• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Panobinostat (als Panobinostat-Laktat wasserfrei).
• -Hilfsstoffe: Brillantblau FCF (E133, CI 42090) in der Kapselhülle der 10 mg Kapsel, Excip. pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartgelatinekapseln.
• -10 mg Kapsel: Jede Kapsel enthält 10 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 12.576 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (hellgrüne Hartgelatinekapsel mit der Aufschrift «LBH 10 mg»).
• -15 mg Kapsel: Jede Kapsel enthält 15 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 18.864 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (orange Hartgelatinekapsel mit der Aufschrift «LBH 15 mg»).
• -20 mg Kapsel: Jede Kapsel enthält 20 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 25.152 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (rote Hartgelatinekapsel mit der Aufschrift «LBH 20 mg»).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Farydak ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens zwei vorhergehende Therapien erhalten haben, inklusive Bortezomib und einen immunmodulatorischen Wirkstoff und nicht refraktär auf Bortezomib sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Farydak sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
• -Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason entsprechend dem Dosierungsplan in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht. Vor der Behandlung einer Kombinationstherapie sollten die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden, um zu beurteilen ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.
• -Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.
• -Tabelle 1: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)
• +Composition
• +Principe actif: Panobinostat (sous forme de lactate de panobinostat anhydre).
• +Excipients: bleu brillant FCF (E133, CI 42090) dans l'enveloppe de la capsule de 10 mg, excip. pro capsula.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules de gélatine dure.
• +Capsules de 10 mg: Chaque capsule contient 10 mg de panobinostat sous forme de base libre correspondant à 12,576 mg de lactate de panobinostat anhydre (capsules de gélatine dure vertes clairs marquées «LBH 10 mg»).
• +Capsules de 15 mg: Chaque capsule contient 15 mg de panobinostat sous forme de base libre correspondant à 18,864 mg de lactate de panobinostat anhydre (capsules de gélatine dure oranges marquées «LBH 15 mg»).
• +Capsules de 20 mg: Chaque capsule contient 20 mg de panobinostat sous forme de base libre correspondant à 25,152 mg de lactate de panobinostat anhydre (capsules de gélatine dure rouges marquées «LBH 20 mg»).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Farydak est indiqué en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris bortézomib et un principe actif immunomodulateur et qui ne sont pas réfractaires au bortézomib.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Farydak doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
• +Posologie
• +La dose initiale recommandée de Farydak est de 20 mg une voie orale une fois par jour aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent d'abord recevoir 8 cycles de traitement. Si un avantage clinique est avéré, le traitement sera poursuivi pendant huit autres cycles. La durée totale du traitement peut comprendre jusqu'à 16 cycles (48 semaines).
• +Farydak est administré en association au bortézomib et à la dexaméthasone conformément au schéma posologique figurant dans les tableaux 1 et 2. Avant le traitement par thérapie combinée, consulter les informations professionnelles du bortézomib et de la dexaméthasone pour évaluer si une réduction de la dose est nécessaire.
• +La dose recommandée de bortézomib s'élève à 1,3 mg/m2 par injection. La dose recommandée de dexaméthasone s'élève à 20 mg par voie orale avec ou sans nourriture.
• +Tableau 1: Schéma posologique recommandé de Farydak en association au bortézomib et à la dexaméthasone (cycles 1-8)
• -Tabelle 2: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)
• +Tableau 2: Schéma posologique recommandé de Farydak en association au bortézomib et à la dexaméthasone (cycles 9-16)
• -Art der Anwendung
• -Farydak sollte nur an den festgelegten Tagen einmal täglich, jeweils zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Kapseln sollen ganz mit Wasser, mit oder ohne Nahrung und ohne geöffnet, zerkleinert oder gekaut zu werden, geschluckt werden. Wurde eine Dosis vergessen, kann die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt nachgeholt werden. Bei Erbrechen soll der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern bis zur nächsten planmässigen Einnahme warten.
• -Empfehlungen zur Ãœberwachung
• -Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5× 109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100× 109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen
• -Je nach der individuellen Verträglichkeit sind gegebenenfalls Anpassungen der Behandlungsdosis bzw. des Behandlungsplans notwendig. Bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine klinische Abwägung erfolgen, wie die Therapie fortgeführt wird.
• -Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d.h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
• -Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verabreicht.
• -Thrombozytopenie
• -Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50× 109/l-25× 109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25× 109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50× 109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
• -Thrombozytopenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2)
• -1 Dosis ausgelassen Mehr als 1 Dosis ausgelassen
• -Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50× 109/l-25× 109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• -Grad 4 Thrombozyten <25× 109/l Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Mode d'administration
• +Farydak doit être ingéré aux jours définis, une fois par jour, à la même heure. Les capsules doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans nourriture, et sans être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose a été oubliée, la prise peut être rattrapée dans les 12 heures après l'heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais attendre la prochaine prise selon le plan.
• +Recommandations de surveillance
• +Nombres de globules dans le sang: avant de commencer le traitement par Farydak, il convient d'établir un hémogramme complet. Au début du traitement, le taux de plaquettes devrait être ≥100× 109/l et le taux de neutrophiles (ANC) ≥1,5× 109/l. L'hémogramme complet doit être contrôlé souvent pendant le traitement, en particulier en vue d'une thrombocytopénie (cf. «Mises en garde et précautions»). Avant le début de chaque cycle thérapeutique avec Farydak en association au borézomib et à la dexaméthasone, le taux de plaquettes devrait être ≥100× 109/l (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +ECG: Farydak peut prolonger l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions»). Il faut donc effectuer un ECG avant le début de la thérapie et régulièrement ensuite, selon indication clinique. Le QTcF devrait être <480 ms avant le début du traitement par Farydak (cf. ajustements posologiques ci-après et «Mises en garde et précautions»).
• +Electrolytes sanguins: les électrolytes sanguins, surtout le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être déterminés au début de la thérapie et contrôlés régulièrement. Les taux irréguliers seront corrigés selon l'indication clinique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques
• +Des ajustements de la dose ou du schéma de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle. En cas de survenue d'effets indésirables du médicament, une évaluation clinique sera réalisée pour décider de la suite du traitement.
• +Si une réduction de la dose de Farydak est nécessaire, elle sera réalisée progressivement, par paliers de 5 mg (c.-à-d. de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite à moins de 10 mg par jour. Le plan de traitement devrait être maintenu (cycle de traitement de trois semaines).
• +Farydak est administré en association au bortézomib et à la dexaméthasone.
• +Thrombocytopénie
• +Le taux de plaquettes sera contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c.-à-d. les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et les jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, cf. tableaux 1 et 2).
• +En cas de thrombocytopénie, il peut être nécessaire d'interrompre provisoirement l'utilisation de Farydak. Ensuite, une réduction de la dose peut être nécessaire. Chez les patients atteints d'une thrombocytopénie de degré 3 (<50× 109/l-25× 109/l avec complication hémorragique) ou de degré 4 (<25× 109/l) selon les critère terminologiques communs pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, CTC), la thérapie au Farydak doit être interrompue et ne sera poursuivie qu'en cas de récupération jusqu'au degré 2 au moins (≥50× 109/l) (cf. tableau 3), à une dose plus faible. Selon l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires (cf. «Mises en garde et précautions»). L'arrêt du traitement peut être envisagé si la thrombocytopénie ne s'améliore pas malgré les modifications de traitement décrites ci-dessus et/ou si le patient nécessite des transfusions répétées de plaquettes. Par ailleurs, des ajustements posologiques du bortézomib peuvent être envisagés (cf. information professionnelle bortézomib et tableau 3).
• +Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas de thrombocytopénie
• +Degré de thrombocytopénie le jour du traitement Modification de la dose initiale de panobinostat Dose de panobinostat en cas de rétablissement de la thrombocytopénie ≥50× 109/l (degré 2) Modification de la dose initiale de bortézomib Dose de bortézomib en cas de rétablissement de la thrombocytopénie ≥50× 109/l (degré 2)
• +Une dose omise Plus d'une dose omise
• +Degré 3 avec saignement plaquettes <50× 109/l-25× 109/l Omettre la dose Continuer à dose réduite Omettre la dose Continuer à la même dose Continuer à dose réduite
• +Degré 4 Thrombocytes <25× 109/l Omettre la dose Continuer à dose réduite Omettre la dose Continuer à la même dose Continuer à dose réduite
• -Gastrointestinale Toxizität
• -Gastrointestinale Toxizität ist bei Patienten unter Behandlung mit Farydak sehr häufig. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine vorübergehende Aussetzung der Dosisgabe oder eine Reduzierung der Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 4 erforderlich sein.
• -Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkung Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1 Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1
• -Diarrhö Grad 2 trotz Antidiarrhoika Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen Dosis auslassen Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis oder Anpassung auf einmal wöchentlich
• -Grad 3 trotz Antidiarrhoika Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis, oder mit gleicher Dosis bei einmal wöchentlicher Verabreichung
• -Grad 4 trotz Antidiarrhoika Dauerhaft absetzen Dauerhaft absetzen
• +Toxicité gastro-intestinale
• +La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par Farydak. Chez les patients souffrant de diarrhée, un arrêt provisoire de l'administration ou une réduction de la dose selon les indications du tableau 4 peut être nécessaire.
• +Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés en cas de diarrhée
• +Effet indésirable du médicament Degré le jour du traitement Modification de la dose initiale de panobinostat Dose de panobinostat après rétablissement à ≤ degré 1 Modification de la dose initiale de bortézomib Dose de bortézomib après rétablissement à ≤ degré 1
• +Diarrhée Degré 2 malgré les antidiarrhéiques Omettre la dose Continuer à la même dose Omettre la dose Reprise à dose réduite ou ajustement à une fois par semaine
• +Degré 3 malgré les antidiarrhéiques Omettre la dose Continuer à dose réduite Omettre la dose Reprise à dose réduite, ou à la même dose avec administration une fois par semaine
• +Degré 4 malgré les antidiarrhéiques Arrêter de façon permanente Arrêter de façon permanente
• -Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö wird eine Behandlung des Patienten mit einem Antidiarrhoikum empfohlen.
• -Bei Grad 3 Ãœbelkeit oder Grad 3 oder 4 Erbrechen trotz Verabreichung eines Antiemetikums sollte Panobinostat vorübergehend abgesetzt und bei Erholung auf Grad 1 mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.
• -Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neutropenie
• -Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduzierung notwendig machen. Anweisungen für Unterbrechungen und Reduzierungen der Farydak-Dosis sind in Tabelle 5 ausgeführt.
• -Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie
• -Neutropenie-Grad am Tag der Behandlung Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis Panobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2) Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis Bortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2)
• -1 Dosis ausgelassen Mehr als 1 Dosis ausgelassen
• -Grad 2 Neutropenie (0.75–1.0× 109/l) Dosis beibehalten NA Dosis beibehalten NA NA
• -Grad 3 Neutropenie (0.5–0.75× 109/l) Dosis auslassen Mit gleicher Dosis fortsetzen Dosis beibehalten NA NA
• -Grad 4 Neutropenie (<0.5× 109/l) oder febrile Neutropenie (<1.0× 109/l und Fieber ≥38.5 °C) Dosis auslassen In reduzierter Dosis fortsetzen Dosis auslassen In der selben Dosis fortsetzen In reduzierter Dosis fortsetzen
• +Aux premiers signes de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, un traitement avec un antidiarrhéique est recommandé.
• +En cas de nausées de degré 3 ou de vomissements de degré 3 ou 4 malgré l'administration d'un antiémétique, panobinostat sera provisoirement arrêté et repris à dose réduite en cas de rétablissement au degré 1.
• +À la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale habituelle sur place, des antiémétiques devraient être administrés à titre préventif (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Neutropénie
• +La neutropénie peut rendre nécessaire une réduction provisoire ou permanente de la dose. Des instructions relatives aux interruptions et aux réductions de la dose de Farydak figurent au tableau 5.
• +Tableau 5: Ajustements posologiques recommandés en cas de neutropénie
• +Degré de neutropénie le jour du traitement Modification de la dose initiale de panobinostat Dose de panobinostat en cas de rétablissement jusqu'à ANC >1,0× 109/l (degré 2) Modification de la dose initiale de bortézomib Dose de bortézomib en cas de rétablissement jusqu'à ANC >1,0× 109/l (degré 2)
• +Une dose omise Plus d'une dose omise
• +Neutropénie de degré 2 (0,75–1,0× 109/l) Maintenir la dose NA Maintenir la dose NA NA
• +Neutropénie de degré 3 (0,5–0,75× 109/l) Omettre la dose Continuer à la même dose Maintenir la dose NA NA
• +Neutropénie de degré 4 (<0,5× 109/l) ou neutropénie fébrile (<1,0× 109/l et fièvre ≥38,5 °C) Omettre la dose Continuer à dose réduite Omettre la dose Continuer à la même dose Continuer à dose réduite
• -Bei einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) nach den vor Ort geltenden Leitlinien in Betracht ziehen. Sollte sich die Neutropenie trotz der Dosisanpassungen bzw. trotz zusätzlicher Gabe einer Therapie mit koloniestimulierendem Faktor nach der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis und den Behandlungsleitlinien nicht verbessern, und/oder im Falle schwerer sekundärer Infektionen kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.
• -QTc Verlängerung
• -Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder bei <480 ms liegt. Darüber hinaus sollten anomale Elektrolyt-Serumwerte vor Beginn der Farydak-Therapie korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten einer QT-Verlängerung während der Behandlung:
• -·Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn der QTcF-Wert ≥480 ms beträgt oder sich gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms erhöht hat.
• -·Wenn sich das verlängerte QT-Intervall innerhalb von 7 Tagen normalisiert, kann die Behandlung anschliessend in der vorgängigen Dosierung (bei erstmaligem Auftreten der QT-Verlängerung) bzw. in einer reduzierten Dosierung (bei wiederholtem Auftreten von QT-Verlängerungen) fortgesetzt werden.
• -·Tritt innerhalb von 7 Tagen keine Normalisierung des QT-Intervalls ein, sollte die Behandlung beendet werden.
• -·Bei einem QTcF-Wert über 500 ms sollte die Farydak-Therapie dauerhaft beendet werden.
• -Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Bei Patienten mit gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen ausser Thrombozytopenie, Neutropenie, QTc-Verlängerung oder gastrointestinaler Toxizität wird die folgende Vorgehensweise empfohlen:
• -·Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 2 oder bei CTC-Schweregrad 3 und 4 sollte bis zum Abklingen auf CTC-Schweregrad ≤1 auf eine Dosisgabe verzichtet und die Behandlung anschliessend in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden.
• -·Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 oder 4 sollte nach Abklingen der unerwünschten Ereignisse auf CTC-Schweregrad ≤1 eine weitere Dosisreduktion erwogen werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Krebspatienten mit leichter bis starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Daher sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Panobinostat wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberinsuffizienz
• -In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.
• -Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Grad der Leberfunktionsstörung* Bilirubin-spiegel SGOT (AST)- Spiegel Anpassung der Panobinostat-Anfangsdosis Anpassung der Bortezomib-Anfangsdosis
• -Leicht ≤1.0× ULN >ULN Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 15 mg reduzieren.
• ->1.0× ULN und ≤1.5× ULN beliebig
• -Mittelschwer >1.5× ULN und ≤3.0× ULN beliebig Panobinostat-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 10 mg reduzieren. Bortezomib-Dosis im ersten Behandlungszyklus auf 0.7 mg/m² reduzieren.
• +En cas de neutropénie de degré 3 ou 4, le médecin doit envisager l'utilisation de facteurs de croissance (p.ex. G-CSF) selon les recommandations locales en vigueur. Si la neutropénie ne s'améliore pas malgré les ajustements posologiques ou malgré l'administration supplémentaire d'une thérapie avec facteur stimulateur de colonie selon la pratique médicale usuelle et les recommandations de traitement locales, et/ou en cas d'infections secondaires graves, un arrêt du traitement peut être pris en considération.
• +Allongement du QTc
• +Si l'intervalle QT est allongé avant le début du dosage avec Farydak (QTcF ≥480 ms au moment de référence), le début du traitement devrait être différé, jusqu'à ce que la valeur moyenne du QTcF soit de nouveau à <480 ms avant l'administration de la dose. Par ailleurs, les taux sériques anormaux d'électrolytes devraient être corrigés avant le début de la thérapie par Farydak (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de survenue d'un allongement de QT pendant le traitement:
• +·La dose devrait être omise si le taux de QTcF est ≥480 ms ou s'il a augmenté de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.
• +·Si l'intervalle QT allongé se normalise dans les 7 jours, le traitement peut ensuite être poursuivi à la posologie antérieure (lors de la première survenue de l'allongement de QT) ou à une dose réduite (en cas de survenue répétée d'allongements de QT).
• +·Si aucune normalisation de l'intervalle de QT n'intervient dans les 7 jours, le traitement sera arrêté.
• +·En cas de taux de QTcF supérieur à 500 ms, la thérapie par Farydak devrait être arrêtée définitivement.
• +Autres effets indésirables du médicament
• +Chez les patients présentant des effets indésirables graves du médicament autres qu'une thrombocytopénie, une neutropénie, un allongement du QTc ou une toxicité gastro-intestinale, la marche à suivre suivante est recommandée:
• +·En cas de survenue répétée d'une toxicité de degré de gravité CTC 2 ou en présence d'un degré de gravité CTC 3 ou 4, il faudrait renoncer à l'administration jusqu'à l'atténuation au degré de gravité CTC ≤1, puis continuer le traitement à une dose plus basse.
• +·En cas de survenue répétée d'une toxicité de degré de gravité CTC 3 ou 4, il faudrait envisager une réduction supplémentaire de la dose après l'atténuation des événements indésirables au degré de gravité CTC ≤1.
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à grave, l'exposition plasmatique au panobinostat n'est pas modifiée. Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire. Panobinostat n'a pas été étudié chez des patients présentant une maladie rénale au stade terminal (End-stage renal disease, ESRD) ou chez des patients dialysés (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude clinique, l'exposition plasmatique au panobinostat s'est accrue de 43% (1,4 fois) ou de 105% (2 fois) chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger ou moyen tel que défini dans le tableau 6. La dose initiale de Farydak devrait être réduite à 15 mg chez des patients atteints d'un dysfonctionnement hépatique léger tel que défini dans le tableau 6 et à 10 mg chez des patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique moyen (cf. tableau 6). Un ajustement de la dose de bortézomib devrait également être envisagé. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique grave ne devraient pas recevoir de panobinostat en raison du manque d'expériences et de l'absence de données de sécurité en ce qui concerne ce groupe de patients.
• +Tableau 6: Ajustement recommandé de la dose initiale chez des patients atteints de dysfonctionnements hépatiques
• +Degré du dysfonctionnement hépatique* Taux de bilirubine Taux de SGOT (ASAT) Ajustement de la dose initiale de panobinostat Ajustement de la dose initiale de bortézomib
• +Léger ≤1,0× ULN >ULN Réduire la dose de panobinostat à 15 mg lors du premier cycle de traitement.
• +>1,0× ULN et ≤1,5× ULN indifférent
• +Moyen >1,5× ULN et ≤3,0× ULN indifférent Réduire la dose de panobinostat à 10 mg lors du premier cycle de traitement. Réduire la dose de bortézomib à 0,7 mg/m2 lors du premier cycle de traitement.
• -SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
• -AST = Aspartat-Aminotransferase
• -ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of the normal range)
• -* Basierend auf NCI-CTEP-Klassifikation
• -Kinder und Jugendliche
• -Es sind keine einschlägigen Studien durchgeführt worden, und es gibt keine relevante Anwendung von Farydak bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in der Indikation multiples Myelom (s. «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -In der klinischen Phase-III-Studie waren mehr als 40% der Patienten ≥65 Jahre alt. Es wurde ein einheitlicher Nutzen festgestellt, jedoch traten bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf und es kam häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, insbesondere auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten (für weitere Einzelheiten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg dreimal wöchentlich begonnen werden und, falls diese im ersten Zyklus vertragen wird, im zweiten Zyklus auf 20 mg erhöht werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1.3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden, und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Farydak wird als Kombinationsbehandlung angewendet, daher sollten vor Beginn der Behandlung mit Farydak auch die Verschreibungsinformationen für Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden.
• -Abnahme der Blutzellzahlen
• -Es wurde über hämatologische unerwünschte Arzneimittelreaktionen, einschliesslich schwerer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (CTC-Schweregrad 3 bis 4), bei Patienten unter Behandlung mit Farydak berichtet. Vor Beginn der Therapie mit Farydak sollte daher ein grosses Blutbild erstellt und während der Behandlung häufig kontrolliert werden.
• -Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100× 109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5× 109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50× 109/l-25× 109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hämorrhagie
• -Unter Behandlung mit Panobinostat sind Hämorrhagien aufgetreten. Bei 4.2% der Patienten traten Hämorrhagien vom CTC-Schweregrad 3-4 einschliesslich Fällen von gastrointestinalen und pulmonalen Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang auf. Ärzte und Patienten sollten daher über das erhöhte Thrombozytopenie-Risiko und die Möglichkeit von Blutungen informiert sein, vor allem bei Patienten mit Gerinnungsstörungen, die eine antikoagulative Langzeittherapie erhalten.
• -Infektion
• -Bei Patienten, die Farydak eingenommen haben, sind lokalisierte und systemische Infektionen wie Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und virale Infektionen einschliesslich mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Herpes-simplex-Virus, beschrieben worden. In einigen Fällen waren diese Infektionen (z.B. Pneumonie) gravierend (z.B. führten sie zu Sepsis, respiratorischem Versagen oder Multiorganversagen) und verliefen tödlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 28% bzw. 7% der Patienten auftraten, entwickelte 1% der Patienten eine febrile Neutropenie (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Farydak informiert sein.
• -Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte keine Behandlung mit Farydak eingeleitet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Farydak sind bestehende Infektionen zu behandeln. Die Patienten sind während der Behandlung mit Farydak auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen. Wird eine Infektion diagnostiziert, sollte umgehend eine angemessene antiinfektive Behandlung erfolgen und eine Unterbrechung oder der Abbruch der Gabe von Farydak erwogen werden.
• -Bei Diagnosestellung einer invasiven systemischen Mykose ist Farydak abzusetzen und eine angemessene antimykotische Therapie einzuleiten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Bei mit Farydak behandelten Patienten wurde über schwere Ãœbelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen berichtet, die gelegentlich die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Therapie sollten regelmässige Kontrollen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat) durchgeführt und die Werte gegebenenfalls je nach klinischer Indikation korrigiert werden, um eine mögliche Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu verhindern (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktische Antiemetika verabreicht werden. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten.
• -Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö sollte der Patient mit Antidiarrhoika oder einer zusätzlichen Therapie entsprechend den vor Ort üblichen Leitlinien behandelt werden. Falls erforderlich, können Flüssigkeit und Elektrolyte intravenös zugeführt werden. Arzneimittel mit abführenden Eigenschaften sollten aufgrund der Möglichkeit einer Verstärkung der Diarrhö mit Vorsicht angewendet werden. Den Patienten ist anzuraten, über die etwaige Anwendung von Laxativa mit ihrem Arzt zu sprechen.
• -Elektrokardiographische Veränderungen
• -Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern (s. «Präklinische Daten»).
• -Unter Anwendung von Farydak in der Dosis zu 20 mg in der klinischen Phase-III-Studie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden bei 39.6% der Patienten unter Farydak und bei 18.3% der Patienten der Kontrollgruppe unter Bortezomib und Dexamethason Veränderungen der T-Wellen berichtet. ST-Segment Senkungen wurden bei 21.8% der Patienten unter Farydak und bei 3.4% der Patienten der Kontrollgruppe berichtet. In dieser Phase-III-Studie sind keine Episoden einer QTcF-Verlängerung >500 ms beschrieben worden. Die gepoolten klinischen Daten von mehr als 500 Patienten mit verschiedenen Indikationen, die Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Dosisstufen erhielten, zeigen, dass die Häufigkeit von QTc-Verlängerungen des CTC-Schweregrads 3 (QTcF >500 ms) insgesamt ca. 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher mindestens 5% betrug; es wurden keine Episoden von Torsades-de-Pointes-Tachykardien beobachtet.
• -Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass das Risiko einer QTc-Verlängerung mit fortlaufender Zeit nicht zunimmt.
• -Die QTcF-Zeit sollte vor Behandlungsbeginn mit Farydak <480 ms betragen.
• -Eine angemessene Ãœberwachung der Elektrolyte (z.B. Kalium, Magnesium, Phosphor) sowie des EKG sollte zu Beginn und periodisch während der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit gravierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Farydak sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung oder mit signifikantem Risiko für die Entwicklung einer solchen mit Vorsicht angewendet werden. Dies sind unter anderem Patienten:
• -·Mit einem Long-QT-Syndrom.
• -·Mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, inklusive kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QTc-Verlängerung verursachen, wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).
• -Hepatotoxizität
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Panobinostat sind Leberfunktionsstörungen aufgetreten, in erster Linie leichte vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins.
• -Vor und regelmässig während der Behandlung sollte die Leberfunktion überwacht werden. Bei auffälligen Leberfunktionswerten sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen und der Patient kontrolliert werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben bzw. auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurückgegangen sind (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Es wird empfohlen, Patienten im Alter von >65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem in Bezug auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Der Metabolismus von Farydak verläuft sowohl über CYP-vermittelte als auch über nicht durch CYP vermittelte Wege. Ca. 40% von Panobinostat wird über CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus über CYP2D6 und 2C19 war in vitro minimal. Arzneistoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms beeinflussen, können daher die Pharmakokinetik von Panobinostat verändern. Panobinostat ist ein Pgp-Substrat.
• -In vitro ist Panobinostat ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4.
• -Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat erhöhen können
• -Die gemeinsame Verabreichung einer 20-mg-Einzeldosis Panobinostat und Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Cmax und den AUC-Wert von Panobinostat um das 1.6- bzw. das 1.8-Fache verglichen mit der alleinigen Gabe von Panobinostat.
• -Bei Patienten, die Begleitmedikamente nehmen, die starke CYP3A-Inhibitoren sind, beispielsweise unter anderem Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg reduziert werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Panobinostat-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen bereits reduziert wurde. Falls dies unvermeidbar ist, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Falls klinisch indiziert, sollte eine weitere Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die als Begleitmedikation starke CYP3A4-Hemmer erhalten, sollte die Behandlung mit Panobinostat aufgrund fehlender Sicherheitsdaten in dieser Patientengruppe vermieden werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, den Verzehr von Sternfrüchten, Granatäpfeln bzw. Granatapfelsaft, Grapefruits bzw. Grapefruitsaft zu meiden, da diese bekanntlich Cytochrom-CYP450-3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.
• -Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat verringern können
• -Der über CYP3A4 verstoffwechselte Anteil von Panobinostat beträgt ca. 40%. In klinischen Studien bei multiplem Myelom war die Panobinostat-Exposition bei gemeinsamer Anwendung mit Dexamethason, einem dosisabhängigen leichten/moderaten CYP3A4-Induktor, um ungefähr 20% verringert. Es wird angenommen, dass sich starke Induktoren stärker auswirken und die Wirksamkeit von Panobinostat reduzieren. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von starken Induktoren von CYP3A4 wie u.a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden.
• -Stoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Panobinostat steigen können
• -Panobinostat hat die Cmax und AUC von Dextromethorphan (einem empfindlichen Substrat von CYP2D6) um das 1.8- bzw. 1.6-Fache ansteigen lassen und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirkung auf ein empfindlicheres CYP2D6-Substrat grösser ist. Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten, die CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Farydak mit sensitiven CYP2D6-Substraten (z.B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Tolterodin und Venlafaxin) sollten die einzelnen CYP2D6-Substrate entsprechend der Verträglichkeit mittels Dosistitration verabreicht und die Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse überwacht werden.
• -Erwartete Interaktionen
• -Verlängerung des QT Intervalls
• -Basierend auf präklinischen und klinischen Daten besitzt Panobinostat das Potential zur Verlängerung des QT Intervalls. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT Intervall verlängern (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsmethoden
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Farydak und während 3 Monaten nach der letzten Farydak-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.
• -Sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung und während 6 Monaten nach der letzten Farydak-Dosis Kondome benutzen. Auch die Partnerinnen sexuell aktiver Männer sollten während der Behandlung und 6 Monate lang, nachdem ihr Partner die Anwendung von Farydak beendet hat, eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
• -Wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, welche die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzen, sollte eine andere hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.
• -Fertilität
• -Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fruchtbarkeit bei einer Behandlung mit Farydak vermindert sein (s. «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Anomalien der Skelettentwicklung erhöht, als erheblich bezeichnet werden.
• -In Anbetracht seines zytostatischen/zytotoxischen Wirkungsmechanismus und des tödlichen Ausgangs nach Exposition bei trächtigen Tieren, die niedriger war als die in klinischen Studien beobachteten Expositionen, liegt für den sich entwickelnden Fötus ein Risiko vor.
• -Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fanden sich Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Toxizität (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Fötus/die Mutter ist nicht bekannt.
• -Farydak ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Farydak auf Wachstum und Entwicklung gestillter Neugeborene/Säuglinge darf während der Behandlung mit Farydak nicht gestillt werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Farydak hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Daten zur Beurteilung der Sicherheit von Panobinostat stammen aus einem Kollektiv von 1106 Patienten, die in 9 klinischen Studien behandelt worden sind.
• -Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off») einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.
• -Die mediane Expositionsdauer gegenüber dem Arzneimittel betrug 5.0 Monate. 15.7% der Patienten erhielten die Studienbehandlung >48 Wochen.
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö, Ermüdung, Ãœbelkeit und Erbrechen.
• -Unter der Behandlung aufgetretene hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie (s. Tabelle 7).
• -Eine QTcF-Zeit >480<500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.
• -Es kam bei 33.2% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Kausalität). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Diarrhö (4.5%), Asthenie, Ermüdung (jeweils 2.9%) und Pneumonie (1.3%).
• -Während der Behandlung mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason (PAN+BTZ+Dex) verstarben 7.9% der Patienten und während der Behandlung mit Placebo + Bortezomib + Dexamethason (PBO+BTZ+Dex) 4.8% der Patienten. Die häufigsten behandlungsbedingten Todesursachen waren Infektionen und Hämorrhagie.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom in der Phase-III-Studie auftraten, sind in Tabelle 7 wiedergegeben.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie
• -Häufig Septischer Schock, Harnwegsinfektion, Virusinfektion, orale Herpesinfektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media, Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion der unteren Atemwege, Candidiasis
• -Gelegentlich Pneumonie durch Pilze, Hepatitis B, Aspergillose
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsa Sehr häufig Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie
• -Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit, Hypophosphatämiea, Hyponatriämiea, Hypokaliämiea
• -Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Insomnie
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindel, Kopfschmerzen
• -Häufig Intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor, Geschmacksstörung
• -Augenerkrankungen Häufig Bindehautblutung
• -Herzerkrankungen Häufig Bradykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Tachykardie, Palpitation
• -Gelegentlich Myokardinfarkt
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypotonie
• -Häufig Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie
• -Gelegentlich Hämorrhagischer Schock
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten, Dyspnoe
• -Häufig Respiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln, Giemen, Epistaxis
• -Gelegentlich Lungenblutung, Hämoptyse
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe, Ãœbelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie
• -Häufig Gastrointestinalblutung, Hämatochezie, Gastritis, Cheilitis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit, Flatulenz
• -Gelegentlich Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämiea
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautläsionen, Ausschlag, Erythem
• -Gelegentlich Petechien
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Gelenkschwellung
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung, peripheres Ödem, Fieber, Asthenie
• -Häufig Schüttelfrost, Unwohlsein
• -Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsverlust, erhöhte SGPT Alanin-Transaminase (ALT)a, erhöhte SGOT Aspartat-Transaminase (AST)a
• -Häufig Erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhtes Kreatinin im Bluta
• +SGOT = sérum-glutamate-oxalacétate-transaminase
• +ASAT = aspartate-aminotransférase
• +ULN = limite supérieure de la norme (upper limit of the normal range)
• +* Sur la base de la classification NCI-CTEP
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude de référence n'a été réalisée, et il n'y a aucune utilisation pertinente de Farydak chez des patients pédiatriques de moins de 18 ans dans l'indication de myélome multiple (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Dans l'étude clinique de phase III, plus de 40% des patients avaient ≥65 ans. Un bénéfice uniforme a été constaté, mais certains effects indésirables sont survenus plus fréquemment chez des patients de plus de 65 ans et le traitement a été interrompu plus souvent en raison d'effets indésirables. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier pour la thrombocytopénie et les toxicités gastro-intestinales (pour de plus amples détails, cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Pour les patients âgés de >75 ans, un ajustement de la dose initiale ou du plan d'administration de la thérapie combinée peut être envisagé, selon l'état général et les maladies concomitantes. Le traitement par panobinostat peut être commencé à une dose de 15 mg trois fois par semaine et, s'il est toléré dans le premier cycle, augmenté à 20 mg lors du deuxième cycle. Le bortézomib peut être commencé à une dose de 1,3 mg/m² une fois par semaine les jours 1 et 8, la dexaméthasone à une dose de 20 mg les jours 1 et 8.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Farydak est utilisé comme traitement combiné, et par conséquent les informations de prescription pour le bortézomib et la dexaméthasone doivent également être consultées avant le début du traitement par Farydak.
• +Diminution du nombre de globules sanguins
• +Il a été fait état de réactions indésirables hématologiques au médicament, y compris une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie graves (degré de gravité CTC 3 à 4), chez des patients traités par Farydak. Avant le début de la thérapie par Farydak, il faudrait donc établir un hémogramme complet et le contrôler fréquemment pendant le traitement.
• +Avant le début du traitement, le taux de plaquettes devrait être ≥100× 109/l et le taux absolu de neutrophiles à ≥1,5× 109/l. Le taux de plaquettes devrait aussi être ≥100× 109/l (cf. «Posologie/Mode d'emploi») avant le début d'un cycle de traitement.
• +Dans l'étude de phase III, la thrombocytopénie a régressé jusqu'à atteindre de nouveau la valeur initiale avant le début du prochain cycle de 21 jours. La durée médiane jusqu'à la survenue était d'un mois et la durée médiane jusqu'à la normalisation de 12 jours. Chez les patients atteints d'une thrombocytopénie d'un degré de gravité CTC de 3<50× 109/l-25× 109/l avec hémorragie l'utilisation de Farydak doit être provisoirement interrompue le cas échéant et/ou la posologie consécutive réduite. Selon l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent également être nécessaires (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Hémorragie
• +Des hémorragies sont survenues sous traitement au panobinostat. Des hémorragies d'un degré de gravité CTC de 3-4, y compris des cas d'hémorragies gastro-intestinales et pulmonaires à l'issue fatale sont survenues chez 4,2% des patients. Les médecins et patients devraient donc être informés du risque accru de thrombocytopénie et de la possibilité d'hémorragies, surtout chez des patients présentant des troubles de la coagulation qui reçoivent un traitement anticoagulant de longue durée.
• +Infection
• +Des infections localisées et systémiques telles que pneumonie, autres infections bactériennes, infections fongiques invasives comme une aspergillose ou une candidose et infections virales, y compris au virus de l'hépatite B et au virus de l'herpès simple ont été décrites chez des patients ayant reçu Farydak. Dans certains cas, ces infections (p.ex. pneumonie) étaient graves (par ex. ont entraîné un sepsis, une défaillance respiratoire ou multiorganique) et ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»). Tandis que des neutropénies de degré 3 et 4 sont survenues chez 28% et 7% des patients, respectivement, 1% des patients ont développé une neutropénie fébrile (cf. «Effets indésirables»). Médecins et patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant une thérapie au Farydak.
• +Chez des patients présentant une infection active, aucun traitement par Farydak ne devrait être commencé. Avant le début du traitement par Farydak, les infections existantes doivent être traitées. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par Farydak pour détecter des signes et symptômes d'infections. Si une infection est diagnostiquée, un traitement anti-infectieux approprié devrait être appliqué immédiatement et une interruption ou une cessation de l'administration de Farydak envisagée.
• +En cas de diagnostic d'une mycose systémique invasive, Farydak doit être arrêté et une thérapie antimycotique appropriée commencée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Chez des patients traités par Farydak, il a été fait état de nausées graves, de diarrhée, de constipation et de vomissements, qui ont nécessité occasionnellement l'application d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques (cf. «Effets indésirables»). Pendant la thérapie, des contrôles réguliers de l'équilibre hydrique et électrolytique (en particulier de potassium, magnésium et phosphate) devraient être effectués et les valeurs corrigées le cas échéant selon l'indication clinique, pour prévenir une déshydratation et des troubles électrolytiques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +A la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale habituelle locale, des antiémétiques devraient être administrés à titre préventif. Lors de l'application d'antiémétiques avec pour effet connu un allongement du QT, par ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise.
• +Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, le patient devrait être traité par antidiarrhéiques ou par une thérapie supplémentaire conformément aux recommandations locales usuelles. Si nécessaire, des fluides et des électrolytes peuvent être administrés par voie intraveineuse. Les médicaments aux propriétés laxatives devraient être administrés avec prudence en raison de la possibilité qu'ils renforcent la diarrhée. Il faut conseiller aux patients de parler à leur médecin de l'éventuelle utilisation de laxatifs.
• +Modifications électrocardiographiques
• +Panobinostat peut allonger la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (cf. «Données précliniques»).
• +Sous utilisation de Farydak à la dose de 20 mg dans l'étude clinique de phase III en association au bortézomib et à la dexaméthasone, il a été fait état d'altération des ondes T chez 39,6% des patients sous Farydak et chez 18,3% des patients du groupe contrôle sous bortézomib et dexaméthasone. Des réductions du segment ST ont été signalées chez 21,8% des patients sous Farydak et chez 3,4% des patients du groupe contrôle. Dans cette étude de phase III, aucun épisode d'allongement de QTcF >500 ms n'a été rapporté. Les données cliniques agrégées de plus de 500 patients avec diverses indications qui ont reçu le panobinostat en monothérapie à différentes posologies montrent que la fréquence des allongements de QTc du degré de gravité CTC 3 (QTcF >500 ms) s'élevait au total à environ 1% et, à une dose de 60 mg ou plus, au moins à 5%; aucun épisode de torsades de pointes n'a été observé.
• +Des analyses supplémentaires indiquent que le risque d'un allongement de QTc n'augmente pas au fil du temps.
• +La durée de QTcF devrait être de <480 ms avant le début du traitement par Farydak.
• +Une surveillance adéquate des électrolytes (par ex. potassium, magnésium, phosphore) et de l'ECG devrait être effectuée au début et périodiquement pendant le traitement, notamment chez les patients présentant des effets secondaires gastro-intestinaux graves (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Farydak sera utilisé avec prudence chez les patients à allongement QTc connu ou présentant un risque significatif de développement de celui-ci. Ce sont entre autres les patients présentant:
• +·Un syndrome de QT long
• +·Une cardiopathie non contrôlée ou significative, y compris infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement significative
• +L'utilisation concomitante de médicaments dont on sait qu'ils causent un allongement du QTc n'est pas recommandée (cf. «Interactions»).
• +Hépatotoxicité
• +Des dysfonctionnements hépatiques sont survenus chez des patients traités au panobinostat, principalement de légères augmentations passagères des transaminases et de la bilirubine globale.
• +La fonction hépatique devrait être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement. En cas d'anomalie de la biologie hépatique, il peut être nécessaire d'envisager un ajustement posologique et de contrôler le patient jusqu'à ce que les taux se soient de nouveau normalisés ou qu'ils aient baissé jusqu'au niveau de ceux mesurés avant le traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients âgés de >65 ans, surtout en ce qui concerne la thrombocytopénie et la toxicité gastro-intestinale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pour les patients âgés de >75 ans, on peut envisager selon l'état général et les maladies concomitantes un ajustement de la dose initiale ou du plan d'administration de la thérapie combinée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Le métabolisme de Farydak passe tant par des voies CYP que par des voies non CYP. Env. 40% du panobinostat sont métabolisés par CYP3A4. Le métabolisme par CYP2D6 et 2C19 était minimal in vitro. Les médicaments qui influencent l'activité de l'enzyme CYP3A4 peuvent donc modifier la pharmacocinétique du panobinostat. Panobinostat est un substrat de Pgp.
• +In vitro, le panobinostat est un inhibiteur compétitif de CYP2D6 et un inhibiteur faible temporisé de CYP3A4.
• +Principes actifs qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de panobinostat
• +L'administration simultanée d'une dose unique de 20 mg de panobinostat et de kétoconazole, d'un puissant inhibiteur de CYP3A, a augmenté la Cmax et l'ASC du panobinostat de 1,6 ou 1,8 fois comparé à l'administration de panobinostat seul.
• +Chez des patients prenant des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs de CYP3A, notamment itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, posaconazole et néfazodon, la dose de panobinostat devrait être réduite à 10 mg. Les inhibiteurs de CYP3A puissants ne devraient pas être employés chez des patients dont la dose de panobinostat a déjà été réduite en raison d'effets indésirables. Si cette prescription est inévitable, les patients seront étroitement surveillés. En cas d'indication clinique, une réduction supplémentaire de la dose ou un arrêt du médicament doivent être envisagés.
• +Chez les patients présentant des dysfonctionnements hépatiques qui reçoivent comme médication concomitante de puissants inhibiteurs de CYP3A4, le traitement par panobinostat devrait être évité en raison de l'absence de données de sécurité dans ce groupe de patients.
• +Recommander aux patients d'éviter la consommation de caramboles, de grenades ou de jus de grenade, de pamplemousses ou de jus de pamplemousse, car il est connu que ceux-ci peuvent inhiber les enzymes CYP450-3A et augmenter la biodisponibilité du panobinostat.
• +Les principes actifs qui peuvent diminuer la concentration plasmatique du panobinostat.
• +La part de panobinostat métabolisée par CYP3A4 est d'environ 40%. Dans des études cliniques en cas de myélome multiple, l'exposition au panobinostat en utilisation concomitante avec la dexaméthasone, un inducteur de CYP3A4 léger/modéré dose-dépendant, était réduite d'environ 20%. On suppose que les inducteurs puissants déploient des effets plus prononcés et réduisent l'efficacité de panobinostat. Il faut donc éviter l'administration simultanée de puissants inducteurs de CYP3A4, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent augmenter du fait du panobinostat
• +Le panobinostat a fait augmenter la Cmax et l'ASC du dextrométhorphane (un substrat sensible de CYP2D6) de 1,8 ou 1,6 fois et l'on ne peut exclure que l'effet sur un substrat de CYP2D6 plus sensible soit plus important. L'utilisation de panobinostat doit être évitée chez des patients qui reçoivent des substrats de CYP2D6 à indice thérapeutique étroit. En cas d'administration simultanée de Farydak avec des substrats de CYP2D6 sensibles (par ex. atomoxétine, dextrométhorphane, métoprolol, nébivolo, toltérodine et venlafaxine), les différents substrats de CYP2D6 devraient être administrés avec un titrage posologique selon la tolérance et les patients surveillés en ce qui concerne les événements indésirables.
• +Interactions attendues
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Sur la base de données précliniques et cliniques, le panobinostat possède le potentiel d'allonger l'intervalle QT. L'administration simultanée avec des antiarythmiques (par ex. amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol) et d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT (par ex. chloroquine, halofantrine, clarithromycine, méthadone, moxifloxacine, bépridil et pimozide) n'est pas recommandée. En cas d'utilisation d'antiémétiques avec effet connu probable d'allongement du QT, par ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer et méthodes contraceptives
• +Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement par Farydak et pendant trois mois après la dernière dose de Farydak.
• +Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant six mois après la dernière dose de Farydak. Les partenaires d'hommes sexuellement actifs doivent également utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant six mois après la fin de l'utilisation de Farydak par leur partenaire.
• +En cas d'utilisation simultanée de médicaments qui font baisser l'efficacité des contraceptifs hormonaux, une autre méthode contraceptive hautement efficace devrait être utilisée.
• +Fertilité
• +Sur la base de résultats précliniques, la fertilité masculine peut être diminuée lors d'un traitement par Farydak (cf. «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +Sur la base des études sur animaux, la probabilité que Farydak augmente le risque de mort fÅ“tal ainsi que d'anomalies du développement du squelette peut être qualifiée de considérable.
• +Eu égard à son mécanisme d'action cytostatique/cytotoxique et de l'issue fatale après une exposition chez des animaux en gestation plus faible que les expositions observées dans des études cliniques, il existe un risque pour le fÅ“tus en développement.
• +Il n'existe aucune étude clinique sur l'utilisation de Farydak chez les femmes enceintes. Dans des études d'expérimentation animale, une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fÅ“tale ont été observées (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le fÅ“tus/la mère n'est pas connu.
• +Farydak est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le panobinostat est excrété dans le lait maternel humain. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves de Farydak sur la croissance et le développement des nouveau-nés/nourrissons allaités, il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Farydak (cf. «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Farydak a une influence nulle ou négligeable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Synthèse du profil de sécurité
• +Les données pour l'évaluation de la sécurité du panobinostat proviennent d'un collectif de 1106 patients qui ont été traités dans neuf études cliniques.
• +Les données de sécurité indiquées ci-après proviennent de l'étude clinique de phase III chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient été traités trois fois par semaine dans le cadre d'un schéma posologique avec administration sur 2 semaines suivi d'une pause thérapeutique d'une semaine («2 weeks on, 1 week off») une fois par jour avec 20 mg de panobinostat en association au bortézomib et à la dexaméthasone.
• +La durée d'exposition médiane au médicament était de 5,0 mois. 15,7% des patients ont reçu le traitement de l'étude pendant >48 semaines.
• +Les effets indésirables non hématologiques du médicament étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées et les vomissements.
• +Les toxicités hématologiques survenues sous le traitement englobaient la thrombocytopénie, l'anémie, la neutropénie et la lymphopénie (cf. tableau 7).
• +Une durée de QTcF >480<500 ms a été observé chez 1,3% des patients et une variation par rapport à la valeur initiale de >60 ms chez 0,8% des patients. Aucun patient n'a présenté une durée de QTcF absolu >500 ms.
• +Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables (indépendamment de la causalité) chez 33,2% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement étaient la diarrhée (4,5%), l'asthénie, la fatigue (2,9% chaque) et la pneumonie (1,3%).
• +Le décès est survenu chez 7,9% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (PAN+BTZ+Dex) et 4,8% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone (PBO+BTZ+Dex). Les causes de décès les plus fréquentes dues au traitement étaient les infections et l'hémorragie.
• +Ci-après sont énumérés les effets indésirables du médicament issus de l'étude de phase III. Les effets indésirables sont énumérés par spécialités selon MedDRA. Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. En outre, la catégorie de fréquence respective des différents effets indésirables se base sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), peu fréquent (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10000); très rare (<1/10000); non connue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables survenus dans l'étude de phase III chez des patients atteints d'un myélome multiple sont indiqués dans le tableau 7.
• +Discipline médicale Fréquence Effet indésirable
• +Infections et maladies parasitaires Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie
• +Fréquent Choc septique, infection des voies urinaires, infection virale, infection herpétique orale, colite à clostridium difficile, otite moyenne, cellulite, sepsis, gastro-entérite, infection des voies respiratoires inférieures, candidose
• +Peu fréquent Pneumonie fongique, hépatite B, aspergillose
• +Maladies du sang et du système lymphatiquea Très fréquent Pancytopénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neutropénie, lymphopénie
• +Maladies endocriniennes Fréquent Hypothyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Perte d'appétit, hypophosphatémiea, hyponatriémiea, hypokaliémiea
• +Fréquent Hyperglycémie, déshydratation, hypalbuminémie, rétention hydrique, hyperuricémie, hypocalcémie, hypomagnésiémie
• +Troubles psychiatriques Très fréquent Insomnie
• +Troubles du système nerveux Très fréquent Vertiges, céphalées.
• +Fréquent Hémorragie intracrânienne, syncope, tremblements, dysgueusie
• +Troubles oculaires Fréquent Saignement de la conjonctive
• +Maladies cardiaques Fréquent Bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale, tachycardie, palpitations
• +Peu fréquent Infarctus du myocarde
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypotension
• +Fréquent Hypertension, hématome, hypotension orthostatique
• +Peu fréquent Choc hémorragique
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux, dyspnée
• +Fréquent Insuffisance respiratoire, râles pulmonaires, sibilances, épistaxis
• +Peu fréquent Hémorragie pulmonaire, hémoptysie
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie
• +Fréquent Hémorragie gastro-intestinale, rectorragie, gastrite, chéilite, ventre ballonné, sécheresse buccale, flatulence
• +Peu fréquent Colite, hématémèse, douleurs gastro-intestinales
• +Troubles hépatiques et biliaires Fréquent Dysfonctionnement hépatique, hyperbilirubinémiea
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Lésions cutanées, éruption, érythème
• +Peu fréquent Pétéchies
• +Troubles des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os Fréquent Å’dème articulaire
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Défaillance rénale, hématurie, incontinence urinaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue, Å“dème périphérique, fièvre, asthénie
• +Fréquent Frissons, malaises
• +Examens Très fréquent Perte de poids, augmentation d'alanine-transaminase SGPT (ALAT)a, augmentation d'aspartate-transaminase SGOT (ASAT)a
• +Fréquent Hématurie, taux de filtration glomérulaire diminué, augmentation de phosphatase alcalinesérique, allongement du QT à l'électrocardiogramme, augmentation de créatinine sériquea
• -a Häufigkeit basiert auf Laborwerten
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Gastrointestinaltrakt
• -Zu den am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen zählen gastrointestinale Toxizitäten, hauptsächlich Diarrhö, Ãœbelkeit und Erbrechen. Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund dieser Ereignisse kam es jedoch nur bei einem relativ kleinen Anteil der Patienten, d.h. bei 4.5% wegen Diarrhö und bei jeweils 0.5% wegen Ãœbelkeit bzw. Erbrechen. Den Patienten ist anzuraten, sich bei Auftreten starker gastrointestinaler Toxizität mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen. Gegebenenfalls sind Dosisanpassungen oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
• -Thrombozytopenie
• -Aufgrund des Wesens des multiplen Myeloms und der bekannten Hämatotoxizität von Panobinostat und des begleitend dazu verabreichten Wirkstoffes Bortezomib war Thrombozytopenie, häufig mit schwerer Ausprägung, ein häufiges Ereignis. Bei 256 Patienten wurde nach einem medianen Zeitraum von 1 Monat eine Thrombozytopenie des CTC-Schweregrades 3-4 festgestellt. Die Thrombozytopenie ist jedoch reversibel (mediane Zeit bis zum Abklingen: 12 Tage) und kann in der Regel durch Dosisanpassungen und Behandlungspausen mit oder ohne Thromboyzteninfusion wirksam kontrolliert werden. Selten führt Thrombozytopenie zum Abbruch der Behandlung (bei 1.6% der Patienten). Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenie trat keine Hämorrhagie auf. Der Anteil der Patienten mit Hämorrhagie betrug 20.7%, wobei es sich dabei meistens um Epistaxis (4.7%), Hämatom (2.6%) und Bindehauthämorrhagie (2.1%) handelte. Bei 4.2% der Patienten trat eine Hämorrhagie vom CTC-Schweregrad 3-4 auf, meistens mit Auftreten einer gastrointestinalen Hämorrhagie.
• -Neutropenie
• -Während der Studie wurde anhand der Laboruntersuchungen der Blutwerte häufig eine Neutropenie festgestellt (alle Grade: 75%). Die meisten der neu aufgetretenen Fälle von schwerer Neutropenie waren vom Schweregrad 3 (28%) und viel seltener vom Grad 4 (6.6%). Zwar entwickelten zahlreiche Patienten Neutropenie, aber nur ein Bruchteil der behandelten Patienten eine febrile Neutropenie (jeweils 1.0%, sowohl alle CTC-Grade als auch Grad 3-4). Patienten mit Neutropenie sind anfällig für Infektionen, wobei Infektionen der oberen Atemwege oder Pneumonien am häufigsten vorkommen. Lediglich 0.3% der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Neutropenie ab.
• -Ermüdung und Asthenie
• -Bei 41.2% bzw. 22.0% der Patienten wurde Ermüdung und Asthenie beschrieben. Bei 15.7% der Patienten wurde Ermüdung mit CTC v.3.0-Schweregrad 3 berichtet und bei 1.3% der Patienten mit CTC-Schweregrad 4. Asthenie vom Grad 3 wurde bei 9.4% der Patienten festgestellt. Keiner der Patienten entwickelte eine Asthenie vom CTC v.3.0-Schweregrad 4. Bei jeweils 2.9% der Patienten kam es aufgrund von Ermüdung oder Asthenie zu einem Abbruch der Behandlung.
• -Infektionen
• -Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom haben ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mögliche beteiligte Faktoren können Chemotherapie und Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte, die Natur der Erkrankung sowie unter der Behandlung mit Farydak auftretende Neutropenien oder Lymphopenien sein. Zu den am häufigsten berichteten Infektionen zählen Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie und Nasopharyngitis. Es wurden Todesfälle infolge von Pneumonie und Sepsis erfasst. Bei 5% der Patienten wurde ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Infektionen gemeldet.
• -QT-Verlängerung und EKG-Auffälligkeiten
• -Es wurden QT-Verlängerungen festgestellt, die meistens von leichter Ausprägung waren: bei 10.8% der Patienten wurde eine QTcF-Zeit >450 ms und ≤480 ms berichtet, bei 14.5% der Patienten lag der höchste Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei >30 ms und ≤60 ms. Bei keinem Patienten war die QTcF-Zeit >500 ms. Bei 39.6% bzw. 21.7% der Patienten wurden im EKG-Monitoring Veränderungen der T-Wellen bzw. eine ST-Senkung berichtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und ihre klinische Signifikanz ist daher nicht bekannt.
• -Bei Patienten, die mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason behandelt wurden, wurden Auffälligkeiten im EKG (Elektrokardiogramm) beobachtet, die vor allem ST-T-Senkungen (21.7%) und Veränderungen der T-Welle (39.6%) beinhalteten. Unabhängig von der Abfolge der Ereignisse traten Synkopen bei 9% der Patienten mit ST-T-Senkung, 7.2% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und 4.9% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten auf. Ebenso wurden ischämische Herzkrankheiten (einschliesslich Myokardinfarkt und Ischämie) bei 4.5% der Patienten mit ST-T-Senkung, bei 4.8% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und bei 2.7% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten beobachtet.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten ≥65 Jahre
• -Die Inzidenz der Todesfälle ohne Zusammenhang mit der Studienindikation betrug bei Patienten ab 65 Jahren 8.8% und bei Patienten unter 65 Jahren 5.4%.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, kamen bei jeweils 30%, 44% und 47% der Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren vor. Häufiger beobachtete Grad 3-4 Ereignisse umfassten die Folgenden (Anteile jeweils dargestellt für Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Müdigkeit (18%, 28% und 47%).
• -Ãœberdosierung
• -Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Ãœberdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Ãœbelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Ãœberdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XX42
• -Wirkungsmechanismus
• -Panobinostat, ein Derivat der Hydroxamsäure, ist ein potenter Klasse I/II Pan-Deacetylase-Inhibitor (DACi) mit antitumoraler Aktivität. DACi sind eine neue Klasse von antineoplastischen Wirkstoffen, die auf epigenetische Veränderungen via Modulation der Genexpression zielen. Panobinostat inhibiert bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen die Proliferation einer Reihe von Tumorzelllinien in vitro. Zusätzlich wird unter Exposition von Panobinostat eine Aktivierung des p21-Promotors, eines entscheidenden Mediators des G1-Arrests und der Differenzierung, ausgelöst. Die Behandlung von Tumorzellen mit Panobinostat führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Acetylierung der Histone H3 und H4, auch bei Konzentrationen im unteren Nanomolbereich, was auf eine Zielhemmung hindeutet. In vitro-Versuche legen den Schluss nahe, dass Panobinostat selektiv auf Tumorzellen wirkt, was die Möglichkeit eines günstigen therapeutischen Fensters bei der Antikrebstherapie eröffnet. Ferner wurden in In vivo-Wirksamkeitsstudien, in denen eine Verringerung der Tumorlast nach Behandlung mit Panobinostat festgestellt wurde, in resektiertem Tumorgewebe aus Maus-Xenotransplantaten erhöhte Mengen an acetylierten Histonen gefunden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die antitumorale Aktivität von Panobinostat von einer Inhibition der Histon-Deacetylasen in vivo begleitet wird.
• -Pharmakodynamik
• -Panobinostat deacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Ãœberlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.
• -Die Downstreameffekte der DAC-Inhibition durch Panobinostat auf verschiedene Schlüsselproteine können zu einer vermehrten Aktivität von Tumorsuppressorgenen (p21, p27) führen. Ebenso kann es zu einer vermehrten Polymerisation der Mikrotubuli kommen, was mit gestörter Mitose sowie vermindertem Ãœberleben, Motilität und Invasion von Zellen einhergeht. Darüber hinaus inhibiert DACi die HSP90-Deacetylase, was zu einer vermehrten Acetylierung von HSP90, einer Inhibition der Chaperon-Aktivität und einem vermehrten Abbau assoziierter Onkoproteine führt. Zusammengefasst handelt es sich bei Panobinostat um einen pan-DAC-Inhibitor, der auf verschiedene wesentliche Krebscharakteristika zielt (z.B. p53, HIF-1alpha, HSP90, Alpha-Tubulin und Histone). Die DAC-Inhibition könnte letztendlich zu einem Arrest des Zellzyklus, Apoptose sowie verminderter Zellmotilität und invasion, Angiogenese sowie Zellproliferation und -überleben führen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (Studie D2308)
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom untersucht, die bereits 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten.
• -Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off»)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).
• -Insgesamt 768 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (n=387) oder in einen mit einem Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (n=381) randomisiert, stratifiziert nach Vorbehandlung mit Bortezomib [Ja (n=336 (43.8%)), Nein (n=432 (56.3%))] und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien gegen multiples Myelom [1 vorangegangene Therapielinie (n=352 (45.8%)), 2 bis 3 vorangegangene Therapielinien (n=416 (54.2%))].
• -Sowohl Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom als auch Bortezomib-refraktäre Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Studienergebnisse von D2308
• -Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomib waren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Ãœberleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3–12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6–9.2).
• -Das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der Gesamtpopulation der Studie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard-Ratio: 0.94, 95% CI 0.78-1.14).
• -In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslich Bortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.
• -Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• -Tabelle 8: Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom bei vorheriger Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff
• - Farydak Bortezomib und Dexamethason N = 73 Placebo Bortezomib und Dexamethason N = 74
• -Gesamtansprechen 43 (59%) 29 (39%)
• -[95% CI] (46.8, 70.3) (28, 51.2)
• -Vollständiges Ansprechen 6 (8.2%) 0
• -Nahezu vollständiges Ansprechen 10 (13.7%) 6 (8.1%)
• -Teilweises Ansprechen 27 (37.0%) 23 (31.1%)
• +a Fréquence basée sur les valeurs de laboratoire
• +Description d' effets indésirables sélectionnés
• +Tract gastro-intestinal
• +Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent les signes gastro-intestinaux, essentiellement diarrhée, nausées et vomissements. Toutefois, seul une part relativement petite des patients a interrompu le traitement en raison de ces événements, c.-à-d. 4,5% pour cause de diarrhée et 0,5% pour cause de nausées ou de vomissements. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes gastro-intestinaux. Des ajustements posologiques ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires.
• +Thrombocytopénie
• +En raison de la nature du myélome multiple et de l'hématotoxicité connue du panobinostat et du principe actif bortézomib administré concomitamment, la thrombocytopénie, souvent prononcée, était un événement fréquent. Une thrombocytopénie du degré de gravité CTC 3-4 a été constatée chez 256 patients après une période médiane d'un mois. Toutefois, la thrombocytopénie est réversible (temps médian jusqu'à l'atténuation: 12 jours) et peut en règle générale être contrôlée efficacement par ajustements posologiques et pauses de traitement avec ou sans perfusion de plaquettes. Rarement, la thrombocytopénie conduit à une interruption du traitement (chez 1,6% des patients). La majorité des patients ayant une thrombocytopénie n'a pas présenté d'hémorragie. Une hémorragie était toutefois observée chez 20,7% des patients, à type d'épistaxis (4,7%), d'hématomes (2,6%) et d'hémorragie de la conjonctive (2,1%). Une hémorragie de degré de gravité CTC 3-4, généralement à type d'hémorragie gastro-intestinale, a eu lieu chez 4,2% des patients.
• +Neutropénie
• +Pendant l'étude, une neutropénie a été fréquemment constatée (tous les degrés de gravité: 75%). La plupart des nouveaux cas de neutropénie grave étaient de degré de gravité 3 (28%) et beaucoup plus rarement de degré 4 (6,6%). Bien que de nombreux patients aient développé une neutropénie, seule une fraction des patients traités ont présenté une neutropénie fébrile (1,0% de tous les patients, quel que soit le degré CTC et 1% des patients avec degré 3-4). Les patients atteints de neutropénie sont vulnérables aux infections, et les infections les plus fréquentes sont celles des voies respiratoires supérieures et les pneumonies. Seuls 0,3% des patients ont interrompu le traitement en raison d'une neutropénie.
• +Fatigue et asthénie
• +Une fatigue et une asthénie ont été décrites chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Chez 15,7% des patients, il a été fait état de fatigue avec degré de gravité CTC v.3.0 3 et chez 1,3% des patients avec degré de gravité CTC 4. Une asthénie de degré 3 a été constatée chez 9,4% des patients. Aucun des patients n'a développé une asthénie d'un degré de gravité CTC v.3.0 4. Chez 2,9% des patients, le traitement a été interrompu pour cause de fatigue ou d'asthénie.
• +Infections
• +Les patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire ont un risque accru d'infection. Les facteurs potentiellement impliqués sont un antécédent de chimiothérapie et de transplantation de cellules souches, la nature de la maladie ainsi qu'une neutropénie ou lymphopénie survenue sous le traitement par Farydak. Parmi les infections les plus souvent rapportées figurent les infections des voies respiratoires supérieures, la pneumonie et la rhinopharyngite. Des cas de décès suite à une pneumonie et à un sepsis ont été recensés. Une interruption du traitement en raison d'infections a été signalée chez 5% des patients.
• +Allongement de l'intervalle QT et irrégularités de l'ECG
• +Des allongements de l'intervalle QT ont été constatés, qui étaient généralement peu prononcés: il a été fait état chez 10,8% des patients d'une durée de QTcF >450 ms et ≤480 ms; chez 14,5% des patients, la hausse maximale par rapport à la valeur initiale était de >30 ms et ≤60 ms. Aucun patient n'a eu une durée de QTcF >500 ms. Des modifications des ondes T ou une baisse de ST ont été rapportées dans le monitoring de l'ECG chez 39,6% ou 21,7% des patients. De façon générale, ces modifications n'étaient pas associées à des symptômes cliniques et leur signification clinique n'est donc pas connue.
• +Chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, des irrégularités dans l'ECG (électrocardiogramme) ont été observées, qui comportaient surtout un abaissement du segment ST (21,7%) et des modifications de l'onde T (39,6%). Indépendamment de la succession des événements, des syncopes sont survenues chez 9% des patients présentant un abaissement du segment ST, 7,2% des patients avec modifications de l'onde T et 4,9% des patients sans aucune de ces irrégularités d'ECG. De même, des cardiopathies ischémiques (y compris l'infarctus du myocarde et l'ischémie) ont été observées chez 4,5% des patients présentant un abaissement du segment ST, chez 4,8% des patients avec modifications de l'onde T et chez 2,7% des patients sans aucune de ces irrégularités d'ECG.
• +Groupes particuliers de patients
• +Patients âgés ≥65 ans
• +L'incidence des cas de décès sans rapport avec l'indication de l'étude s'élevait chez les patients à partir de 65 ans à 8,8% et chez les patients de moins de 65 ans à 5,4%.
• +Les effets indésirables entraînant un arrêt permanent du traitement sont survenus chez 30%, 44% et 47% respectivement des patients de <65 ans, 65-75 ans et de ≥75 ans. Les événements de degré 3-4 plus fréquemment observés étaient les suivants (taux présentés pour les patients âgés de <65 ans, 65-75 ans et ≥75 ans respectivement): thrombocytopénie (60%, 74% et 91%), anémie (16%, 17% et 29%), diarrhée (21%, 27% et 47%) et fatigue (18%, 28% et 47%).
• +Surdosage
• +L' expérience sur le surdosage découlant d'études cliniques est limitée. Les effets indésirables étaient en corrélation avec le profil de sécurité et il s'agissait principalement de troubles hématologiques et gastro-intestinaux comme par exemple la thrombocytopénie, la pancytopénie, la diarrhée, les nausées, les vomissements et l'anorexie. En cas de surdosage, un monitoring cardiaque et un contrôle des électrolytes et des plaquettes doivent être effectués. Un traitement de soutien général est indiqué. On ne sait pas si le panobinostat est dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XX42
• +Mécanisme d'action
• +Le panobinostat, un dérivé de l'acide hydroxamique, est un puissant inhibiteur de la pan-déacétylase I/II (DACi) avec activité antitumorale. Les DACi sont une nouvelle classe de principes actifs antinéoplasiques, qui visent à des modifications épigénétiques via la modulation de l'expression des gènes. Le panobinostat inhibe à faibles concentrations nanomolaires la prolifération d'une série de lignes de cellules tumorales in vitro. De plus, l'exposition au panobinostat déclenche, une activation du promoteur p21, un médiateur décisif de l'arrêt G1 et de la différenciation. Le traitement de cellules tumorales par panobinostat a entraîné une hausse dose-dépendante de l'acétylisation des histones H3 et H4, même à des concentrations faiblement nanomolaires, ce qui indique une inhibition ciblée. Les expériences in vitro portent à conclure que le panobinostat agit sélectivement sur les cellules tumorales, ce qui ouvre la possibilité d'une fenêtre thérapeutique avantageuse dans la thérapie contre le cancer. En outre, des quantités accrues d'histones acétylés ont été trouvées dans du tissu tumoral réséqué de xénotransplants de souris lors d'études d'efficacité in vivo dans lesquelles une diminution de la charge tumorale a été constatée après traitement par panobinostat. Ces résultats indiquent que l'activité antitumorale du panobinostat est accompagnée d'une inhibition des déacétylases d'histones in vivo.
• +Pharmacodynamique
• +Le panobinostat désacétylise un grand nombre d'enzymes de déacétylase, y compris des protéines d'histone et non-histones, impliquées dans l'oncogenèse (par ex. les facteurs de transcription p53 et HIF-1alpha, le facteur cytosquelettique alpha-tubuline et la protéine chaperon HSP90). Les histones sont impliquées dans des modifications épigénétiques pouvant provoquer des cancers. Les protéines non-histones régulées par DAC jouent un rôle dans la modulation de la croissance et les voies de signalisation de survie des cellules cancéreuses. Les protéines non-histones pourraient être de la même importance que les histones dans le traitement ciblé des maladies tumorales.
• +Les effets en aval de l'inhibition DAC par le panobinostat sur différentes protéines clés peuvent conduire à une activité accrue des gènes suppresseurs de tumeurs (p21, p27). De même, il peut se produire une polymérisation accrue des microtubules, ce qui va de pair avec une perturbation de la mitose et une survie, une motilité et une invasion de cellules réduites. En outre, DACi inhibe la déacétylase HSP90, ce qui entraîne une acétylisation accrue de HSP90, une inhibition de l'activité de chaperon et une réduction accrue des oncoprotéines associées. Pour résumer, le panobinostat est un inhibiteur pan-DAC, qui vise différentes caractéristiques essentielles du cancer (p.ex. p53, HIF-1alpha, HSP90, alpha-tubuline et histones). L'inhibition DAC pourrait en fin de compte conduire à un arrêt du cycle cellulaire, à une apoptose ainsi qu'à une réduction de la motilité, de l'invasion cellulaire, de l'angiogenèse, de la prolifération et de la survie des cellules.
• +Efficacité clinique
• +Efficacité clinique chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivé et réfractaire (étude D2308)
• +L'efficacité et la sécurité du panobinostat en association au bortézomib et à la dexaméthasone ont été examinées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivé ou récidivé et réfractaire, qui avaient déjà reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures.
• +Les patients ont reçu le panobinostat (trois fois par semaine, 20 mg une fois par jour par voie orale dans le cadre d'un plan posologique avec dosage sur 2 semaines suivi d'une pause de traitement d'une semaine («2 weeks on, 1 week off») en association au bortézomib (1,3 mg/m2 par injection intraveineuse) et à la dexaméthasone (20 mg). Le traitement a eu lieu sur un maximum de 16 cycles (cf. tableaux 1 et 2).
• +Au total, 768 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 dans un groupe sous panobinostat, bortézomib et dexaméthasone (n= 387) et un groupe sous placebo, bortézomib et dexaméthasone (n=381), stratifiés selon traitement préalable par bortézomib (oui [n=336 (43,8%)], non [n=432 (56,3%)]) et nombre de lignes thérapeutiques précédentes contre le myélome multiple (1 ligne thérapeutique précédente [n=352 (45,8%)], 2 ou 3 lignes thérapeutiques précédentes [n=416 (54,2%)]).
• +Tant les patients atteints de myélome multiple réfractaire primaire que les patients réfractaires au bortézomib ont été exclus de l'étude.
• +Résultats de l'étude D2308
• +Un rapport de risque-bénéfice positif est limité à une analyse de sous-groupe de 147 patients qui ont été traités avec au moins deux thérapies précédentes, y compris le bortézomib ainsi qu'un immuno-modulateur en utilisation séquentielle, et qui n'étaient pas réfractaires à bortézomib. Pour les autres patients de l'étude qui ne remplissaient pas ces critères, le rapport risque-bénéfice de Farydak a été jugé négatif.
• +Le critère primaire était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères EBMT (European Bone Marrow Transplant Group [Association européenne de transplantations de moelle osseuse]) modifiés et selon l'appréciation du médecin investigateur. La PFS de tous les patients randomisés (Full Analysis Set, FAS) présentait des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement (test logrank stratifié, p<0,0001, avec une réduction estimée du risque de 37% dans le groupe traité par panobinostat, bortézomib et dexaméthasone comparé au groupe traité par placebo, bortézomib et dexaméthasone (hazard ratio: 0,63 [IC à 95%: 0,52, 0,76]). La PFS médiane (IC à 95%) était de 12,0 mois (10,3–12,9) ou 8,1 mois (7,6–9,2).
• +La survie totale (Overall Survival, OS) dans la population totale de l'étude n'a révélé aucune différence significative entre les groupes de traitement (hazard ratio: 0,94, IC à 95% 0,78-1,14).
• +Dans un sous-groupe de 147 patients de la population totale de patients qui avaient reçu deux régimes précédents y compris bortézomib et un principe actif immunomodulateur, la survie sans progression (PFS) médiane (IC à 95%) était de 12,5 mois (7,26; 14,03) dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71; 6,05) dans le groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone (HR: 0,47 [0,31; 0,72]). Ces patients avaient reçu en médiane trois thérapies antérieures. Par ailleurs, 49% de ces patients n'avaient pas répondu à une thérapie IMiD antérieure. Les patients réfractaires à bortézomib (définis selon les critères IMWG) et les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus de l'étude D2308 et du sous-groupe. L'homologation par Swissmedic se rapporte à cette analyse de sous-groupe de 147 patients sur la population totale de l'étude, initialement de 768 patients.
• +Le taux de réponse conformément aux critères modifiés de l'Association européenne de transplantations de moelle osseuse (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) s'élevait à 58,9% dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et à 39,2% dans le groupe placébo + bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponse sont récapitulés dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Taux de réponse chez les patients présentant un myélome multiple en cas de traitement antérieur par bortézomib et un principe actif immunomodulateur
• + Farydak Bortézomib et dexaméthasone N = 73 Placebo Bortézomib et dexaméthasone N = 74
• +Réponse globale 43 (59%) 29 (39%)
• +(IC 95%) (46,8-70,3) (28-51,2)
• +Réponse complète 6 (8,2%) 0
• +Réponse presque complète 10 (13,7%) 6 (8,1%)
• +Réponse partielle 27 (37,0%) 23 (31,1%)
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Panobinostat wird rasch absorbiert; bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde die Tmax innert 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Panobinostat betrug ungefähr 21%. Nach der oralen Verabreichung erscheint die Pharmakokinetik von Panobinostat in einem Dosisbereich von 10-30 mg linear. Die Fläche unter der Kurve steigt jedoch bei höheren Dosen unterproportional zur Dosis an.
• -Insgesamt blieben die Exposition gegenüber Panobinostat und die Variabilität zwischen Patienten von der Einnahme mit oder ohne Nahrung unbeeinflusst, wohingegen Cmax um <45% reduziert und Tmax um 1.5 bis 2.5 Stunden verlängert waren, wenn das Arzneimittel mit einer Mahlzeit (sowohl normales als auch fettreiches Frühstück) eingenommen wurde. Da Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) insgesamt nicht veränderte, kann Panobinostat von Krebspatienten unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Le panobinostat est rapidement absorbé, chez les patients atteints d'un cancer avancé, le Tmax a été atteint en l'espace de deux heures après administration orale. La biodisponibilité orale absolue du panobinostat s'élevait à 21% environ. Après l'administration orale, la pharmacocinétique du panobinostat apparaît linéaire dans une plage posologique de 10-30 mg. Toutefois, à hautes doses, l'aire sous la courbe augmente de manière disproportionnée par rapport à la dose.
• +Dans l'ensemble, l'exposition au panobinostat et la variabilité entre patients n'était pas influencée par la prise ou non de nourriture. En revanche, la Cmax était réduite de <45% et le Tmax était allongé de 1,5 à 2,5 heures si le médicament était pris avec un repas (petit déjeuner normal ou riche en graisses). Comme la nourriture n'a pas changé la biodisponibilité (ASC) dans l'ensemble, panobinostat peut être pris par les patients cancéreux indépendamment des repas.
• -Panobinostat weist beim Menschen eine mässige Plasmaeiweissbindung auf (ungefähr 89%). Seine Fraktion in den Erythrozyten beträgt 0.60 in vitro und ist von der Konzentration unabhängig. Basierend auf finalen Parameterschätzungen in der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das Verteilungsvolumen von Panobinostat zum Zeitpunkt des Fliessgleichgewichts (Vss) ca. 1000 Liter.
• -Metabolismus
• -Panobinostat wird umfangreich metabolisiert und ein Grossteil der Dosis wird noch vor Erreichen des Körperkreislaufs metabolisiert. Die wesentlichen an der Biotransformation von Panobinostat beteiligten metabolischen Schritte sind Reduktion, Hydrolyse, Oxidation und Glukuronidierung. Der oxidative Metabolismus von Panobinostat spielt eine kleinere Rolle; ungefähr 40% der Dosis werden auf diesem Wege eliminiert. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das hauptsächliche Oxidationsenzym; CYP2D6 und 2C19 sind weniger beteiligt.
• -Elimination
• -Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Panobinostat in Patienten wurden 29 bis 51% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 44 bis 77% in den Fäzes ausgeschieden. Unverändertes Panobinostat stellte <2.5% der Dosis im Urin und <3.5% der Dosis in den Fäzes dar. Metaboliten machen den restlichen Anteil aus. Die apparente renale Clearance von Panobinostat (CLR/F) betrug zwischen 2.4 und 5.5 l/h. Panobinostat hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 37 Stunden, basierend auf finalen Schätzungen von Parametern der pharmakokinetischen Populationsanalyse.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Panobinostat wurde bei Patienten unter 18 Jahren mit multiplem Myelom nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -In der klinischen Phase-III-Studie waren 162 von 387 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Bei der Analyse gepoolter Daten aus den Studien mit Panobinostat als Einzelwirkstoff im Dosisbereich zwischen 10 und 80 mg war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat bei Patienten in der Altersgruppe von 65 Jahren oder jünger ähnlich wie bei Patienten über 65 Jahren.
• -Leberinsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 24 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leicht und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion nach NCI-CTEP-Klassifizierung war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat um 43% bzw. 105% erhöht. Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen werden empfohlen und der Patient sollte beobachtet werden, bis die Werte auf ein normales Niveau oder ein Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Panobinostat sollte Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 37 Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nierenfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leichter, mittelstarker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend der Kreatininclearance im Urin zum Studienbeginn) war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat nicht erhöht. Bei Behandlung solcher Patienten mit Farydak wird keine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Sicherheitspharmakologische Studien weisen darauf hin, dass eine Interaktion von Panobinostat mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist. Elektrophysiologische In-vitro-Daten und In-vivo-Telemetriestudien an Hunden zeigten übereinstimmend Signale für eine QT Verlängerung.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Panobinostat wies im Ames-Test ein mutagenes Potential auf; in Lymphozyten des menschlichen peripheren Blutes kam es in vitro zu endo-reduplikativen Wirkungen, und in einer COMET-Studie mit L5178Y-Mauslymphomzellen traten in vivo DNS-Schäden auf. Alle diese Effekte werden auf den pharmakologischen Wirkmechanismus zurückgeführt.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Panobinostat durchgeführt. Allerdings, basierend auf den positiven Signalen für Genotoxizität/Mutagenität ist für Panobinostat mit einem karzinogenen Potenzial zu rechnen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).
• -Die Wirkungen von Panobinostat auf die Geburt sowie auf postnatales Wachstum und Reifung wurden nicht in Tierstudien untersucht.
• -Fertilität
• -In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymaler Debris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.
• -Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe
• -Die primären Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Hunden waren nach Gabe von Panobinostat das erythropoietische, myelopoietische und lymphatische System. Bei Hunden wurden bei Dosierungen zwischen 0.15 und 1.5 mg/kg Veränderungen des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die Diarrhö, Dilatation der Dünndarmkrypten mit nekrotischem Debris und inflammatorischen Zellen sowie Einzelzellnekrosen epithelialer Zellen aus dem Bereich der Kardia umfassten. Ulzerative Läsionen des Gastrointestinaltrakts wurden nach täglicher Gabe in embryofetalen Entwicklungsstudien mit wiederholter Dosierung von ≥100 mg/kg/Tag an Ratten sowie bei Dosen von ≥80 mg/kg/Tag an Kaninchen beobachtet.
• -In 13-wöchigen oralen Studien an Ratten und Hunden kam es zu Veränderungen der Schilddrüsenhormone, u.a. zu einer Abnahme des Triiodthyronins (T3) unter Dosen von ≥10 mg/kg bei Ratten und 1.5→1.0 mg/kg bei Hunden sowie zu einer Abnahme des Tetraiodthyronins (T4) (männliche Tiere) und des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) (weibliche Tiere) unter Dosen von 100 mg/kg bei Ratten.
• -In tierexperimentellen Studien beobachtete histopathologische Veränderungen
• -Bei Ratten und Hunden wurden histopathologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Diese umfassten Verringerungen des follikulären Kolloids und epitheliale Vakuolenbildung in 4-wöchigen Studien bei Hunden mit oraler Gabe von ≥0.15 mg/kg sowie dosisabhängige Zunahmen von Follikelhypertrophien bei Ratten nach 26-wöchiger Gabe von Dosen ≥10 mg/kg. Bei einer Ratte wurde in der 26-wöchigen Studie unter einer Dosis von 75 mg/kg auch ein benignes follikuläres Adenom der Schilddrüse beobachtet. Das Fehlen einer signifikanten und nachhaltigen Erhöhung des TSH zusammen mit den zytostatischen/zytotoxischen Wirkungen von Panobinostat in der Schilddrüse lassen vermuten, dass das Adenom wahrscheinlich nicht durch Panobinostat verursacht wurde.
• -Bei Ratten wurde ausserdem unter einer Dosis von 100 mg/kg eine Hyperostose der Femurkavität beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Keine speziellen Massnahmen erforderlich.
• -Zulassungsnummer
• +Chez l'humain, le panobinostat présente une liaison modérée aux protéines plasmatiques (environ 89%). Sa fraction dans les érythrocytes s'élève à 0,60 in vitro, indépendamment de la concentration. Sur la base des estimations de paramètres finales dans l'analyse pharmacocinétique de la population, le volume de distribution du panobinostat à l'état d'équilibre (Vss) s'élève à env. 1000 litres.
• +Métabolisme
• +Le panobinostat est largement métabolisé et une grande partie de la dose est métabolisée avant même d'atteindre la circulation. Les étapes métaboliques essentielles impliquées dans la biotransformation du panobinostat sont la réduction, l'hydrolyse, l'oxydation et la glucuroconjugaison. Le métabolisme oxydatif du panobinostat joue un rôle secondaire; environ 40% de la dose sont éliminés par cette voie. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est l'enzyme oxydant principal; CYP2D6 et 2C19 sont moins impliqués.
• +Élimination
• +Après une dose orale unique de panobinostat [14C] chez les patients, 29 à 51% de la radioactivité administrée sont sécrétés dans les urines et entre 44 et 77% dans les selles. Le panobinostat inchangé représentait <2,5% de la dose dans les urines et <3,5% de la dose dans les selles. Les métabolites représentaient la part restante. La clairance rénale apparente du panobinostat (CLR/F) se situait entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat a une demi-vie d'élimination terminale de 37 heures, sur la base d'estimations finales de paramètres de l'analyse pharmacocinétique de la population.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Le panobinostat n'a pas été étudié chez des patients atteints de myélome multiple de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Dans l'étude clinique de phase III, 162 des 387 patients avaient au moins 65 ans. Dans l'analyse de données agrégées des études sur le panobinostat comme principe actif unique dans la plage posologique entre 10 et 80 mg, l'exposition plasmatique au panobinostat chez les patients du groupe d'âge de 65 ans ou moins était similaire à celle des patients de plus de 65 ans.
• +Insuffisance hépatique
• +Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de panobinostat ont été examinés dans le cadre d'une étude de phase I chez 24 patients cancéreux présentant une fonction hépatique limitée de degrés différents. En cas d'insuffisance hépatique légère ou moyenne selon la classification NCI-CTEP, l'exposition plasmatique au panobinostat était accrue de 43% et 105%. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients atteints de dysfonctionnements hépatiques légers à moyens et le patient devrait être observé jusqu'à ce que les valeurs redescendent à un niveau normal ou au niveau d'avant le traitement. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le panobinostat ne devrait pas être administré à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat ont été examinés dans le cadre d'une étude de phase I chez 37 patients cancéreux atteints de tumeurs avancées solides avec fonction rénale de degrés différents. En cas d'insuffisance rénale légère, moyenne et sévère (selon la clairance de la créatinine dans l'urine au début de l'étude), l'exposition plasmatique au panobinostat n'était pas accrue. Lors du traitement de ces patients par Farydak, aucun ajustement posologique n'est recommandé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Des études pharmacologiques de sécurité indiquent qu'il est peu probable que le panobinostat interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Des données in vitro électrophysiologiques et des études télémétriques in vivo sur des chiens ont montré des signaux indiquant un allongement du QT.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Le panobinostat a présenté un potentiel mutagène dans le test d'Ames; dans des lymphocytes du sang périphérique humain, des effets endo-reduplicatifs se sont produits in vitro, et dans une étude COMET avec des cellules de lymphome de souris L5178Y des lésions de l'ADN se sont produites in vivo. Tous ces effets sont attribués au mécanisme d'action pharmacologique.
• +Aucune étude de carcinogénicité du panobinostat n'a été réalisée. Toutefois, sur la base des signaux positifs de génotoxicité/mutagénicité, aucun potentiel carcinogène n'est à prévoir pour le panobinostat.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Sur la base d'études animales, la probabilité que Farydak augmente le risque d'une mort fÅ“tale ou d'anomalies du développement du squelette peut être qualifiée d'élevée. Des études de reproduction sur des rates gravides ont révélé après administration orale une létalité embryo-fÅ“tale et une augmentation de variations et d'anomalies du squelette (vertèbres et côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes) à des doses ayant causé en outre une toxicité maternelle et un poids fÅ“tal réduit. La dose maximale sans effet secondaire indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) s'élevait chez les rates gravides à 10 mg/kg/jour et correspondait à une exposition systémique inférieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique de 20 mg (facteur de sécurité <1 basé sur l'AUC). Chez des lapines gravides, une létalité embryo-fÅ“tale et une augmentation des anomalies du squelette (segments supplémentaires du sternum, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes, ossification retardée et variations des segments du sternum) ont été observées. En outre, une baisse du poids corporel fÅ“tal et une toxicité maternelle ont été constatées. La NOAEL en rapport avec ces résultats chez les lapines gravide s'élevait à 10 mg/kg/jour (facteur de sécurité <1 sur la base de l'AUC).
• +Les effets du panobinostat sur la naissance et sur la croissance et la maturation post-natales n'ont pas été étudiés chez l'animal.
• +Fertilité
• +Dans une étude orale de fertilité sur des rats, le panobinostat a été administré chez des femelles à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg trois fois par semaine (les jours 1, 3 et 5) pendant 2 semaines avant l'accouplement, pendant la phase d'accouplement et les jours de gestion 0, 3 et 6. Une augmentation des résorptions prématurées a été constatée chez les rates à doses de ≥30 mg/kg. Une diminution de la prise de nourriture maternelle et du poids corporel est également survenue à ces doses et pourrait avoir contribué à l'effet. La dose maximale sans effet indésirable observé sur la fertilité maternelle était de 10 mg/kg. Dans la même étude, aucun effet sur la fertilité masculine n'a été constaté lors de l'administration de panobinostat pendant quatre semaines par voie orale à la même dose et selon le même régime. Dans une étude de toxicité orale de 4 ou 13 semaines avec répétition de la dose de 0,15 à 1,5 mg/kg ou de 1,5 à 1,0 g/kg chez des chiens (facteur de sécurité <1 sur la base de l'AUC) une atrophie de la prostate avec diminution des granules sécrétoires ou une dégénération testiculaire, une oligospermie et des débris épididymaux accrus ont été observés. Ces effets n'étaient pas entièrement réversibles même après une phase de récupération de quatre semaines. Les patients mâles devraient donc également être avertis d'un risque potentiel pour leur fertilité.
• +Etudes de toxicité avec administration répétée
• +Après administration de panobinostat chez le rat et le chien, les organes cibles primaires de la toxicité étaient les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Chez le chien, à des posologies entre 0,15 et 1,5 mg/kg, des modifications du tractus gastro-intestinal ont été observées, qui englobaient des diarrhées, une dilatation des cryptes de l'intestin grêle avec débris nécrotiques et cellules inflammatoires ainsi que des nécroses de cellules individuelles de cellules épithéliales de la zone du cardia. Des lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal ont été observées après administration quotidienne dans des études de développement embryo-fÅ“tal à dosage répété de ≥100 mg/kg/jour chez des rats ainsi qu'à doses de ≥80 mg/kg/jour chez le lapin.
• +Dans des études orales de 13 semaines sur des rats et des chiens, il s'est produit des altérations des hormones thyroïdiennes, notamment une diminution de la thyronine tri-iodique (T3) sous des doses de ≥10 mg/kg chez les rats et de 1,5→1,0 mg/kg chez des chiens ainsi qu'à une diminution de la thyronine tétra-iodique (T4) (animaux mâles) et de l'hormone stimulatrice de la thyroïde (thyroid stimulating hormone, TSH) (animaux femelles) sous des doses de 100 mg/kg chez des rats.
• +Altérations histopathologiques observées dans des études d'expérimentation animale
• +Chez des rats et des chiens, des altérations histopathologies et fonctionnelles de la thyroïde ont été constatées. Celles-ci englobaient des diminutions du colloïde folliculaire et une formation de vacuoles épithéliales dans des études sur 4 semaines chez des chiens avec administration orale de ≥0,15 mg/kg et des augmentations dose-dépendantes d'hypertrophies folliculaires chez les rats après une administration sur 26 semaines de doses ≥10 mg/kg. Chez un rat, un adénome folliculaire bénin de la thyroïde a été observé lors de l'étude sur 26 semaines sous une dose de 75 mg/kg. L'absence d'une augmentation significative et durable de la TSH ajoutée aux effets cytostatiques/cytotoxiques du panobinostat dans la thyroïde permettent de supposer que l'adénome n'a probablement pas été causé par le panobinostat.
• +Chez des rats on a observé en outre, sous une dose de 100 mg/kg, une hyperostose fémorale.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver à plus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité et de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Aucune mesure spéciale nécessaire.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kapseln zu 10 mg: 6, 12, 24 [A]
• -Kapseln zu 15 mg: 6, 12, 24 [A]
• -Kapseln zu 20 mg: 6, 12, 24 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Dezember 2015.
• +Présentation
• +Comprimés de 10 mg: 6, 12, 24 [A]
• +Comprimés de 15 mg: 6, 12, 24 [A]
• +Comprimés de 20 mg: 6, 12, 24 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Adresse: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2015.