• -Dans l’enveloppe de la gélule à 10 mg: Ferrum oxidum flavum (E 172),bleu brillant FCF (E 133, CI 42090).
• +Dans l’enveloppe de la gélule à 10 mg: Ferrum oxidum flavum (E 172), bleu brillant FCF (E 133, CI 42090).
• -Cycle 1–8(cycles de Semaine 1Jour Semaine 2Jour Semaine 3
• -3 semaines)
• +Cycle 1–8 (cycles Semaine 1 Jour Semaine 2 Jour Semaine 3
• +de 3 semaines)
• -Cycles 9–16(cycles Semaine 1Jour Semaine 2Jour Semaine 3
• +Cycles 9–16 (cycles Semaine 1 Jour Semaine 2 Jour Semaine 3
• -Farydak doit être ingéré seulement aux jours définis, une fois par jour, à la même heure. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans nourriture, et sans être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose a été oubliée, la prise peut être rattrapée dans les 12 heures après l’heureprévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais attendre la prochaine prise prévue.
• +Farydak doit être ingéré seulement aux jours définis, une fois par jour, à la même heure. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans nourriture, et sans être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose a été oubliée, la prise peut être rattrapée dans les 12 heures après l’heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais attendre la prochaine prise prévue.
• -ECG: Farydak peut prolonger l’intervalle QTc (cf. "Mises en garde et précautions" ). Il faut donc effectuerun ECG avant le début du traitement et régulièrement ensuite, selon indication clinique. Le QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak (cf. ajustements posologiques ci-après et "Mises en garde et précautions" ).
• +ECG: Farydak peut prolonger l’intervalle QTc (cf. "Mises en garde et précautions" ). Il faut donc effectuer un ECG avant le début du traitement et régulièrement ensuite, selon indication clinique. Le QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak (cf. ajustements posologiques ci-après et "Mises en garde et précautions" ).
• -Si une réduction de la dose de Farydak est nécessaire, elle doit être réalisée progressivement, par paliers de 5 mg (c.-à-d. de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite à moins de 10 mg par jour. Le schéma thérapeutiquedoit être maintenu (cycle de traitement de trois semaines).
• +Si une réduction de la dose de Farydak est nécessaire, elle doit être réalisée progressivement, par paliers de 5 mg (c.-à-d. de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite à moins de 10 mg par jour. Le schéma thérapeutique doit être maintenu (cycle de traitement de trois semaines).
• -Grade 4 Thrombocytes Omettre la dose Continuer à dose Omettre la dose Continuer à la même Continuer à dose
• - < 25×109/l réduite dose réduite
• +Grade 4 Thrombocyte Omettre la dose Continuer à dose Omettre la dose Continuer à la même Continuer à dose
• +s < 25×109/l réduite dose réduite
• -Grade 4malgré les Arrêter définitiveme Arrêterdéfinitivemen
• -antidiarrhéiques nt t
• +Grade 4malgré les Arrêter définitivem Arrêter définitiveme
• +antidiarrhéiques ent nt
• -Grade de neutropénie Modification de la Dose de panobinostat Modification de la Dose de bortézomib
• + Grade de neutropénie Modification de la Dose de panobinostat Modification de la Dose de bortézomib
• --En cas de survenue répétée d’une toxicité de gradeCTC 2 ou en présence d’un gradeCTC 3 ou 4, il faut renoncer à l’administration jusqu’à l’atténuation au grade CTC≤ 1, puis continuer le traitement à une dose plus basse.
• --En cas de survenue répétée d’une toxicité de gradeCTC 3 ou 4, il faut envisager une réduction supplémentaire de la dose après l’atténuation des événements indésirables au gradeCTC ≤ 1.
• +-En cas de survenue répétée d’une toxicité de grade CTC 2 ou en présence d’un grade CTC 3 ou 4, il faut renoncer à l’administration jusqu’à l’atténuation au grade CTC ≤ 1, puis continuer le traitement à une dose plus basse.
• +-En cas de survenue répétée d’une toxicité de grade CTC 3 ou 4, il faut envisager une réduction supplémentaire de la dose après l’atténuation des événements indésirables au grade CTC ≤ 1.
• -Chez les patients cancéreux présentant une insuffisance rénalelégère à grave, l’exposition plasmatique au panobinostat n’est pas modifiée. Aucun ajustement de la dose initiale n’est donc nécessaire. Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients présentant une maladie rénale au stade terminal (End-stage renal disease, ESRD) ou chez des patients dialysés (cf.  "Pharmacocinétique" et "Mises en garde et précautions" ).
• +Chez les patients cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à grave, l’exposition plasmatique au panobinostat n’est pas modifiée. Aucun ajustement de la dose initiale n’est donc nécessaire. Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients présentant une maladie rénale au stade terminal (End-stage renal disease, ESRD) ou chez des patients dialysés (cf.  "Pharmacocinétique" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans une étude clinique, l’exposition plasmatique au panobinostat s’est accrue de 43% (1,4 fois) et de 105% (2 fois) respectivement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légèreou modérée. La dose initiale de Farydak doit être réduite à 15 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et à 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée (cf. tableau 6). Un ajustement de la dose de bortézomib doit également être envisagé. Les patients présentant une insuffisance hépatique grave ne doivent pas recevoir de panobinostat en raison du manque d’expériences et de l’absence de données de sécurité en ce qui concerne ce groupe de patients.
• +Dans une étude clinique, l’exposition plasmatique au panobinostat s’est accrue de 43% (1,4 fois) et de 105% (2 fois) respectivement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La dose initiale de Farydak doit être réduite à 15 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et à 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (cf. tableau 6). Un ajustement de la dose de bortézomib doit également être envisagé. Les patients présentant une insuffisance hépatique grave ne doivent pas recevoir de panobinostat en raison du manque d’expériences et de l’absence de données de sécurité en ce qui concerne ce groupe de patients.
• -Degré de l’insuffisa Taux de bilirubine Taux de SGOT (ASAT) Ajustement de la Ajustement de la
• -ncehépatique* dose initiale de dose initiale de
• +Degré de l’insuffis Taux de bilirubine Taux de SGOT (ASAT) Ajustement de la Ajustement de la
• +ance hépatique* dose initiale de dose initiale de
• -aminaseASAT =
• +aminase ASAT =
• -féraseULN = limite
• +férase ULN = limite
• -range)*Sur la base
• +range) *Sur la base
• -Dans l’étude clinique de phase III, plus de 40% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans. Un bénéfice uniforme a été constaté, mais certains effets indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans et le traitement a été interrompu plus souvent en raison d’effets indésirables.Il est recommandé de contrôler plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et les toxicités gastro-intestinales (pour de plus amples détails, cf.  "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• +Dans l’étude clinique de phase III, plus de 40% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans. Un bénéfice uniforme a été constaté, mais certains effets indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans et le traitement a été interrompu plus souvent en raison d’effets indésirables. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et les toxicités gastro-intestinales (pour de plus amples détails, cf.  "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• -Dans l’étude de phase III, la thrombopénie a normalement régresséjusqu’à atteindre de nouveau la valeur initiale avant le début du prochain cycle de 21 jours. La durée médiane jusqu’à la survenue était d’un mois et la durée médiane jusqu’à la normalisation de 12 jours. Chez les patients atteints d’une thrombopénie de grade CTC 3 (taux de plaquettes < 50×109/l–25×109/l avec hémorragie), l’utilisation de Farydak doit, le cas échéant, être provisoirement interrompue et/ou la posologie consécutive réduite. Selon l’indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent également être nécessaires (cf.  "Posologie/Mode d’emploi" et "Effets indésirables" ).
• +Dans l’étude de phase III, la thrombopénie a normalement régressé jusqu’à atteindre de nouveau la valeur initiale avant le début du prochain cycle de 21 jours. La durée médiane jusqu’à la survenue était d’un mois et la durée médiane jusqu’à la normalisation de 12 jours. Chez les patients atteints d’une thrombopénie de grade CTC 3 (taux de plaquettes < 50×109/l–25×109/l avec hémorragie), l’utilisation de Farydak doit, le cas échéant, être provisoirement interrompue et/ou la posologie consécutive réduite. Selon l’indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent également être nécessaires (cf.  "Posologie/Mode d’emploi" et "Effets indésirables" ).
• -Affectionsgastro-intestinales
• +Affections gastro-intestinales
• -La durée de QTcF doit être< 480 ms avant le début du traitement par Farydak.
• +La durée de QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak.
• -La fonction hépatique doit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement. En cas d’anomaliesdes paramètreshépatiques, il peut être nécessaire d’envisager un ajustement posologique et de contrôler le patient jusqu’à ce que les taux se soient de nouveau normalisés ou qu’ils aient baissé jusqu’au niveau de ceux mesurés avant le traitement (cf.  "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +La fonction hépatique doit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement. En cas d’anomalies des paramètres hépatiques, il peut être nécessaire d’envisager un ajustement posologique et de contrôler le patient jusqu’à ce que les taux se soient de nouveau normalisés ou qu’ils aient baissé jusqu’au niveau de ceux mesurés avant le traitement (cf.  "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -UneduréeduQTcF > 480 < 500 ms a été observée chez 1,3% des patients et une variation par rapport à la valeur initiale de > 60 ms chez 0,8% des patients. Aucun patient n’a présenté unedurée du QTcF absolu > 500 ms.
• +Une durée du QTcF > 480 < 500 ms a été observée chez 1,3% des patients et une variation par rapport à la valeur initiale de > 60 ms chez 0,8% des patients. Aucun patient n’a présenté une durée du QTcF absolu > 500 ms.
• -Le décès est survenu chez 7,9% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (PAN+BTZ+Dex) et 4,8% des patientstraités par placebo + bortézomib + dexaméthasone (PBO+BTZ+Dex). Les causes de décès les plus fréquentes dues au traitement étaient les infections et l’hémorragie.
• -Ci-après sont énumérés les effets indésirables du médicament issus de l’étude de phase III. Les effets indésirables sont répertoriés par discipline médicale selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont énumérés dans chaque classification par systèmeorgane selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre de gravité décroissant. En outre, la catégorie de fréquence respective des différents effets indésirables se base sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels(≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); non connue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le décès est survenu chez 7,9% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (PAN+BTZ+Dex) et 4,8% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone (PBO+BTZ+Dex). Les causes de décès les plus fréquentes dues au traitement étaient les infections et l’hémorragie.
• +Ci-après sont énumérés les effets indésirables du médicament issus de l’étude de phase III. Les effets indésirables sont répertoriés par discipline médicale selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont énumérés dans chaque classification par systèmeorgane selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre de gravité décroissant. En outre, la catégorie de fréquence respective des différents effets indésirables se base sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); non connue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tractusgastro-intestinal
• +Tractus gastro-intestinal
• -En raison de la nature du myélome multiple et de l’hématotoxicité connue du panobinostat et du principe actif bortézomib administré concomitamment, la thrombopénie, souvent prononcée, a été un événement fréquent. Une thrombopénie de gradeCTC 3 ou 4 a été constatée chez 256 patients après une période médiane d’un mois. Toutefois, la thrombopénie est réversible (temps médian jusqu’à l’atténuation: 12 jours) et peut en règle générale être contrôlée efficacement par des ajustements posologiques et des pauses de traitement avec ou sans perfusion de plaquettes. Rarement, la thrombopénie conduit à une interruption du traitement (chez 1,6% des patients). La majorité des patients ayant une thrombopénie n’a pas présenté d’hémorragie. Une hémorragie a été observée chez 20,7% des patients, et il s’agissait le plus souvent d’une épistaxis (4,7%), d’un hématome (2,6%) et d’une hémorragie conjonctivale (2,1%). Une hémorragie de grade CTC 3 ou 4, impliquant généralement unehémorragie gastro-intestinale, est survenue chez 4,2% des patients.
• +En raison de la nature du myélome multiple et de l’hématotoxicité connue du panobinostat et du principe actif bortézomib administré concomitamment, la thrombopénie, souvent prononcée, a été un événement fréquent. Une thrombopénie de grade CTC 3 ou 4 a été constatée chez 256 patients après une période médiane d’un mois. Toutefois, la thrombopénie est réversible (temps médian jusqu’à l’atténuation: 12 jours) et peut en règle générale être contrôlée efficacement par des ajustements posologiques et des pauses de traitement avec ou sans perfusion de plaquettes. Rarement, la thrombopénie conduit à une interruption du traitement (chez 1,6% des patients). La majorité des patients ayant une thrombopénie n’a pas présenté d’hémorragie. Une hémorragie a été observée chez 20,7% des patients, et il s’agissait le plus souvent d’une épistaxis (4,7%), d’un hématome (2,6%) et d’une hémorragie conjonctivale (2,1%). Une hémorragie de grade CTC 3 ou 4, impliquant généralement une hémorragie gastro-intestinale, est survenue chez 4,2% des patients.
• -Pendant l’étude, une neutropénie a été fréquemment constatée (tous grades: 75%). La plupart des nouveaux cas de neutropénie grave étaient de grade 3 (28%) et beaucoup plus rarement de grade 4 (6,6%). Bien que de nombreux patients aient développé une neutropénie, seule une petite partie des patients traités ont présenté une neutropénie fébrile (1,0% de tous les patients, quel que soit legrade CTC et 1% des patients avec grade 3 et 4). Les patients atteints de neutropénie sont vulnérables aux infections, et les infections les plus fréquentes sont celles des voies aériennes supérieures et les pneumonies. Seuls 0,3% des patients ont interrompu le traitement en raison d’une neutropénie.
• +Pendant l’étude, une neutropénie a été fréquemment constatée (tous grades: 75%). La plupart des nouveaux cas de neutropénie grave étaient de grade 3 (28%) et beaucoup plus rarement de grade 4 (6,6%). Bien que de nombreux patients aient développé une neutropénie, seule une petite partie des patients traités ont présenté une neutropénie fébrile (1,0% de tous les patients, quel que soit le grade CTC et 1% des patients avec grade 3 et 4). Les patients atteints de neutropénie sont vulnérables aux infections, et les infections les plus fréquentes sont celles des voies aériennes supérieures et les pneumonies. Seuls 0,3% des patients ont interrompu le traitement en raison d’une neutropénie.
• -Une fatigue et une asthénie ont été décrites chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Chez 15,7% des patients, il a été fait état de fatigue de grade CTC 3 (v.3.0) et chez 1,3% des patients de gradeCTC 4. Une asthénie de grade 3 a été constatée chez 9,4% des patients. Aucun des patients n’a développé une asthénie de grade CTC 4 (v.3.0). Chez respectivement 2,9% des patients, le traitement a été interrompu pour cause de fatigue ou d’asthénie.
• +Une fatigue et une asthénie ont été décrites chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Chez 15,7% des patients, il a été fait état de fatigue de grade CTC 3 (v.3.0) et chez 1,3% des patients de grade CTC 4. Une asthénie de grade 3 a été constatée chez 9,4% des patients. Aucun des patients n’a développé une asthénie de grade CTC 4 (v.3.0). Chez respectivement 2,9% des patients, le traitement a été interrompu pour cause de fatigue ou d’asthénie.
• -Des allongements de l’intervalle QT qui étaient généralement peu prononcés ont été constatés: il a été fait état chez 10,8% des patients d’unedurée de QTcF > 450 ms et ≤ 480 ms; chez 14,5% des patients, la hausse maximale par rapport à la valeur initiale était de > 30 ms et ≤ 60 ms. Aucun patientn’a présenté uneduréede QTcF > 500 ms. Des modifications des ondes T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportés dans le monitoring par ECG chez 39,6% et 21,7% des patients, respectivement. De façon générale, ces modifications n’étaient pas associées à des symptômes cliniques et leur signification clinique n’est donc pas connue.
• -Chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, des anomalies dans l’ECG (électrocardiogramme) qui comportaient surtout des sous-décalagesdu segment ST-T (21,7%) et des modifications de l’onde T (39,6%). ont été observées. Indépendamment de la succession des événements, des syncopes sont survenues chez 9% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, 7,2% des patients présentant des modifications de l’onde T et 4,9% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG. De même, des cardiopathies ischémiques (y compris l’infarctus du myocarde et l’ischémie) ont été observées chez 4,5% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, chez 4,8% des patients présentant des modifications de l’onde T et chez 2,7% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG.
• +Des allongements de l’intervalle QT qui étaient généralement peu prononcés ont été constatés: il a été fait état chez 10,8% des patients d’une durée de QTcF > 450 ms et ≤ 480 ms; chez 14,5% des patients, la hausse maximale par rapport à la valeur initiale était de > 30 ms et ≤ 60 ms. Aucun patient n’a présenté une durée de QTcF > 500 ms. Des modifications des ondes T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportés dans le monitoring par ECG chez 39,6% et 21,7% des patients, respectivement. De façon générale, ces modifications n’étaient pas associées à des symptômes cliniques et leur signification clinique n’est donc pas connue.
• +Chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, des anomalies dans l’ECG (électrocardiogramme) qui comportaient surtout des sous-décalages du segment ST-T (21,7%) et des modifications de l’onde T (39,6%). ont été observées. Indépendamment de la succession des événements, des syncopes sont survenues chez 9% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, 7,2% des patients présentant des modifications de l’onde T et 4,9% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG. De même, des cardiopathies ischémiques (y compris l’infarctus du myocarde et l’ischémie) ont été observées chez 4,5% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, chez 4,8% des patients présentant des modifications de l’onde T et chez 2,7% des patients sans aucune de ces anomalies d’ECG.
• -L’efficacité et la sécurité du panobinostat en association avec le bortézomib etla dexaméthasone ont été examinées dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire, qui avaient déjà reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures.
• +L’efficacité et la sécurité du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été examinées dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire, qui avaient déjà reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures.
• -Tableau 8:Taux de réponse chez les patients présentant un myélome multiple en cas de traitement antérieur par du bortézomib et un principe actif immunomodulateur
• - FarydakBortézomib et dexaméthasoneN PlaceboBortézomib et dexaméthasoneN
• - = 73 = 74
• -Réponse globale 43 (59%) 29 (39%)
• -(IC à 95%) (46,8; 70,3) (28; 51,2)
• -Réponse complète 6 (8,2%) 0
• -Réponse presque 10 (13,7%) 6 (8,1%)
• +Tableau 8: Taux de réponse chez les patients présentant un myélome multiple en cas de traitement antérieur par du bortézomib et un principe actif immunomodulateur
• + Farydak Bortézomib et dexaméthasone Placebo Bortézomib et dexaméthasone
• + N = 73 N = 74
• +Réponse globale 43 (59%) 29 (39%)
• +(IC à 95%) (46,8; 70,3) (28; 51,2)
• +Réponse complète 6 (8,2%) 0
• +Réponse presque 10 (13,7%) 6 (8,1%)
• -Réponse partielle 27 (37,0%) 23 (31,1%)
• +Réponse partielle 27 (37,0%) 23 (31,1%)
• -Dans l’ensemble, l’exposition au panobinostat et la variabilité entre les patients n’ont pas influencées par la prise avec ou sansnourriture. En revanche, la Cmaxa été réduite de < 45% et le Tmaxprolongé de 1,5 à 2,5 heures lorsque le médicament était pris avec un repas (petit déjeuner normal ou riche en graisses). Comme la nourriture n’a pas changé la biodisponibilité (ASC) dans l’ensemble, le panobinostat peut être pris par les patients cancéreux indépendamment des repas.
• +Dans l’ensemble, l’exposition au panobinostat et la variabilité entre les patients n’ont pas influencées par la prise avec ou sans nourriture. En revanche, la Cmax a été réduite de < 45% et le Tmax prolongé de 1,5 à 2,5 heures lorsque le médicament était pris avec un repas (petit déjeuner normal ou riche en graisses). Comme la nourriture n’a pas changé la biodisponibilité (ASC) dans l’ensemble, le panobinostat peut être pris par les patients cancéreux indépendamment des repas.
• -Après l’administration à des patients d’une dose orale unique de panobinostat[14C], 29 à 51% de la radioactivité administrée sont sécrétés dans les urines et entre 44 et 77% dans les selles. Le panobinostat inchangé représentait < 2,5% de la dose dans les urineset < 3,5% de la dose dans les selles. Les métabolites représentaient la part restante. La clairance rénale apparente du panobinostat (CLR/F) se situait entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat a une demi-vie d’élimination terminale de 37 heures, sur la base d’estimations finales de paramètres de l’analyse pharmacocinétique de la population.
• +Après l’administration à des patients d’une dose orale unique de panobinostat [14C], 29 à 51% de la radioactivité administrée sont sécrétés dans les urines et entre 44 et 77% dans les selles. Le panobinostat inchangé représentait < 2,5% de la dose dans les urines et < 3,5% de la dose dans les selles. Les métabolites représentaient la part restante. La clairance rénale apparente du panobinostat (CLR/F) se situait entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat a une demi-vie d’élimination terminale de 37 heures, sur la base d’estimations finales de paramètres de l’analyse pharmacocinétique de la population.
• -Sur la base d’études animales, la probabilité que Farydak augmente le risque d’une mort fœtale ou d’anomalies du développement du squelette peut être qualifiée d’élevée. Des études de reproduction réalisées sur des rates gravides ont révélé après administration orale une létalité embryo-fœtale et une augmentation de variations et d’anomalies du squelette (vertèbres et côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes) à des doses ayant causé en outre une toxicité maternelle et un poids fœtal réduit. La dose maximale sans effets secondaires indésirables observés (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) s’élevait, chez les rates gravides, à 10 mg/kg/jour et correspondait à une exposition systémique inférieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de 20 mg (facteur de sécurité < 1 sur la base del’ASC). Chez des lapines gravides, une létalité embryo-fœtale et une augmentation des anomalies du squelette (segments supplémentaires du sternum, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes, ossification retardée et variations des segments du sternum) ont été observées. En outre, une baisse du poids corporel fœtal et une toxicité maternelle ont été constatées. La NOAEL en rapport avec ces résultats chez les lapines gravides s’élevait à 10 mg/kg/jour (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC).
• +Sur la base d’études animales, la probabilité que Farydak augmente le risque d’une mort fœtale ou d’anomalies du développement du squelette peut être qualifiée d’élevée. Des études de reproduction réalisées sur des rates gravides ont révélé après administration orale une létalité embryo-fœtale et une augmentation de variations et d’anomalies du squelette (vertèbres et côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes) à des doses ayant causé en outre une toxicité maternelle et un poids fœtal réduit. La dose maximale sans effets secondaires indésirables observés (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) s’élevait, chez les rates gravides, à 10 mg/kg/jour et correspondait à une exposition systémique inférieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de 20 mg (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC). Chez des lapines gravides, une létalité embryo-fœtale et une augmentation des anomalies du squelette (segments supplémentaires du sternum, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes, ossification retardée et variations des segments du sternum) ont été observées. En outre, une baisse du poids corporel fœtal et une toxicité maternelle ont été constatées. La NOAEL en rapport avec ces résultats chez les lapines gravides s’élevait à 10 mg/kg/jour (facteur de sécurité < 1 sur la base de l’ASC).
• -Après administration de panobinostat à des rats et des chiens, les organes cibles primaires de la toxicité étaient les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Chez le chien, à des posologies comprises entre 0,15 et 1,5 mg/kg, des modifications du tractus gastro-intestinal ont été observées;celles-ci incluaient des diarrhées, une dilatation des cryptes de l’intestin grêle avec débris nécrotiques et cellules inflammatoires ainsi que des nécroses de cellules individuelles de cellules épithéliales de la zone du cardia. Des lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal ont été observées après administration quotidienne dans des études portant sur le développement embryo-fœtal à dosage répété de ≥ 100 mg/kg/jour chez des rats ainsi qu’à des doses de ≥ 80 mg/kg/jour chez le lapin.
• +Après administration de panobinostat à des rats et des chiens, les organes cibles primaires de la toxicité étaient les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Chez le chien, à des posologies comprises entre 0,15 et 1,5 mg/kg, des modifications du tractus gastro-intestinal ont été observées; celles-ci incluaient des diarrhées, une dilatation des cryptes de l’intestin grêle avec débris nécrotiques et cellules inflammatoires ainsi que des nécroses de cellules individuelles de cellules épithéliales de la zone du cardia. Des lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal ont été observées après administration quotidienne dans des études portant sur le développement embryo-fœtal à dosage répété de ≥ 100 mg/kg/jour chez des rats ainsi qu’à des doses de ≥ 80 mg/kg/jour chez le lapin.