• -Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie, c'est pourquoi on doit s'attendre à une concentration plasmatique accrue de Xalkori en cas d'insuffisance hépatique. Xalkori n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des élévations des taux d'ASAT ou d'ALAT à plus de 2.5 fois la limite supérieure de la norme (ULN) ou une élévation de >5× ULN due à la maladie sous-jacente ou encore une élévation de la bilirubine totale de >1.5× ULN étaient exclus des études cliniques. La prudence est de rigueur lors de l'administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (cf. Tableau 2 et «Effets indésirables»).
• +Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie, c'est pourquoi on doit s'attendre à une concentration plasmatique accrue de Xalkori en cas d'insuffisance hépatique. Xalkori n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des élévations des taux d'ASAT ou d'ALAT à plus de 2.5 fois la limite supérieure de la norme (ULN) ou une élévation de >5× ULN due à la maladie sous-jacente ou encore une élévation de la bilirubine totale de >1.5× ULN étaient exclus des études cliniques. La prudence est de rigueur lors de l'administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir Tableau 2 et «Effets indésirables»).
• -Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients (cf. «Composition»).
• +Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Une hépatotoxicité médicamenteuse avec issue fatale est survenue chez 2 des 1669 patients (0.1%) qui ont été traités par crizotinib dans les études cliniques. On a observé une élévation simultanée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT >3× ULN et de la bilirubine totale >2× ULN sans élévation significative de la phosphatase alcaline (<2× ULN) chez moins de 1% des patients inclus dans les études cliniques. Des élévations du taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez, respectivement, 184 (11.3%) et 93 (5.7%) des patients. L'arrêt du traitement n'a été nécessaire que chez 17 patients (1.0%) du fait d'élévations des transaminases. Les élévations des transaminases survenaient généralement au cours des deux premiers mois de traitement. Un bilan hépatique, y compris ALAT, ASAT et bilirubine totale, devra être effectué toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou en fonction des données cliniques. En cas d'élévation de grade 2, 3 ou 4, les analyses doivent être plus rapprochées. Pour le traitement des patients présentant une élévation des transaminases, voir également le paragraphe relatif à l'ajustement posologique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une hépatotoxicité médicamenteuse avec issue fatale est survenue chez 2 des 1669 patients (0.1%) qui ont été traités par crizotinib dans les études cliniques. On a observé une élévation simultanée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT >3× ULN et de la bilirubine totale >2× ULN sans élévation significative de la phosphatase alcaline (<2× ULN) chez moins de 1% des patients inclus dans les études cliniques. Des élévations du taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez, respectivement, 184 (11.3%) et 93 (5.7%) des patients. L'arrêt du traitement n'a été nécessaire que chez 17 patients (1.0%) du fait d'élévations des transaminases. Les élévations des transaminases survenaient généralement au cours des deux premiers mois de traitement. Un bilan hépatique, y compris ALAT, ASAT et bilirubine totale, devra être effectué toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou en fonction des données cliniques. En cas d'élévation de grade 2, 3 ou 4, les analyses doivent être plus rapprochées. Pour le traitement des patients présentant une élévation des transaminases, voir également le paragraphe relatif à l'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez certains patients d'études cliniques, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumonite sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1669 (1.6%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite. D'autres causes possibles d'ILD/pneumonite devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumonite liée au traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez certains patients d'études cliniques, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumonite sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1669 (1.6%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite. D'autres causes possibles d'ILD/pneumonite devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumonite liée au traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Avant le début du traitement, il faut effectuer un bilan cardiologique avec ECG. Lors de l'administration de crizotinib, la prudence est de rigueur chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QTc, une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc ou qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Lors de l'administration de crizotinib à de tels patients, il convient de procéder à un contrôle régulier de l'ECG et des électrolytes. Concernant le traitement des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, veuillez également consulter le paragraphe sur l'ajustement posologique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Avant le début du traitement, il faut effectuer un bilan cardiologique avec ECG. Lors de l'administration de crizotinib, la prudence est de rigueur chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QTc, une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc ou qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Lors de l'administration de crizotinib à de tels patients, il convient de procéder à un contrôle régulier de l'ECG et des électrolytes. Concernant le traitement des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, veuillez également consulter le paragraphe sur l'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le crizotinib peut compromettre la fertilité et la fécondité chez l'humain. C'est pourquoi il faut discuter des stratégies de préservation de la fécondité avant l'instauration d'un traitement par le crizotinib (cf. «Données précliniques»).
• +Le crizotinib peut compromettre la fertilité et la fécondité chez l'humain. C'est pourquoi il faut discuter des stratégies de préservation de la fécondité avant l'instauration d'un traitement par le crizotinib (voir «Données précliniques»).
• -Les études animales ont mis en évidence une toxicité de reproduction mais pas de tératogénicité (cf. rubrique «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement.
• +Les études animales ont mis en évidence une toxicité de reproduction mais pas de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: baisse du taux de testostérone dans le sang (y compris hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).
• +
• -Fréquent: phosphatase alcaline augmentée [degré 3-4 1.0%].
• +Fréquents: phosphatase alcaline augmentée [degré 3-4 1.0%].
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Dans le cadre d’études cliniques (n=1669), une insuffisance cardiaque, tous grades confondus, est survenue chez 19 patients traités par le crizotinib (1.1%), une insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée chez 8 patients (0.5%), et l’évolution a été fatale chez 3 patients (0.2%) (voir également «Mises en garde et précautions».
• +Dans le cadre d’études cliniques (n=1669), une insuffisance cardiaque, tous grades confondus, est survenue chez 19 patients traités par le crizotinib (1.1%), une insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée chez 8 patients (0.5%), et l’évolution a été fatale chez 3 patients (0.2%) (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib était largement en tête par rapport au groupe de comparaison avec une PFS médiane de 7.7 mois contre 3.0 mois (HR 0.487; IC 95%: 0.371; 0.638; p<0.0001). Pour le pémétrexed, la PFS médiane était de 4.2 mois et, pour le docétaxel, de 2.6 mois.
• +Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib était largement en tête par rapport au groupe de comparaison avec une PFS médiane de 7.7 mois contre 3.0 mois (HR 0.487; [IC 95%: 0.371; 0.638; p<0.0001]). Pour le pémétrexed, la PFS médiane était de 4.2 mois et, pour le docétaxel, de 2.6 mois.
• -Les données pour la survie globale (OS) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse.
• +L’OS (Overall Survival) médiane était de 21.7 mois (IC 95%: 18.9, 30.5) pour le crizotinib et de 21.9 mois (IC 95%: 16.8, 26.0) pour le groupe de comparaison. Le Hazard Ratio était de 0.85 (IC 95%: 0.66, 1.10). L’analyse finale de l’OS n’a pas été ajustée pour tenir compte de facteurs de confusion potentiels causés par les patients cross-over.
• -Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie; on doit donc s'attendre à une concentration plasmatique accrue de crizotinib en cas d'insuffisance hépatique. Xalkori n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des élévations des taux d'ASAT ou d'ALAT de >2.5× ULN ou une élévation de >5× ULN due à la maladie sous-jacente ou une élévation de la bilirubine totale de >1.5× ULN étaient exclus des études cliniques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie; on doit donc s'attendre à une concentration plasmatique accrue de crizotinib en cas d'insuffisance hépatique. Xalkori n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des élévations des taux d'ASAT ou d'ALAT de >2.5× ULN ou une élévation de >5× ULN due à la maladie sous-jacente ou une élévation de la bilirubine totale de >1.5× ULN étaient exclus des études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Mai 2016.
• -LLD V019
• +Décembre 2016.
• +LLD V020