• -Hydroxyde de sodium (correspond à 0,7 mg de sodium), sorbitol (E420) 78,1 mg, polysorbate 20, acide acétique 99%, eau pour préparations injectables.
• +Hydroxyde de sodium (correspond à 0,7 mg de sodium), sorbitol (E420) 78,1 mg, polysorbate 20, acide acétique 99%, eau pour préparations injectables.
• -Hydroxyde de sodium (correspond à 0,6 mg de sodium), sorbitol (E420) 37 mg, L-phénylalanine 6,1 mg, polysorbate 20, acide acétique 99%, eau pour préparations injectables.
• +Hydroxyde de sodium (correspond à 0,6 mg de sodium), sorbitol (E420) 37 mg, L-phénylalanine 6,1 mg, polysorbate 20, acide acétique 99%, eau pour préparations injectables.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable en flacon.
• +Solution injectable en seringue préremplie.
• +Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, destinée à l'administration sous-cutanée.
• +Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 ml de solution (70 mg/ml).
• +Chaque seringue préremplie contient 120 mg de denosumab dans 1,0 ml de solution (120 mg/ml).
• -Traitement des patients atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses, en association avec un traitement antinéoplasique standard (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Traitement des patients atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses, en association avec un traitement antinéoplasique standard (voir "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• -La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras.
• -La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des tumeurs à cellules géantes de l'os est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras, avec une dose d'attaque supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
• -Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d'hypercalcémie, voir «Mises en garde et précautions»).
• +La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras.
• +La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des tumeurs à cellules géantes de l'os est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras, avec une dose d'attaque supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
• +Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d'hypercalcémie, voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -XGEVA n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• +XGEVA n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• -XGEVA 120 mg/1,7 ml solution en flacon:
• -XGEVA en flacon de 120 mg/1,7 ml doit être administré exclusivement par un professionnel de santé.
• -XGEVA 120 mg/1,0 ml solution en seringue préremplie:
• -Avec la seringue préremplie de 120 mg/1,0 ml, la solution peut être administrée par le patient ou par son aidant, si ces personnes ont été préalablement formées aux techniques d'injection par un professionnel de santé. La première auto-administration avec la seringue préremplie XGEVA doit être réalisée sous la surveillance d'un professionnel de santé.
• -Chez tous les patients de moins de 18 ans, l'administration doit être réalisée par un professionnel de santé ou un aidant formé à cet effet.
• -Pour les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir chapitre «Remarques particulières».
• +XGEVA 120 mg/1,7 ml solution en flacon:
• +XGEVA en flacon de 120 mg/1,7 ml doit être administré exclusivement par un professionnel de santé.
• +XGEVA 120 mg/1,0 ml solution en seringue préremplie:
• +Avec la seringue préremplie de 120 mg/1,0 ml, la solution peut être administrée par le patient ou par son aidant, si ces personnes ont été préalablement formées aux techniques d'injection par un professionnel de santé. La première auto-administration avec la seringue préremplie XGEVA doit être réalisée sous la surveillance d'un professionnel de santé.
• +Chez tous les patients de moins de 18 ans, l'administration doit être réalisée par un professionnel de santé ou un aidant formé à cet effet.
• +Pour les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir chapitre "Remarques particulières" .
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).
• -La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l'instauration du traitement par XGEVA. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie.
• -Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de XGEVA, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie ou selon l'état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d'hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par XGEVA.
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• +La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l'instauration du traitement par XGEVA. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie.
• +Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de XGEVA, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie ou selon l'état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d'hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par XGEVA.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir "Effets indésirables" ). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• -Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• +Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• -Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• -Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, et avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
• -Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d'une tumeur à cellules géantes de l'os, une ostéonécrose de la mâchoire a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). À la fin de l'étude, le temps médian dans l'étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d'emploi) s'élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées par patient-année s'élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
• +Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, et avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
• +Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d'une tumeur à cellules géantes de l'os, une ostéonécrose de la mâchoire a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). À la fin de l'étude, le temps médian dans l'étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d'emploi) s'élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées par patient-année s'élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
• -Les effets souhaitables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Étant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• +Les effets souhaitables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir "Propriétés/Effets" , Pharmacodynamique). Étant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• -Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains principes actifs pharmaceutiques (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• +Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains principes actifs pharmaceutiques (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• -Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir "Effets indésirables" ).
• -Ce médicament contient 78,1 mg de sorbitol par flacon et 37 mg par seringue préremplie. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient 78,1 mg de sorbitol par flacon et 37 mg par seringue préremplie. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -XGEVA 120 mg/1,0 ml solution en seringue préremplie contient 6,1 mg de phénylalanine. Pour cette raison, les seringues préremplies ne doivent pas être utilisées chez les patients atteints de phénylcétonurie, et remplacées par XGEVA 70 mg/ml solution injectable en flacon.
• +XGEVA 120 mg/1,0 ml solution en seringue préremplie contient 6,1 mg de phénylalanine. Pour cette raison, les seringues préremplies ne doivent pas être utilisées chez les patients atteints de phénylcétonurie, et remplacées par XGEVA 70 mg/ml solution injectable en flacon.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (ASC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir «Données précliniques»).
• -XGEVA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (ASC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir "Données précliniques" ).
• +XGEVA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement.
• -On ignore si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir «Données précliniques»). L'utilisation de XGEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• +On ignore si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir "Données précliniques" ). L'utilisation de XGEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• -Il n'existe pas de données concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir "Données précliniques" ).
• -·5 931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse dans des études cliniques.
• -·304 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os dans des études cliniques à un bras évaluant l'efficacité et la sécurité de XGEVA (deux études cliniques de phase II).
• +-5 931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse dans des études cliniques.
• +-304 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os dans des études cliniques à un bras évaluant l'efficacité et la sécurité de XGEVA (deux études cliniques de phase II).
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• -Infections et infestations Occasionnel Infection bactérienne du tissu sous-cutané
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Fréquent Second cancer primitif1
• -Affections du système immunitaire Rare Réactions d'hypersensibilité
• - Fréquence inconnue Hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypocalcémie, Hypophosphatémie
• - Occasionnel Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os
• - Rare Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n'est pas terminée
• - Fréquence inconnue Cas d'hypocalcémie symptomatique sévère, dont certains ayant une issue fatale
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée (20,0%)
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée (20,1%)
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Sudation excessive, alopécie
• - Occasionnel Éruption médicamenteuse lichénoïde (p.ex. réaction de type lichen plan)
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Douleurs musculo-squelettiques (61,0%), y compris des cas sévères
• - Fréquent Ostéonécrose de la mâchoire
• - Occasionnel Fracture atypique du fémur1
• - Rare Fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement
• +Base de données MedDRA des Fréquence Effets indésirables
• +classes de systèmes d'organes
• +Infections et infestations Occasionnel Infection bactérienne du tissu sous-cutané
• +Tumeurs bénignes, malignes et Fréquent Second cancer primitif1
• +non précisées (incl kystes et
• +polypes)
• +Affections du système immunitaire Rare Réactions d'hypersensibilité
• + Fréquence inconnue Hypersensibilité, y compris réactions
• + anaphylactiques
• +Troubles du métabolisme et de la Fréquent Hypocalcémie, Hypophosphatémie
• +nutrition
• + Occasionnel Hypercalcémie après la fin du traitement
• + chez des patients atteints de tumeurs à
• + cellules géantes de l'os
• + Rare Hypercalcémie après la fin du traitement
• + chez des patients dont la croissance du
• + squelette n'est pas terminée
• + Fréquence inconnue Cas d'hypocalcémie symptomatique sévère,
• + dont certains ayant une issue fatale
• +Affections respiratoires, Très fréquent Dyspnée (20,0%)
• +thoraciques et médiastinales
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée (20,1%)
• +Affections de la peau et du Fréquent Sudation excessive, alopécie
• +tissu sous-cutané
• + Occasionnel Éruption médicamenteuse lichénoïde (p.ex.
• + réaction de type lichen plan)
• +Affections musculo-squelettiques Très fréquent Douleurs musculo-squelettiques (61,0%), y
• +et du tissu conjonctif compris des cas sévères
• + Fréquent Ostéonécrose de la mâchoire
• + Occasionnel Fracture atypique du fémur1
• + Rare Fractures vertébrales multiples après
• + l'arrêt du traitement
• -1 Voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»
• + 
• +1 Voir "Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires"
• -Dans le programme d'études cliniques, des fractures atypiques du fémur ont été rapportées occasionnellement chez des patients traités par XGEVA. Le risque augmentait avec la durée du traitement. Les événements sont survenus au cours du traitement et jusqu'au 9e mois après la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le programme d'études cliniques, des fractures atypiques du fémur ont été rapportées occasionnellement chez des patients traités par XGEVA. Le risque augmentait avec la durée du traitement. Les événements sont survenus au cours du traitement et jusqu'au 9e mois après la fin du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3 691) des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3 688) des patients traités par l'acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8).
• +Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3 691) des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3 688) des patients traités par l'acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8).
• -Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypercalcémie cliniquement significative après la fin du traitement ont été rapportés chez des patients pédiatriques dont la croissance du squelette n'était pas terminée et qui avaient reçu XGEVA pour des tumeurs à cellules géantes de l'os ou des indications non autorisées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypercalcémie cliniquement significative après la fin du traitement ont été rapportés chez des patients pédiatriques dont la croissance du squelette n'était pas terminée et qui avaient reçu XGEVA pour des tumeurs à cellules géantes de l'os ou des indications non autorisées (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d'études cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d'études cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.
• -Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ainsi qu'un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L'inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d'uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de XGEVA, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patientes ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• -De même, chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et préalablement traités par des bisphosphonates, l'administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l'uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ainsi qu'un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L'inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d'uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de XGEVA, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patientes ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• +De même, chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et préalablement traités par des bisphosphonates, l'administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l'uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• -Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n'a été détecté au cours des études cliniques menées chez les patients présentant une pathologie tumorale avancée ou des tumeurs à cellules géantes de l'os. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n'a été constatée.
• +Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n'a été détecté au cours des études cliniques menées chez les patients présentant une pathologie tumorale avancée ou des tumeurs à cellules géantes de l'os. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n'a été constatée.
• -L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle contrôlés contre comparateur actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• +L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle contrôlés contre comparateur actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• -Dans l'étude 1 (2 046 patientes avec cancer du sein et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 26,4 mois pour l'acide zolédronique et n'a pas été atteint dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité). L'incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans l'étude 2 (1 776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l'acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la noninfériorité); on n'a pas montré de signification statistique quant à la supériorité. Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l'acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447. Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans l'étude 3 (1 901 patients avec cancer de la prostate résistant à la castration et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non-infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07). Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79; IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26; IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
• +Dans l'étude 1 (2 046 patientes avec cancer du sein et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 26,4 mois pour l'acide zolédronique et n'a pas été atteint dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité). L'incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l'étude 2 (1 776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l'acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la noninfériorité); on n'a pas montré de signification statistique quant à la supériorité. Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l'acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447. Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l'étude 3 (1 901 patients avec cancer de la prostate résistant à la castration et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non-infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07). Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79; IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26; IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
• -Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 554 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou dont l'ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de XGEVA ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients qui ont interrompu le traitement par XGEVA sont entrés dans la phase de suivi de la sécurité d'emploi d'au moins 60 mois. Durant cette phase, les patients qui avaient initialement répondu à XGEVA étaient autorisés à recevoir un nouveau traitement par XGEVA (p.ex. en cas de récidive).
• -L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d'efficacité de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n'était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l'analyse de l'efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100%) ayant fait l'objet d'une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n'ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
• -L'étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l'os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l'une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p.ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont l'opération planifiée était associée à une forte morbidité (p.ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l'étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le temps jusqu'à la progression de la maladie (basée sur l'évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois dans la cohorte 2. L'effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués.
• -Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d'imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l'analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l'analyse (voir tableau 1).
• -Tableau 1. Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os
• - Nombre de patients évaluables pour le critère d'évaluation Nombre de patients ayant rempli le critère d'évaluation Proportion (%) (IC à 95%)a Estimation de la médiane par la méthode de Kaplan-Meier (IC à 95%) (mois)
• -Proportion de patients avec une réponse tumorale objective (RC, RP)
• -Basée sur la meilleure réponse 190 136 71,6 (64,6; 77,9) -
• -RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1; 32,0) -
• -EORTC 26 25 96,2 (80,4; 99,9) -
• -Densité/Taille 176 134 76,1 (69,1; 82,2) -
• -Durée de la réponse tumorale objective (temps jusqu'à la progression de la maladie à partir de la première réponse tumorale objective)
• -Basée sur la meilleure réponse 136 1 0,7 NE (NE; NE)b
• -RECIST 1.1 47 3 6,4 NE (19,94; NE)
• -EORTC 25 0 0,0 NE (NE; NE)
• -Densité/Taille 134 1 0,7 NE (NE; NE)
• -Temps jusqu'à la première réponse tumorale objective
• -Basé sur la meilleure réponse 190 136 71,6 3,1 (2,89; 3,65)
• -RECIST 1.1 187 47 25,1 NE (20,93; NE)
• -EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64; 2,79)
• -Densité/Taille 176 134 76,1 3,0 (2,79; 3,48)
• +Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 554 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou dont l'ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de XGEVA ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients qui ont interrompu le traitement par XGEVA sont entrés dans la phase de suivi de la sécurité d'emploi d'au moins 60 mois. Durant cette phase, les patients qui avaient initialement répondu à XGEVA étaient autorisés à recevoir un nouveau traitement par XGEVA (p.ex. en cas de récidive).
• +L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d'efficacité de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n'était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l'analyse de l'efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100%) ayant fait l'objet d'une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n'ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
• +L'étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l'os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l'une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p.ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont l'opération planifiée était associée à une forte morbidité (p.ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l'étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le temps jusqu'à la progression de la maladie (basée sur l'évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois dans la cohorte 2. L'effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués.
• +Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d'imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l'analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l'analyse (voir tableau 1).
• +Tableau 1. Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os
• + Nombre de patients Nombre de patients Proportion (%)(IC à Estimation de la
• + évaluables pour le ayant rempli le 95%)a médiane par la
• + critère d'évaluation critère d'évaluation méthode de Kaplan-Me
• + ier(IC à 95%) (mois)
• +Proportion de
• +patients avec une
• +réponse tumorale
• +objective (RC, RP)
• +Basée sur la meilleu 190 136 71,6 (64,6; 77,9) -
• +re réponse
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1; 32,0) -
• +EORTC 26 25 96,2 (80,4; 99,9) -
• +Densité/Taille 176 134 76,1 (69,1; 82,2) -
• +Durée de la réponse
• +tumorale objective
• +(temps jusqu'à la
• +progression de la
• +maladie à partir de
• +la première réponse
• +tumorale objective)
• +Basée sur la meilleu 136 1 0,7 NE (NE; NE)b
• +re réponse
• +RECIST 1.1 47 3 6,4 NE (19,94; NE)
• +EORTC 25 0 0,0 NE (NE; NE)
• +Densité/Taille 134 1 0,7 NE (NE; NE)
• +Temps jusqu'à la
• +première réponse
• +tumorale objective
• +Basé sur la meilleur 190 136 71,6 3,1 (2,89; 3,65)
• +e réponse
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 NE (20,93; NE)
• +EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64; 2,79)
• +Densité/Taille 176 134 76,1 3,0 (2,79; 3,48)
• + 
• +
• -b NE = non évaluable
• +b NE = non évaluable
• -·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (critère modifié d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pour évaluer la charge tumorale, sur la base de la tomodensitométrie (TDM) et/ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM),
• -·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (critère modifié de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) pour évaluer la réponse métabolique à l'aide de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (FDG-PET),
• -·Modified Choi Criteria (critères de Choi modifiés) pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield, sur la base de la TDM/IRM (densité/taille).
• -Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, XGEVA a permis d'obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6; 77,9) des patients (voir tableau 1). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n'a pas pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
• -Dans l'analyse finale, 500 patients sur les 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l'état de la maladie avait été évalué après l'inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
• -Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n'a pas été atteint lors de l'analyse finale, car seuls 28 patients sur les 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, XGEVA a prolongé le délai jusqu'à la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l'intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 patients sur les 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par XGEVA n'ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l'étude une lésion cible en dehors des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l'étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l'os au cours de l'étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l'étude a été utilisée chez 106 d'entre eux (67,5 %) (voir tableau 2).
• -Tableau 2. Répartition des interventions chirurgicales prévues vs celles effectivement réalisées chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os (cohorte 2)
• -Interventions chirurgicales, n Prévues au début de l'étude (N = 239) Effectivement réalisées (N = 239)
• -Toutes les interventions chirurgicales 239 157
• -Interventions chirurgicales majeures 109 18
• -Hémipelvectomie 11 1
• -Amputation 36 2
• -Chirurgie/Reprise de prothèse articulaire 27 11
• -Résection articulaire 35 4
• -Excision marginale, excision en bloc ou résection en bloc 95 42
• -Curetage 29 95
• -Autres 6 2
• -Pas d'intervention chirurgicale 0 82
• +-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (critère modifié d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pour évaluer la charge tumorale, sur la base de la tomodensitométrie (TDM) et/ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM),
• +-Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (critère modifié de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) pour évaluer la réponse métabolique à l'aide de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (FDG-PET),
• +-Modified Choi Criteria (critères de Choi modifiés) pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield, sur la base de la TDM/IRM (densité/taille).
• +Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, XGEVA a permis d'obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6; 77,9) des patients (voir tableau 1). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n'a pas pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
• +Dans l'analyse finale, 500 patients sur les 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l'état de la maladie avait été évalué après l'inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
• +Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n'a pas été atteint lors de l'analyse finale, car seuls 28 patients sur les 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, XGEVA a prolongé le délai jusqu'à la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l'intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 patients sur les 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par XGEVA n'ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l'étude une lésion cible en dehors des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l'étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l'os au cours de l'étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l'étude a été utilisée chez 106 d'entre eux (67,5 %) (voir tableau 2).
• +Tableau 2. Répartition des interventions chirurgicales prévues vs celles effectivement réalisées chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os (cohorte 2)
• +Interventions chirurgicales, n Prévues au début de Effectivement réalisées(
• + l'étude(N = 239) N = 239)
• +Toutes les interventions chirurgicales 239 157
• +Interventions chirurgicales majeures 109 18
• +Hémipelvectomie 11 1
• +Amputation 36 2
• +Chirurgie/Reprise de prothèse articulaire 27 11
• +Résection articulaire 35 4
• +Excision marginale, excision en bloc ou 95 42
• +résection en bloc
• +Curetage 29 95
• +Autres 6 2
• +Pas d'intervention chirurgicale 0 82
• -N = Nombre de patients de la cohorte 2 dans le groupe d'analyse de l'efficacité, à l'exclusion de ceux qui présentaient une lésion cible dans le poumon/les tissus mous au début de l'étude ou qui ont été opérés d'une lésion dans le poumon/les tissus mous au cours de l'étude
• + 
• +N = Nombre de patients de la cohorte 2 dans le groupe d'analyse de l'efficacité, à l'exclusion de ceux qui présentaient une lésion cible dans le poumon/les tissus mous au début de l'étude ou qui ont été opérés d'une lésion dans le poumon/les tissus mous au cours de l'étude
• -Dans l'analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥2 au début de l'étude) après une semaine de traitement et chez ≥50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude.
• +Dans l'analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥2 au début de l'étude) après une semaine de traitement et chez ≥50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l'état d'équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d'attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l'état d'équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l'état d'équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml).
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l'état d'équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d'attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l'état d'équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l'état d'équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml).
• -La demi-vie d'élimination moyenne est de 28 jours (extrêmes: 14 à 55 jours).
• +La demi-vie d'élimination moyenne est de 28 jours (extrêmes: 14 à 55 jours).
• -Il n'existe pas de relation linéaire entre la dose et l'effet pharmacocinétique, bien que l'ASC augmente de manière quasi linéaire pour les doses supérieures à 60 mg.
• +Il n'existe pas de relation linéaire entre la dose et l'effet pharmacocinétique, bien que l'ASC augmente de manière quasi linéaire pour les doses supérieures à 60 mg.
• -Des études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients présentant divers degrés d'altération de la fonction rénale, dont des patients dialysés, ont indiqué que le degré d'insuffisance rénale n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est donc pas requis.
• +Des études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients présentant divers degrés d'altération de la fonction rénale, dont des patients dialysés, ont indiqué que le degré d'insuffisance rénale n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est donc pas requis.
• -Chez les adolescents à maturation du squelette achevée (de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os, qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque les jours 8 et 15, la pharmacocinétique du denosumab était semblable à celle des adultes atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os.
• +Chez les adolescents à maturation du squelette achevée (de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os, qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque les jours 8 et 15, la pharmacocinétique du denosumab était semblable à celle des adultes atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os.
• -Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux témoins. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• +Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) ( "souris knockin" ) chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux témoins. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• -Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés. Chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (ASC) 12 fois supérieures à celles de la dose humaine, il a été observé: une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse; une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
• +Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés. Chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (ASC) 12 fois supérieures à celles de la dose humaine, il a été observé: une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse; une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
• -Les souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté un faible poids de naissance, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• +Les souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté un faible poids de naissance, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C) pendant jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours et ne doit pas être remis au réfrigérateur.
• +XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C) pendant jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours et ne doit pas être remis au réfrigérateur.
• -Avant utilisation, la solution de XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules transparentes à blanches similaires à des protéines. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou colorée. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon ou la seringue préremplie atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon ou de la seringue préremplie.
• -Lorsque le flacon est utilisé, une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration du denosumab. Ne pas réintroduire l'aiguille une seconde fois dans le flacon.
• +Avant utilisation, la solution de XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules transparentes à blanches similaires à des protéines. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou colorée. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon ou la seringue préremplie atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon ou de la seringue préremplie.
• +Lorsque le flacon est utilisé, une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration du denosumab. Ne pas réintroduire l'aiguille une seconde fois dans le flacon.
• -61865, 69520 (Swissmedic)
• +61865, 69520 (Swissmedic)
• -XGEVA 120 mg/1,7 ml solution en flacon de 1,7 ml: emballages contenant 1 ou 4 flacons. (A)
• -XGEVA 120 mg/1,0 ml solution en seringue préremplie de 1 ml: emballages contenant 1 seringue préremplie avec un dispositif de protection de l'aiguille. (A)
• +XGEVA 120 mg/1,7 ml solution en flacon de 1,7 ml: emballages contenant 1 ou 4 flacons. (A)
• +XGEVA 120 mg/1,0 ml solution en seringue préremplie de 1 ml: emballages contenant 1 seringue préremplie avec un dispositif de protection de l'aiguille. (A)
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• -Juin 2024
• +Juin 2024