou plus, YERVOY à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par YERVOY 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.
• -L'étude CA184-178 était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, non randomisée, chez des patients adolescents âgés de 12 à <18 ans atteints de mélanome malin de stade III ou IV, non résécable, précédemment traité ou non. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de survie à 1 an. La survie globale (SG) a également été évaluée comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation de la tumeur a été effectuée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pendant au moins 1 an. YERVOY à 3 mg/kg a été administré à 4 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 8 patients. La plupart des patients étaient de sexe masculin (58%) et d'origine caucasienne (92%). L'âge médian était de 15 ans. Le taux de SG à 1 an (IC à 95%) était de 75% (12,8; 96,1) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 62,5% (22,9; 86,1) sous 10 mg/kg de YERVOY. La meilleure réponse objective (BORR) (IC à 95%) était de 0% (0; 60,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 25% (3,2; 65,1) sous 10 mg/kg deYERVOY. La SG médiane (IC à 95%) était de 18,2 mois (8,9; 18,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et n'a pas été atteinte (5,2; NE) sous 10 mg/kg de YERVOY.
• +L'étude CA184-070 était une étude de phase I multicentrique, ouverte, d'escalade de doses de YERVOY, chez des patients pédiatriques de ≥1 à ≤21 ans ayant des tumeurs solides malignes mesurables, non traitables, récidivantes ou réfractaires, sans option curative avec un traitement standard. L'étude a inclus 13 patients < 12 ans et 20 patients ≥12 ans. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis toutes les 12 semaines, en l'absence de toxicité limitant la dose (TLD) ou de progression de la maladie. Les critères primaires d'évaluation étaient la sécurité et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients atteints de mélanome avancé âgés de 12 ans ou plus, YERVOY à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par YERVOY 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.
• +L'étude CA184-178 était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, non randomisée, chez des patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans atteints de mélanome malin de stade III ou IV, non résécable, précédemment traité ou non. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de survie à 1 an. La survie globale (SG) a également été évaluée comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation de la tumeur a été effectuée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pendant au moins 1 an. YERVOY à 3 mg/kg a été administré à 4 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 8 patients. La plupart des patients étaient de sexe masculin (58%) et d'origine caucasienne (92%). L'âge médian était de 15 ans. Le taux de SG à 1 an (IC à 95%) était de 75% (12,8; 96,1) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 62,5% (22,9; 86,1) sous 10 mg/kg de YERVOY. La meilleure réponse objective (BORR) (IC à 95%) était de 0% (0; 60,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 25% (3,2; 65,1) sous 10 mg/kg deYERVOY. La SG médiane (IC à 95%) était de 18,2 mois (8,9; 18,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et n'a pas été atteinte (5,2; NE) sous 10 mg/kg de YERVOY.
• -Cette étude a inclus des patients adultes présentant un CEO précédemment non traité, non résécable, avancé, récidivant ou métastatique. Les patients ont été inclus, quel que soit leur statut tumoral PD-L1. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou adénosquameux de l'œsophage non candidat à une radiochimiothérapie ni à une résection. Une chimiothérapie, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie antérieure adjuvante, néo-adjuvante ou définitive était autorisée à condition qu'elle ait été administrée dans le cadre d'un traitement à visée curative avant l'inclusion dans l'étude. Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), la région (Asie orientale vs reste de l'Asie vs reste du monde), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d’évaluation secondaires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l’OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR) (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
• -Au total, 970 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=325), le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n=321) ou une chimiothérapie (n=324). Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu le nivolumab 240 mg toutes les deux semaines les Jours 1 et 15, le fluorouracile 800 mg/m²/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile 800 mg/m²/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, intolérance ou au maximum 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement d'association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ayant dû arrêter le fluorouracile ou le cisplatine ont pu poursuivre le traitement avec les autres composants. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST v1.1 ont eu lieu toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48, puis toutes les 12 semaines.
• -Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables dans les trois groupes. L'âge médian était de 64 ans (entre: 26- 90 ans), 46,6% des patients ayant ≥ 65 ans; 82,2% des patients étaient des hommes; 70,6% étaient asiatiques et 25,6% étaient blancs. Les patients présentaient un carcinome épidermoïde (98,0%) ou adénosquameux (1,9%) de l'œsophage confirmé par histologie.
• +Cette étude a inclus des patients adultes présentant un CEO précédemment non traité, non résécable, avancé, récidivant ou métastatique. Les patients ont été inclus, quel que soit leur statut tumoral PD-L1. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou adénosquameux de l'œsophage non candidat à une radiochimiothérapie ni à une résection. Une chimiothérapie, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie antérieure adjuvante, néo-adjuvante ou définitive était autorisée à condition qu'elle ait été administrée dans le cadre d'un traitement à visée curative avant l'inclusion dans l'étude. Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), la région (Asie orientale vs reste de l'Asie vs reste du monde), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d'évaluation secondaires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l'OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR) (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
• +Au total, 970 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 325), le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n = 321) ou une chimiothérapie (n = 324). Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu le nivolumab 240 mg toutes les deux semaines les Jours 1 et 15, le fluorouracile 800 mg/m2/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile 800 mg/m2/j par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, intolérance ou au maximum 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement d'association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ayant dû arrêter le fluorouracile ou le cisplatine ont pu poursuivre le traitement avec les autres composants. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST v1.1 ont eu lieu toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48, puis toutes les 12 semaines.
• +Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables dans les trois groupes. L'âge médian était de 64 ans (entre: 26-90 ans), 46,6% des patients ayant ≥ 65 ans; 82,2% des patients étaient des hommes; 70,6% étaient asiatiques et 25,6% étaient blancs. Les patients présentaient un carcinome épidermoïde (98,0%) ou adénosquameux (1,9%) de l'œsophage confirmé par histologie.
• -Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 13,1 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,84; p= 0,0010). L'OS médiane était de 13,7 mois (IC 95%: 11,2, 17,0) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 9,1 mois (IC 95%:7,7; 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS (non statistiquement significatif) était de 1,02 (IC 95%: 0,78, 1,34) avec une PFS médiane de 4,0 mois (IC 95%: 2,4, 4,9) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 4,4 mois (IC 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie.
• -Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR (non testé formellement) était de 35,4% pour le nivolumab plus ipilimumab et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 11,8 mois (IC à 95%: 7,1, 27,4) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 5,7 mois (IC 95%: 4,4, 8,7) pour la chimiothérapie.
• +Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 13,1 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,49, 0,84; p= 0,0010). L'OS médiane était de 13,7 mois (IC à 95%: 11,2, 17,0) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 9,1 mois (IC à 95%:7,7; 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS (non statistiquement significatif) était de 1,02 (IC à 95%: 0,78, 1,34) avec une PFS médiane de 4,0 mois (IC à 95%: 2,4, 4,9) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 4,4 mois (IC à 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR (non testé formellement) était de 35,4% pour le nivolumab plus ipilimumab et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 11,8 mois (IC à 95%: 7,1, 27,4) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 5,7 mois (IC à 95%: 4,4, 8,7) pour la chimiothérapie.
• +YERVOY en association avec le nivolumab et deux cycles de chimiothérapie
• +Lors de l'administration d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et une chimiothérapie, la CL de l'ipilimumab a augmenté d'environ 22% et la CL du nivolumab a diminué d'environ 10%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
• +
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données groupées disponibles de 565 patients issues de 4 études de phase 2 chez l'adulte (N=521) et de 2 études pédiatriques (N=44), la clairance (CL) de l'ipilimumab augmente avec l'augmentation du poids corporel initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la CL de l'ipilimumab. La CL moyenne géométrique estimée est de 8,72 ml/h chez les patients adolescents âgés de ≥12 à <18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à celles des adultes recevant la même dose en mg/kg. Sur la base d'une simulation chez l'adulte et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les adolescents à la dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données groupées disponibles de 565 patients issues de 4 études de phase 2 chez l'adulte (N = 521) et de 2 études pédiatriques (N = 44), la clairance (CL) de l'ipilimumab augmente avec l'augmentation du poids corporel initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la CL de l'ipilimumab. La CL moyenne géométrique estimée est de 8,72 ml/h chez les patients adolescents âgés de ≥12 à < 18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à celles des adultes recevant la même dose en mg/kg. Sur la base d'une simulation chez l'adulte et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les adolescents à la dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Octobre 2024
• +Novembre 2024