• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• -Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.
• +Le traitement d’induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d’intolérance, les patients doivent recevoir l’intégralité du traitement d’induction (4 doses), sans tenir compte de l’apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L’évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu’à la fin du traitement d’induction.
• +Lors de l’administration en association avec le nivolumab, il convient d’administrer d’abord nivolumab et ensuite, le même jour, le YERVOY. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.
• +
• -La dose recommandée du nivolumab est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec le YERVOY intraveineux à 3 mg/kg pendant 90 minutes.
• -Ceci est suivi d'une phase de monothérapie dans laquelle 3 mg/kg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les deux semaines.
• -YERVOY en association avec le nivolumab pour le traitement du mélanome doit être administré selon l'information professionnelle de OPDIVO. Pour plus d'informations sur le traitement du mélanome par YERVOY en association avec le nivolumab, voir l'information professionnelle de OPDIVO.
• +La dose recommandée du nivolumab est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 3 mg/kg pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
• +Ceci est suivi d'une phase de monothérapie dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab.
• +YERVOY en association avec le nivolumab pour le traitement du mélanome doit être administré selon l’information professionnelle de OPDIVO. Pour plus d'informations sur le traitement du mélanome par YERVOY en association avec le nivolumab, voir l’information professionnelle de OPDIVO.
• -La dose recommandée du nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes.
• -Ceci est suivi d'une seconde phase dans laquelle 3 mg/kg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les deux semaines.
• -La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab (voir l'information professionnelle de OPDIVO).
• -Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement.
• -Lors de l'administration en association avec le nivolumab, il convient d'administrer d'abord nivolumab et ensuite, le même jour, le YERVOY. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.
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• +La dose recommandée du nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
• +Ceci est suivi d'une seconde phase dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab (voir l’information professionnelle de OPDIVO).
• +Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que le patient ne tolère plus le traitement.
• -Reactions d'origine immunologique
• +Réactions d'origine immunologique
• -Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de décéler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
• +Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
• -Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de YERVOY ou de YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Avant l'administration de YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévère ou d'autres effets indésirables lors de perfusions précédentes. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réactions mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions grave à la perfusion (y compris les réactions anaphylactique et les réactions d'hypersensibilité), l'administration de YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions légères ou modérées à la perfusion à peuvent recevoir YERVOY ou YERVOY en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
• +Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de YERVOY ou de YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). Avant l'administration de YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévère ou d'autres effets indésirables lors de perfusions précédentes. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réactions mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions grave à la perfusion (y compris les réactions anaphylactiques et les réactions d'hypersensibilité), l'administration de YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions légères ou modérées à la perfusion à peuvent recevoir YERVOY ou YERVOY en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
• -Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes contrôlées de manière adéquate tel qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune pré-existante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice clinique individuel.
• +Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes contrôlées de manière adéquate tel qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune préexistante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice clinique individuel.
• -L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastrointestinale. Etant donné que l'hémorragie gastrointestinale est un effet indésirable de YERVOY (voir «Effets indésirables»), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.
• +L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale. Etant donné que l'hémorragie gastro-intestinale est un effet indésirable de YERVOY (voir «Effets indésirables»), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.
• -Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 6,3%. Les anticorps neutralisants contre l'ipilimumab n'ont pas été détectés. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab 26% et des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5%.
• +Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 6,3%. Les anticorps neutralisants contre l'ipilimumab n'ont pas été détectés. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps antinivolumab 26% et des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5%.
• -Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dosedépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
• +Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
• -La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 3
• - Tableau 3: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20
• +La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 4
• + Tableau 4: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20
• -La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les Cmax, Cmin et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés de YERVOY administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée, avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1,5 fois. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. D'après une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres moyens (coefficient de variation en pourcentage) suivants d'ipilimumab on été observés: demi-vie terminale de 15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%) et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,47 l (10,1%). La Cmin moyenne d'ipilimumab (coefficient de variation en pourcentage) à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (74,6%).
• +La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les Cmax, Cmin et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés de YERVOY administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée, avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1,5 fois. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. D'après une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres moyens (coefficient de variation en pourcentage) suivants d'ipilimumab ont été observés: demi-vie terminale de 15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%) et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,47 l (10,1%). La Cmin moyenne d'ipilimumab (coefficient de variation en pourcentage) à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (74,6%).
• -Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré- et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2,6 ou 7,2 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction lié au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Une petite femelle présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un petit de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.
• +Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré- et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2,6 ou 7,2 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction liée au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Une petite femelle présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un petit de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.
• -Juillet 2018.
• +Novembre 2018.