• -Principe actif: denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• -Excipients: acétate de sodium, sorbitol (E420; 78 mg/flacon), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable.
• -Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 ml de solution (70 mg/ml).
• -
• +Principes actifs
• +Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• +Excipients
• +Acétate de sodium, sorbitol (E420; 78 mg/flacon), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
• +
• +XGEVA doit être administré sous la surveillance d'un professionnel de santé.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +
• -Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d'hypercalcémie, voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Patients insuffisants rénaux
• -Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d'hypercalcémie, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients âgés (âge ≥65 ans)
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• -Population pédiatrique (âge <18 ans)
• +Enfants et adolescents
• -Pour le traitement des tumeurs à cellules géantes de l'os chez les adolescents à squelette mature: même posologie que chez l'adulte.
• +Pour le traitement des tumeurs à cellules géantes de l'os chez les adolescents à maturation du squelette achevée: même posologie que chez l'adulte.
• +Mode d'administration
• +
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir chapitre «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir chapitre «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• -Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• +Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• -Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA. Une ONM a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence ajustée par patient-année des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1% pendant la première année de traitement, à 3,7% durant la deuxième année et à 4,6% par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• -Dans une étude clinique contre placebo menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence ajustée par patient-année des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1% pendant la première année de traitement, de 3,0% pendant la deuxième année et de 7,1% par an par la suite.
• +Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA. Une ONM a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
• +Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d'une tumeur à cellules géantes de l'os, une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). A la fin de l'étude, le temps médian dans l'étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d'emploi) s'élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L'incidence des ONM confirmées par patient-année s'élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d'apparition d'une ONM était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
• -Avant l'instauration d'un traitement par XGEVA, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu'un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. XGEVA ne doit pas être initié chez les patients souffrant d'une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.
• +Avant l'instauration d'un traitement par XGEVA, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu'un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. XGEVA ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.
• -Les patients doivent, si possible, éviter tout soin dentaire invasif au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par XGEVA, une intervention de chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'au rétablissement complet de l'ostéonécrose de la mâchoire et à la réduction des facteurs de risque.
• +Les patients doivent, si possible, éviter toute intervention dentaire invasive au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par XGEVA, une intervention de chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et la réduction des facteurs de risque.
• -Les effets indésirables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir chapitre «Propriétés/Effets», Effets pharmacodynamiques). Etant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• +Les effets indésirables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Etant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• -Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) pouvant nécessiter une hospitalisation ont été observées lors d'études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas de survenue d'une cellulite bactérienne.
• +Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) ayant nécessité une hospitalisation ont été observées lors d'études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue d'une cellulite bactérienne.
• -Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aigüe a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir chapitre «Effets indésirables»).
• +Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aigüe a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (AUC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir chapitre «Données précliniques»).
• -XGEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (AUC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir «Données précliniques»).
• +XGEVA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement.
• -On ignore si le denosumab passe dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir chapitre «Données précliniques»). L'utilisation de XGEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• +On ignore si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir «Données précliniques»). L'utilisation de XGEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• -Il n'existe pas de données concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -La sécurité du denosumab a été étudiée chez
• -·5931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse dans des études cliniques.
• +La sécurité du denosumab a été étudiée chez:
• +·5 931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse dans des études cliniques.
• -Classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rares (<1/10'000), après la mise sur le marché: données non chiffrées.
• -Infections
• +Classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000), après la mise sur le marché: données non chiffrées.
• +Infections et infestations
• -Fréquents: second cancer primitif (voir «Description d'effets indésirables sélectionnés»).
• -Système immunitaire
• +Fréquents: second cancer primitif (voir «Description de certains effets indésirables»).
• +Affections du système immunitaire
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: sudation excessive.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: sudation excessive, alopécie.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Description de certains effets indésirables
• -Dans le programme d'études cliniques, des fractures atypiques du fémur ont été rapportées occasionnellement chez des patients traités par XGEVA. Le risque augmentait avec la durée du traitement. Les événements sont survenus au cours du traitement et jusqu'au 9e mois après la fin du traitement (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le programme d'études cliniques, des fractures atypiques du fémur ont été rapportées occasionnellement chez des patients traités par XGEVA. Le risque augmentait avec la durée du traitement. Les événements sont survenus au cours du traitement et jusqu'au 9e mois après la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitifs ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3691) des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3688) des patients traités par acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8).
• -L'incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était de 1,1% pour le denosumab et de 0,6% pour l'acide zolédronique respectivement.
• +Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitifs ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3691) des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3688) des patients traités par l'acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8).
• +L'incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était respectivement de 1,1% pour le denosumab et de 0,6% pour l'acide zolédronique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: M05BX04
• +Code ATC
• +M05BX04
• -Dans les modèles précliniques, l'inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L'inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des traitements anti-tumoraux (effet additif). Dans d'autres modèles précliniques, l'inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l'épithélium mammaire.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Dans les modèles précliniques, l'inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L'inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des cytostatiques (effet additif). Dans d'autres modèles précliniques, l'inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l'épithélium mammaire.
• +Pharmacodynamique
• -De même, chez des patients présentant des tumeurs solides avec métastases osseuses et préalablement traités par des bisphosphonates, l'administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l'uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• -Les tumeurs à cellules géantes de l'os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination de cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l'ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.
• +De même, chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et préalablement traités par des bisphosphonates, l'administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l'uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• +Les tumeurs à cellules géantes de l'os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination des cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l'ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.
• -Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n'a été détecté au cours des études cliniques. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par denosumab pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n'a été constatée.
• -Efficacité clinique chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses
• -L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle avec contrôle actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• +Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n'a été détecté au cours des études cliniques menées chez les patients présentant une pathologie tumorale avancée ou des tumeurs à cellules géantes de l'os. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n'a été constatée.
• +Efficacité clinique
• +Efficacité clinique chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides
• +L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle avec contrôle actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• -Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89], p = 0,0012 pour la supériorité).
• -Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94], p = 0,0121 pour la supériorité).
• +Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité).
• +Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité).
• -Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab comparativement à l'acide zolédronique a été de 0,90 (0,77; 1,04), p = 0,1447.
• +Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l'acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447.
• -Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94], p = 0,0085 pour la supériorité).
• +Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité).
• -L'incidence annuelle moyenne d'événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91, 1,07).
• -Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79, IC à 95% 0,65, 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26, IC à 95% 1,13, 4,50; n = 180).
• +L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07).
• +Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79, IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26, IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
• -Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 305 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou dont l'ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de XGEVA ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque de 120 mg les jours 8 et 15.
• -L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou non récidivante confirmée sur le plan histologique. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune histopathologie n'était disponible. Le taux de réponse s'est élevé à 85,7% (IC à 95%: 69,7, 95,2), chez 20 patients il a été déterminé par un examen histologique, chez 15 patients par un examen radiologique.
• -L'étude 5 a inclus 282 adultes et 10 adolescents présentant une tumeur à cellules géantes de l'os, répartis en une cohorte 1 (patients présentant une tumeur non opérable, atteinte sacrée, spinale ou métastases multiples) et une cohorte 2 (patients chez lesquels une résection entraînerait une limitation élevée de la fonction (comme résection articulaire, amputation ou hémipelvectomie)).
• -Au sein de la cohorte 1, le critère d'efficacité primaire a été le temps jusqu'à la progression de la maladie. Le temps médian jusqu'à la progression de la maladie n'a pas été atteint, car une progression de la maladie n'a été enregistrée que chez 6 des 169 patients traités (3,6%). Au sein de la cohorte 2, le critère d'efficacité primaire a été la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au mois 6. 74% des patients n'ont pas subi d'intervention chirurgicale jusqu'au mois 6. XGEVA a réduit la proportion de patients chez lesquels une intervention chirurgicale a été nécessaire, a prolongé le temps jusqu'à une intervention chirurgicale et a réduit la morbidité de l'intervention chirurgicale prévue.
• -Sur la base d'une analyse indépendante des radiographies de 190 patients inclus dans les études 4 et 5, XGEVA a entraîné une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6, 77,9) des patients. Le temps médian jusqu'à la réponse a été de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89, 3,65). Les résultats relatifs à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée ont semblé être identiques à ceux observés chez les adultes.
• +Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 554 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou dont l'ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de XGEVA ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients qui ont interrompu le traitement par XGEVA sont entrés dans la phase de suivi de la sécurité d'emploi d'au moins 60 mois. Durant cette phase, les patients qui avaient initialement répondu à XGEVA étaient autorisés à recevoir un nouveau traitement par XGEVA (p.ex. en cas de récidive).
• +L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou non récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d'efficacité de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n'était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l'analyse de l'efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100%) ayant fait l'objet d'une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n'ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
• +L'étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l'os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l'une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p.ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une forte morbidité (p.ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l'étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le temps jusqu'à la progression de la maladie (basée sur l'évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois dans la cohorte 2. L'effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués. Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d'imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l'analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l'analyse (voir tableau 1).
• +Tableau 1. Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os
• + Nombre de patients évaluables pour le critère d'évaluation Nombre de patients ayant rempli le critère d'évaluation Proportion (%) (IC à 95%)a Estimation de la médiane par la méthode de Kaplan-Meier (IC à 95%) (mois)
• +Proportion de patients avec une réponse tumorale objective (RC, RP)
• +Basée sur la meilleure réponse 190 136 71,6 (64,6, 77,9) -
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1, 32,0) -
• +EORTC 26 25 96,2 (80,4, 99,9) -
• +Densité/Taille 176 134 76,1 (69,1, 82,2) -
• +Durée de la réponse tumorale objective (temps jusqu'à la progression de la maladie à partir de la première réponse objective)
• +Basée sur la meilleure réponse 136 1 0,7 NE (NE, NE)b
• +RECIST 1.1 47 3 6,4 NE (19,94, NE)
• +EORTC 25 0 0,0 NE (NE, NE)
• +Densité/Taille 134 1 0,7 NE (NE, NE)
• +Temps jusqu'à la première réponse tumorale objective
• +Basé sur la meilleure réponse 190 136 71,6 3,1 (2,89, 3,65)
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 NE (20,93, NE)
• +EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64, 2,79)
• +Densité/Taille 176 134 76,1 3,0 (2,79, 3,48)
• +
• +a Intervalle de confiance exact
• +b NE = non évaluable
• +Afin de déterminer la réponse tumorale objective, l'évaluation des patients s'est fondée sur les critères de réponse suivants:
• +·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (critère modifié d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pour évaluer la charge tumorale, sur la base de la tomodensitométrie (TDM) et/ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM),
• +·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (critère modifié de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) pour évaluer la réponse métabolique à l'aide de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (FDG-PET),
• +·Modified Choi Criteria (critères de Choi modifiés) pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield, sur la base de la TDM/IRM (densité/taille).
• +Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, XGEVA a permis d'obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6, 77,9) des patients (voir tableau 2). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n'a pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
• +Dans l'analyse finale, 500 des 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l'état de la maladie avait été évalué après l'inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
• +Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n'a pas été atteint lors de l'analyse finale, car seuls 28 des 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, XGEVA a prolongé le délai jusqu'á la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l'intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 des 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par XGEVA n'ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l'étude une lésion cible à l'extérieur des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l'étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l'os au cours de l'étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l'étude a été utilisée chez 106 (67,5%) d'entre eux (voir tableau 2).
• +Tableau 2. Répartition des interventions chirurgicales prévues vs celles effectivement réalisées chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os (cohorte 2)
• +Interventions chirurgicales, n Prévues au début de l'étude (N = 239) Effectivement réalisées (N = 239)
• +Toutes les interventions chirurgicales 239 157
• +Interventions chirurgicales majeures 109 18
• +Hémipelvectomie 11 1
• +Amputation 36 2
• +Chirurgie/Reprise de prothèse articulaire 27 11
• +Résection articulaire 35 4
• +Excision marginale, excision en bloc ou résection en bloc 95 42
• +Curetage 29 95
• +Autres 6 2
• +Pas d'intervention chirurgicale 0 82
• +
• +N = Nombre de patients de la cohorte 2 dans le groupe d'analyse de l'efficacité, à l'exclusion de ceux qui présentaient une lésion cible dans le poumon/les tissus mous au début de l'étude ou qui ont été opérés d'une lésion dans le poumon/les tissus mous au cours de l'étude
• -Lors de l'étude 5, chez les patients présentant un Worst Pain Score ≥2 au début de l'étude, un soulagement des douleurs les plus intenses (c'est-à-dire diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude au questionnaire sur les douleurs) a été observé chez 31,4% des patients en 1 semaine de traitement et chez 50,1% en 5 semaines. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu tout au long de la durée de l'étude.
• +Dans l'analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥2 au début de l'étude) au cours d'une semaine de traitement et chez ≥50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l'état d'équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d'attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l'état d'équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l'état d'équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml). La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire avec des doses supérieures à 60 mg.
• -Métabolisme et élimination
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l'état d'équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d'attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l'état d'équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l'état d'équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml).
• +Métabolisme
• +Élimination
• -Populations particulières
• -Patients insuffisants rénaux
• -Des études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients présentant divers degrés d'altération de la fonction rénale, y compris nécessitant une dialyse dans certains cas, ont indiqué que le degré d'insuffisance rénale n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est donc pas requis.
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire avec des doses supérieures à 60 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients présentant divers degrés d'altération de la fonction rénale, dont des patients dialysés, ont indiqué que le degré d'insuffisance rénale n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est donc pas requis.
• +Patients âgés
• -Population pédiatrique
• -Le profil pharmacocinétique n'a pas été évalué chez l'enfant.
• +Enfants et adolescents
• +Chez les adolescents à maturation du squelette achevée (de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os, qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque les jours 8 et 15, la pharmacocinétique du denosumab était semblable à celle des adultes atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os.
• -Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate et de CBNPC, l'OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• -Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux contrôles. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• -Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
• +Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate et de CBNPC, l'OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• +Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement au contrôle. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• +Mutagénicité
• +Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +
• -Toxicologie de la reproduction
• -Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés: une augmentation de morts-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires était normal.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés: une augmentation des morts-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
• -Des souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• +Des souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -XGEVA doit être administré sous la surveillance d'un professionnel de santé.
• -XGEVA est une solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, destinée à l'administration sous-cutanée.
• -Février 2019.
• -Version #260319
• +Août 2019.
• +#180319