• -Lactosum monohydricum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, polysorbatum 80, povidonum K-30, carboxymethylamylum natricum A.
• +Lactosum monohydricum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, polysorbatum 80, povidonum K-30, carboxymethylamylum natricum A.
• -Un comprimé pelliculé à 10 mg contient 38,86 mg de lactose monohydraté et 0,21 mg de sodium.
• +Un comprimé pelliculé à 10 mg contient 38,86 mg de lactose monohydraté et 0,21 mg de sodium.
• -Comprimé pelliculé: 10 mg (blanc, rond, biconvexe, gravé "10" ).
• +Comprimé pelliculé: 10 mg (blanc, rond, biconvexe, gravé "10" ).
• -Traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classes fonctionnelles II à III de l'OMS afin de réduire la morbidité et le risque de mortalité.
• +Traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classes fonctionnelles II à III de l'OMS afin de réduire la morbidité et le risque de mortalité.
• -Opsumit se prend une fois par jour à la dose de 10 mg, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ils ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés.
• +Opsumit se prend une fois par jour à la dose de 10 mg, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ils ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -La sécurité et l'efficacité d'Opsumit n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans. L'expérience clinique est limitée chez les adolescents de plus de 12 ans. La posologie recommandée est de 10 mg une fois par jour.
• +La sécurité et l'efficacité d'Opsumit n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans. L'expérience clinique est limitée chez les adolescents de plus de 12 ans. La posologie recommandée est de 10 mg une fois par jour.
• -moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -La métabolisation du macitentan en son métabolite actif est principalement catalysée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
• +La métabolisation du macitentan en son métabolite actif aprocitentan est principalement catalysée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
• -Warfarine: L'administration multiple de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. Le macitentan n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio).
• +Warfarine: L'administration multiple de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. Le macitentan n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio).
• -Sildénafil: À l'état d'équilibre (steady-state), l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour a augmenté (augmentation de l'AUC de 15% et augmentation de la Cmax de 26%) lors de l'utilisation concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a augmenté (augmentation de l'AUC de 8% et augmentation de la Cmax de 10%) lors de l'utilisation concomitante du macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'AUC de 6% et diminution de la Cmax de 1%), tandis que l'AUC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont respectivement diminué de 15% et de 18%.
• +Sildénafil: À l'état d'équilibre (steady-state), l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour a augmenté (augmentation de l'AUC de 15% et augmentation de la Cmax de 26%) lors de l'utilisation concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a augmenté (augmentation de l'AUC de 8% et augmentation de la Cmax de 10%) lors de l'utilisation concomitante du macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'AUC de 6% et diminution de la Cmax de 1%), tandis que l'AUC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont respectivement diminué de 15% et de 18%.
• -Kétoconazole: En présence de 400 mg de kétoconazole par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition (AUC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a environ doublé. La Cmax a augmenté de 28% en présence du kétoconazole. L'AUC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26% et 51%.
• +Kétoconazole: En présence de 400 mg de kétoconazole par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition (AUC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a environ doublé. La Cmax a augmenté de 28% en présence du kétoconazole. L'AUC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26% et 51%.
• -Fluconazole: D'après le modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), l'exposition au macicentan peut augmenter d'environ 3,8 fois en cas d'administration concomitante de 400 mg de flucanozole par jour, un inhibiteur double modéré du CYP3A4 et du CYP2C9.
• +Fluconazole: D'après le modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), l'exposition au macicentan peut augmenter d'environ 3,8 fois en cas d'administration concomitante de 400 mg de flucanozole par jour, un inhibiteur double modéré du CYP3A4 et du CYP2C9.
• -Ciclosporine A: Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition au macitentan (augmentation de l'AUC de 10% et diminution de la Cmax de 3%) ou de son métabolite actif (diminution de l'AUC de 3% et de la Cmax de 4%) à l'état d'équilibre.
• -Rifampicine: Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre (diminution de l'AUC de 79% et de la Cmax de 60%), mais n'a pas eu d'effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'AUC et augmentation de la Cmax de 17%).
• +Ciclosporine A: Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition au macitentan (augmentation de l'AUC de 10% et diminution de la Cmax de 3%) ou de son métabolite actif (diminution de l'AUC de 3% et de la Cmax de 4%) à l'état d'équilibre.
• +Rifampicine: Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre (diminution de l'AUC de 79% et de la Cmax de 60%), mais n'a pas eu d'effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'AUC et augmentation de la Cmax de 17%).
• -L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
• -Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan à la posologie de 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).
• +L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
• +Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan à la posologie de 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).
• -La sécurité du macitentan a été évaluée dans une étude à long terme contrôlée contre placebo menée chez 742 patients atteints d'HTAP symptomatique, dans une étude contrôlée contre placebo menée chez 379 patients atteints d'hypertension artérielle essentielle et dans une étude contrôlée contre placebo menée chez 178 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.
• +La sécurité du macitentan a été évaluée dans une étude à long terme contrôlée contre placebo menée chez 742 patients atteints d'HTAP symptomatique, dans une étude contrôlée contre placebo menée chez 379 patients atteints d'hypertension artérielle essentielle et dans une étude contrôlée contre placebo menée chez 178 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.
• -très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000)
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000)
• - HTAP double aveugle regroupé, double Fréquence
• + HTAP double aveugle regroupé, double Fréquence
• - 
• -Un œdème/une rétention hydrique ont été associés à l'administration d'ARE et sont en outre une manifestation clinique d'insuffisance cardiaque droite et d'HTPA sous-jacente. Dans une étude à long terme en double aveugle, menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes rapportés comme effets indésirables a été de 11,0 événements/100 années-patients sous 10 mg de macitentan versus 12,5 événements/100 années-patients sous placebo. L'incidence de l'œdème/de la rétention hydrique chez les personnes âgées a été de 15,3 événements/100 années-patients sous 10 mg de macitentan versus 17,7 événements/100 années-patients sous placebo.
• -Une hypotension a été associée à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline. Dans une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, une hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez 7,0% des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 4,4% des patients sous placebo. Ceci correspond à 3,5 événements/100 années-patients sous macitentan versus 2,7 événements/100 années-patients sous placebo.
• +Un œdème/une rétention hydrique ont été associés à l'administration d'ARE et sont en outre une manifestation clinique d'insuffisance cardiaque droite et d'HTPA sous-jacente. Dans une étude à long terme en double aveugle, menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes rapportés comme effets indésirables a été de 11,0 événements/100 années-patients sous 10 mg de macitentan versus 12,5 événements/100 années-patients sous placebo. L'incidence de l'œdème/de la rétention hydrique chez les personnes âgées a été de 15,3 événements/100 années-patients sous 10 mg de macitentan versus 17,7 événements/100 années-patients sous placebo.
• +Une hypotension a été associée à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline. Dans une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, une hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez 7,0% des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 4,4% des patients sous placebo. Ceci correspond à 3,5 événements/100 années-patients sous macitentan versus 2,7 événements/100 années-patients sous placebo.
• -Aminotransférases hépatiques: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des élévations des aminotransférases (ALAT/ASAT) >3× LSN a été de 3,4% sous 10 mg de macitentan et de 4,5% sous placebo. Des élévations >5× LSN sont survenues chez 2,5% des patients traités par 10 mg de macitentan versus 2% des patients sous placebo. L'incidence des élévations des aminotransférases >8× LSN a été de 2,1% sous 10 mg d'Opsumit et de 0,4% dans le groupe sous placebo.
• -Hémoglobine: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution moyenne de l'hémoglobine de 1 g/dl par rapport au placebo. Une diminution de la concentration d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 8,7% des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 3,4% des patients sous placebo.
• -Leucocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7× 109/l par rapport à la valeur initiale, tandis qu'aucune modification n'a été observée sous placebo.
• -Thrombocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17× 109/l versus une diminution de 11× 109/l dans le groupe placebo.
• +Aminotransférases hépatiques: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des élévations des aminotransférases (ALAT/ASAT) >3× LSN a été de 3,4% sous 10 mg de macitentan et de 4,5% sous placebo. Des élévations >5× LSN sont survenues chez 2,5% des patients traités par 10 mg de macitentan versus 2% des patients sous placebo. L'incidence des élévations des aminotransférases >8× LSN a été de 2,1% sous 10 mg d'Opsumit et de 0,4% dans le groupe sous placebo.
• +Hémoglobine: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution moyenne de l'hémoglobine de 1 g/dl par rapport au placebo. Une diminution de la concentration d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 8,7% des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 3,4% des patients sous placebo.
• +Leucocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7× 109/l par rapport à la valeur initiale, tandis qu'aucune modification n'a été observée sous placebo.
• +Thrombocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17× 109/l versus une diminution de 11× 109/l dans le groupe placebo.
• -Sur les 742 patients ayant participé à SERAPHIN, une étude pivot en double aveugle, 550 ont été inclus dans une étude d'extension ouverte à long terme (182 patients ont poursuivi le traitement par 10 mg d'Opsumit et 368 patients qui avaient reçu le placebo ou 3 mg de macitentan sont passés à 10 mg d'Opsumit).
• -Le suivi à long terme de patients sous traitement par 10 mg d'Opsumit (N = 242) pendant une période médiane de 4,6 ans et une période maximale de 11,8 ans dans les études d'extension en double aveugle/ouvertes a révélé un profil de sécurité uniforme, comme décrit ci-dessus.
• +Sur les 742 patients ayant participé à SERAPHIN, une étude pivot en double aveugle, 550 ont été inclus dans une étude d'extension ouverte à long terme (182 patients ont poursuivi le traitement par 10 mg d'Opsumit et 368 patients qui avaient reçu le placebo ou 3 mg de macitentan sont passés à 10 mg d'Opsumit).
• +Le suivi à long terme de patients sous traitement par 10 mg d'Opsumit (N = 242) pendant une période médiane de 4,6 ans et une période maximale de 11,8 ans dans les études d'extension en double aveugle/ouvertes a révélé un profil de sécurité uniforme, comme décrit ci-dessus.
• -Une dose unique de macitentan atteignant jusqu'à 600 mg a été administrée à des volontaires sains.
• +Une dose unique de macitentan atteignant jusqu'à 600 mg a été administrée à des volontaires sains.
• -Un des métabolites du macitentan est également pharmacologiquement actif au niveau des récepteurs ET et on estime que son efficacité in vitro représente environ 20% de celle de la substance mère.
• +Un des métabolites du macitentan (aprocitentan) est également pharmacologiquement actif au niveau des récepteurs ET et on estime que son efficacité in vitro représente environ 20% de celle de la substance mère.
• -Dans une étude croisée à 4 permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un témoin positif, des sujets sains ont reçu des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan. Aucun effet significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé.
• +Dans une étude croisée à 4 permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un témoin positif, des sujets sains ont reçu des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan. Aucun effet significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé.
• -Une étude de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements, en groupes parallèles (SERAPHIN) a été réalisée pour évaluer l'efficacité à long terme du macitentan sur la mortalité et la morbidité. 742 patients atteints d'HTAP symptomatique ont été assignés par randomisation à trois groupes de traitement [placebo (n=250), 3 mg de macitentan (n=250) ou 10 mg de macitentan (n=242)]. Au début de l'étude, la majorité des patients inclus (64%) étaient déjà traités par une dose stable d'un médicament spécifique de l'HTAP, soit par des inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase (61%) soit par des prostanoïdes inhalés/oraux (6%). Le principal critère d'évaluation était le délai jusqu'à l'apparition du premier évènement de morbidité ou de mortalité, défini comme un décès, une septostomie auriculaire, une transplantation pulmonaire, l'instauration d'un traitement par des prostanoïdes intraveineux ou sous-cutanés ou un autre motif d'aggravation de l'HTAP.
• -Un autre motif d'aggravation de l'HTAP était défini par la présence simultanée des trois composantes suivantes: aggravation durable du test de marche de 6 minutes d'au moins 15% par rapport à la valeur initiale; aggravation des symptômes de l'HTAP (aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS ou insuffisance cardiaque droite); et nécessité d'un traitement supplémentaire de l'HTAP. Tous les événements ont été analysés et classifiés en aveugle par un comité d'évaluation indépendant.
• -La durée moyenne du traitement a été de 101 semaines dans le groupe placebo, de 116 semaines dans le groupe traité par 3 mg de macitentan et de 118 semaines dans le groupe traité par 10 mg de macitentan. La durée maximale du traitement a été de 188 semaines dans le groupe macitentan. L'état de santé des patients ayant arrêté prématurément le médicament de l'étude a encore été surveillé jusqu'à la fin de l'étude. Le taux de contrôle de ces patients a été supérieur à 95%.
• -L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (12–85 ans). La plupart étaient caucasiens (55%) et de sexe féminin (77%). Environ 52%, 46% et 2% des patients étaient en classes fonctionnelles II, III ou IV de l'OMS.
• +Une étude de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements, en groupes parallèles (SERAPHIN) a été réalisée pour évaluer l'efficacité à long terme du macitentan sur la mortalité et la morbidité. 742 patients atteints d'HTAP symptomatique ont été assignés par randomisation à trois groupes de traitement [placebo (n=250), 3 mg de macitentan (n=250) ou 10 mg de macitentan (n=242)]. Au début de l'étude, la majorité des patients inclus (64%) étaient déjà traités par une dose stable d'un médicament spécifique de l'HTAP, soit par des inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase (61%) soit par des prostanoïdes inhalés/oraux (6%). Le principal critère d'évaluation était le délai jusqu'à l'apparition du premier évènement de morbidité ou de mortalité, défini comme un décès, une septostomie auriculaire, une transplantation pulmonaire, l'instauration d'un traitement par des prostanoïdes intraveineux ou sous-cutanés ou un autre motif d'aggravation de l'HTAP.
• +Un autre motif d'aggravation de l'HTAP était défini par la présence simultanée des trois composantes suivantes: aggravation durable du test de marche de 6 minutes d'au moins 15% par rapport à la valeur initiale; aggravation des symptômes de l'HTAP (aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS ou insuffisance cardiaque droite); et nécessité d'un traitement supplémentaire de l'HTAP. Tous les événements ont été analysés et classifiés en aveugle par un comité d'évaluation indépendant.
• +La durée moyenne du traitement a été de 101 semaines dans le groupe placebo, de 116 semaines dans le groupe traité par 3 mg de macitentan et de 118 semaines dans le groupe traité par 10 mg de macitentan. La durée maximale du traitement a été de 188 semaines dans le groupe macitentan. L'état de santé des patients ayant arrêté prématurément le médicament de l'étude a encore été surveillé jusqu'à la fin de l'étude. Le taux de contrôle de ces patients a été supérieur à 95%.
• +L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (12–85 ans). La plupart étaient caucasiens (55%) et de sexe féminin (77%). Environ 52%, 46% et 2% des patients étaient en classes fonctionnelles II, III ou IV de l'OMS.
• -Le macitentan à la dose de 10 mg a permis de diminuer de 45% le risque d'événements de morbidité ou de mortalité au cours du traitement, par rapport au placebo (HR 0.55, IC à 97,5% 0,39-0,76; test du logrank p<0,0001). Cet effet thérapeutique s'est déjà manifesté précocement et s'est amélioré pendant toute la durée de l'étude.
• -L'efficacité du macitentan à la dose de 10 mg sur le critère d'évaluation principal a été démontrée de manière cohérente dans tous les sous-groupes, répartis selon l'âge, le sexe, l'ethnie, la région géographique, l'étiologie, le traitement en monothérapie ou en association avec un autre traitement de l'HTAP et la classe fonctionnelle de l'OMS.
• +Le macitentan à la dose de 10 mg a permis de diminuer de 45% le risque d'événements de morbidité ou de mortalité au cours du traitement, par rapport au placebo (HR 0.55, IC à 97,5% 0,39-0,76; test du logrank p<0,0001). Cet effet thérapeutique s'est déjà manifesté précocement et s'est amélioré pendant toute la durée de l'étude.
• +L'efficacité du macitentan à la dose de 10 mg sur le critère d'évaluation principal a été démontrée de manière cohérente dans tous les sous-groupes, répartis selon l'âge, le sexe, l'ethnie, la région géographique, l'étiologie, le traitement en monothérapie ou en association avec un autre traitement de l'HTAP et la classe fonctionnelle de l'OMS.
• -Les autres critères secondaires définis dans le protocole de l'essai étaient les modifications du test de marche de 6 minutes et de la classe fonctionnelle de l'OMS, et le délai jusqu'au décès, toutes causes confondues. Le macitentan a eu des effets favorables et statistiquement significatifs par rapport au placebo. Il n'y a eu aucune différence significative entre le macitentan et le placebo en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues.
• -Dans un sous-groupe de patients (placebo [N=67], macitentan 10 mg [N=57]), les paramètres hémodynamiques ont été évalués après 6 mois de traitement. Chez les patients traités par 10 mg de macitentan, une réduction médiane de la résistance vasculaire pulmonaire de 36,5% (IC à 97,5%: 21,7 à 49,2%) et une augmentation de l'index cardiaque de 0,58 l/min./m2 (IC à 97,5%: 0,28 à 0,93 l/min./m2) ont été obtenues par rapport au placebo.
• +Les autres critères secondaires définis dans le protocole de l'essai étaient les modifications du test de marche de 6 minutes et de la classe fonctionnelle de l'OMS, et le délai jusqu'au décès, toutes causes confondues. Le macitentan a eu des effets favorables et statistiquement significatifs par rapport au placebo. Il n'y a eu aucune différence significative entre le macitentan et le placebo en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues.
• +Dans un sous-groupe de patients (placebo [N=67], macitentan 10 mg [N=57]), les paramètres hémodynamiques ont été évalués après 6 mois de traitement. Chez les patients traités par 10 mg de macitentan, une réduction médiane de la résistance vasculaire pulmonaire de 36,5% (IC à 97,5%: 21,7 à 49,2%) et une augmentation de l'index cardiaque de 0,58 l/min./m2 (IC à 97,5%: 0,28 à 0,93 l/min./m2) ont été obtenues par rapport au placebo.
• -La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a essentiellement été testée chez des volontaires sains.
• -L'exposition au macitentan (AUC et Cmax) de patients atteints d'HTAP a été environ 1,3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. L'exposition (exprimée sous forme d'AUC et de Cmax) au métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les volontaires sains.
• +La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif aprocitentan a essentiellement été testée chez des volontaires sains.
• +L'exposition au macitentan (AUC et Cmax) de patients atteints d'HTAP a été environ 1,3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. L'exposition (exprimée sous forme d'AUC et de Cmax) au métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les volontaires sains.
• -Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.
• +Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.
• -La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Puis, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente a été d'environ 16 à 48 heures.
• +La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Puis, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente a été d'environ 16 à 48 heures.
• -Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme l'indique un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d'environ 50 l et 40 l.
• +Le macitentan et son métabolite actif aprocitentan présentent une bonne distribution tissulaire, comme l'indique un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d'environ 50 l et 40 l.
• -Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
• +Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif, l'aprocitentan. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
• -Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien sur une période allant jusqu'à 39 semaines, avec administration répétée d'une dose 2 à 6 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine de 10 mg par jour, n'ont pas révélé d'effets défavorables.
• -Chez le chien, à une concentration plasmatique similaire à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, le macitentan a diminué la pression artérielle. À une concentration plasmatique 17 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, un épaississement de l'intima des artères coronaires a été observé après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique de l'espèce et de la marge de sécurité, cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative pour l'être humain.
• +Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien sur une période allant jusqu'à 39 semaines, avec administration répétée d'une dose 2 à 6 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine de 10 mg par jour, n'ont pas révélé d'effets défavorables.
• +Chez le chien, à une concentration plasmatique similaire à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, le macitentan a diminué la pression artérielle. À une concentration plasmatique 17 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, un épaississement de l'intima des artères coronaires a été observé après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique de l'espèce et de la marge de sécurité, cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative pour l'être humain.
• -Au cours des études de toxicité à long terme chez la souris, le rat et le chien, aucune hépatotoxicité n'a été observée à une concentration plasmatique 12 à 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• +Au cours des études de toxicité à long terme chez la souris, le rat et le chien, aucune hépatotoxicité n'a été observée à une concentration plasmatique 12 à 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• -Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure chez le rat et 116 fois supérieure chez la souris à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• -Une dilatation tubulaire réversible des testicules a été observée dans des études de toxicité chronique à une concentration plasmatique 7 fois supérieure chez le rat et 23 fois supérieure chez le chien à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. Après 2 ans de traitement à une concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, une atrophie tubulaire des testicules a été observée chez le rat.
• +Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure chez le rat et 116 fois supérieure chez la souris à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• +Une dilatation tubulaire réversible des testicules a été observée dans des études de toxicité chronique à une concentration plasmatique 7 fois supérieure chez le rat et 23 fois supérieure chez le chien à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. Après 2 ans de traitement à une concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, une atrophie tubulaire des testicules a été observée chez le rat.
• -Le macitentan n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a pas eu d'effets sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez le rat mâle.
• -Chez la souris, aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé après 2 ans de traitement.
• +Le macitentan n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a pas eu d'effets sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez le rat mâle.
• +Chez la souris, aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé après 2 ans de traitement.
• -L'administration de macitentan à des rats femelles à la fin de la gestation et pendant la lactation, à une concentration plasmatique 5 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, a réduit le taux de survie des jeunes animaux et la capacité de reproduction de ceux-ci.
• -Le traitement de rats juvéniles du 4e au 114e jour postnatal a entraîné une réduction de la prise de poids corporel et une atrophie tubulaire des testicules à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. La fertilité n'a pas été diminuée.
• +L'administration de macitentan à des rats femelles à la fin de la gestation et pendant la lactation, à une concentration plasmatique 5 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, a réduit le taux de survie des jeunes animaux et la capacité de reproduction de ceux-ci.
• +Le traitement de rats juvéniles du 4e au 114e jour postnatal a entraîné une réduction de la prise de poids corporel et une atrophie tubulaire des testicules à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. La fertilité n'a pas été diminuée.
• -Décembre 2024
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• +Janvier 2026