• -La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il présente un bénéfice clinique.
• +La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour, par voie orale. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il présente un bénéfice clinique.
• -Un arrêt du traitement ou une réduction de la dose doivent être envisagés en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire, la posologie de Xalkori doit être réduite à 200 mg deux fois par jour. Si une réduction supplémentaire s'avère nécessaire, la posologie doit être réduite à 250 mg une fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les tableaux 1 et 2 présentent les recommandations relatives à une réduction de la posologie en cas de toxicité hématologique et non hématologique.
• +Un arrêt du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire chez des patients traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour, la posologie doit être réduite comme suit:
• +·Première réduction de la posologie: Xalkori 200 mg deux fois par jour
• +·Deuxième réduction de la posologie: Xalkori 250 mg une fois par jour
• +·En cas d'intolérance à Xalkori 250 mg une fois par jour: arrêt du traitement
• +Les tableaux 1 et 2 présentent les recommandations relatives à une réduction de la posologie en cas de toxicité hématologique et non hématologique. Pour les patients traités à des posologies inférieures à 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les recommandations des tableaux 1 et 2 sont à appliquer en conséquence.
• -Grade CTCAEb Posologie du crizotinib
• +Grade CTCAE b Posologie du crizotinib
• -Grade 4 Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à la posologie de 200 mg deux fois par jourc
• +Grade 4 Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à la posologie inférieure la plus prochec, d
• +d Chez les patients traités par 250 mg une fois par jour ou dont la posologie a été réduite à 250 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu durant l'évaluation.
• -Élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou 4 Élévation de la bilirubine totale de grade ≤1 Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, puis reprise à la posologie de 200 mg deux fois par jourb
• +Élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou 4 Élévation de la bilirubine totale de grade ≤1 Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, puis reprise à la posologie inférieure la plus proche b, c
• -Pneumopathie interstitielle/Pneumonite (tout grade)c Arrêt du traitement
• -Allongement de l'intervalle QTc de grade 3 Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1, puis reprise à la posologie de 200 mg deux fois par jourb
• +Pneumopathie interstitielle /Pneumonite (tout grade)d Arrêt du traitement
• +Allongement de l'intervalle QTc de grade 3 Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1, puis reprise à la posologie inférieure la plus procheb, c
• -Bradycardie de grade 2 et 3d (Symptomatique, intervention médicale éventuellement nécessaire) Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou jusqu'à une fréquence cardiaque ≥60 battements par minute. Évaluation de la médication concomitante (voir également «Mises en garde et précautions – Bradycardie»). Si cette dernière a été suspendue ou si sa dose a été adaptée, la thérapie peut être poursuivie après le rétablissement avec la dose antérieure de crizotinib. Si la bradycardie ne peut pas être attribuée à un traitement concomitant, le crizotinib peut être poursuivi après le rétablissement moyennant une réduction de la dose.
• -Bradycardie grade 4d, e (engageant le pronostic vital – intervention médicale urgente nécessaire) En l'absence de médication concomitante expliquant la bradycardie, la thérapie doit être interrompue. Dans le cas contraire le traitement de crizotinib pourra être repris à la dose de 250 mg une fois par jour après dès le retour au degré ≤1 ou dès que la fréquence cardiaque a repassé à ≥60 battements par minute. Dans ce cas, une surveillance étroite est nécessaire.
• +Bradycardie de grade 2 et 3e (Symptomatique, intervention médicale éventuellement nécessaire) Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou jusqu'à une fréquence cardiaque ≥60 battements par minute. Évaluation de la médication concomitante (voir également «Mises en garde et précautions – Bradycardie»). Si cette dernière a été suspendue ou si sa dose a été adaptée, la thérapie peut être poursuivie après le rétablissement avec la dose antérieure de crizotinib. Si la bradycardie ne peut pas être attribuée à un traitement concomitant, le crizotinib peut être poursuivi après le rétablissement moyennant une réduction de la dosec.
• +Bradycardie grade 4e, f (engageant le pronostic vital – intervention médicale urgente nécessaire) En l'absence de médication concomitante expliquant la bradycardie, la thérapie doit être interrompue. Dans le cas contraire le traitement de crizotinib pourra être repris à la dose de 250 mg une fois par jourc après dès le retour au degré ≤1 ou dès que la fréquence cardiaque a repassé à ≥60 battements par minute. Dans ce cas, une surveillance étroite est nécessaire.
• -c Non attribuable à une progression du NSCLC, à d'autres pathologies pulmonaires, à des infections ou à des suites d'irradiation
• -d Fréquence cardiaque <60 battements par minute
• -e Arrêt permanent du traitement à cause du risque de rechute
• +c Chez les patients traités par 250 mg une fois par jour ou dont la posologie a été réduite à 250 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu durant l'évaluation.
• +d Non attribuable à une progression du NSCLC, à d'autres pathologies pulmonaires, à des infections ou à des suites d'irradiation.
• +e Fréquence cardiaque <60 battements par minute.
• +f Arrêt permanent du traitement à cause du risque de rechute.
• -Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie. La prudence est de rigueur lors de l’administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir Tableau 2, «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT >à la limite supérieure de la norme (ULN) et bilirubine totale ≤ULN, soit toute ASAT et bilirubine totale >ULN, mais ≤1.5× ULN), aucune adaptation de la dose initiale n’est recommandée, car l’exposition systémique au crizotinib était comparable avec celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 250 mg deux fois par jour.
• -Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >1.5× ULN et ≤3× ULN), une dose initiale de 200 mg deux fois par jour est recommandée, car l’exposition systémique au crizotinib était augmentée par rapport à celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 200 mg deux fois par jour. L’exposition systémique au crizotinib était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.
• -La dose initiale recommandée de crizotinib pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >3× ULN) est de 250 mg une fois par jour, car les doses de crizotinib supérieures à 250 mg une fois par jour n’ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique et pourraient provoquer une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à la dose autorisée de 250 mg deux fois par jour.
• +Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie. La prudence est de rigueur lors de l'administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir Tableau 2, «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT >à la limite supérieure de la norme (ULN) et bilirubine totale ≤ULN, soit toute ASAT et bilirubine totale >ULN, mais ≤1.5× ULN), aucune adaptation de la dose initiale n'est recommandée, car l'exposition systémique au crizotinib était comparable avec celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 250 mg deux fois par jour.
• +Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >1.5× ULN et ≤3× ULN), une dose initiale de 200 mg deux fois par jour est recommandée, car l'exposition systémique au crizotinib était augmentée par rapport à celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 200 mg deux fois par jour. L'exposition systémique au crizotinib était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.
• +La dose initiale recommandée de crizotinib pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >3× ULN) est de 250 mg une fois par jour, car les doses de crizotinib supérieures à 250 mg une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique et pourraient provoquer une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à la dose autorisée de 250 mg deux fois par jour.
• -Pneumopathie interstitielle (pneumonite)
• -Chez certains patients d'études cliniques, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumonite sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1'722 (1.5%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite. D'autres causes possibles d'ILD/pneumonite devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumonite liée au traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (pneumonite)
• +Chez certains patients d'études cliniques, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle diffuse (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumonite sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1'722 (1.5%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumonite. D'autres causes possibles d'ILD/pneumonite devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumonite liée au traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il existe un rapport entre la concentration plasmatique du crizotinib et l'intervalle QTc. Chez 34 patients sur 1'619 (2.1%), on a enregistré un intervalle QTcF de ≥500 msec. Chez 79 patients sur 1'585 (5.0%), on a observé un allongement de l'intervalle QTcF de ≥60 msec. Chez une patiente, un allongement de l'intervalle QT de >500 msec a été confirmé par réexposition.
• -Dans une sous-étude sur l'ECG avec des mesures manuelles de l'ECG en aveugle (n = 52), une analyse de la tendance centrale a montré que l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 12.3 msec au maximum (IC à 95%: 5.1-19.5 msec, valeur moyenne des moindres carrés de l'analyse de variance) et était survenu 6 heures après la prise le jour 1 du cycle 2 (un cycle: 21 jours). Toutes les valeurs limites ci-dessus de l'IC à 90% concernant la modification de la valeur moyenne des moindres carrés de l'intervalle QTcF pour tous les points de repère au jour 1 du cycle 2 par rapport à la valeur initiale étaient inférieures à 20 msec.
• +Il existe un rapport entre la concentration plasmatique du crizotinib et l'intervalle QTc. Chez 34 patients sur 1'619 (2.1%), on a enregistré un intervalle QTcF de ≥500 msec. Chez 79 patients sur 1'585 (5.0%), on a observé un allongement de l'intervalle QTcF de ≥60 msec. Chez une patiente, un allongement de l'intervalle QT de >500 msec a été confirmé par réexposition. Dans une sous-étude sur l'ECG avec des mesures manuelles de l'ECG en aveugle (n = 52), une analyse de la tendance centrale a montré que l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 12.3 msec au maximum (IC à 95%: 5.1-19.5 msec, valeur moyenne des moindres carrés de l'analyse de variance) et était survenu 6 heures après la prise le jour 1 du cycle 2 (un cycle: 21 jours). Toutes les valeurs limites ci-dessus de l'IC à 90% concernant la modification de la valeur moyenne des moindres carrés de l'intervalle QTcF pour tous les points de repère au jour 1 du cycle 2 par rapport à la valeur initiale étaient inférieures à 20 msec.
• -On a enregistré des troubles visuels chez 63.0% des patients, notamment une détérioration de la vision, des hallucinations lumineuse, une vision floue, des opacités du vitré («mouches volantes»), une altération du champ visuel et une diplopie. D'après le questionnaire d'évaluation des troubles visuels rempli par les patients traités par crizotinib dans les études cliniques (VSAQ-ALK), les troubles visuels survenaient, normalement, dès la première semaine de traitement. Les études précliniques ont montré que le crizotinib s'accumulait dans les tissus contenant des pigments. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique avant le début du traitement et en cas de troubles visuels d'apparition nouvelle ou qui s'aggravent.
• +On a enregistré des troubles visuels chez 63.0% des patients, notamment des défauts visuels, une photopsie, une vision trouble, des corps flottants du vitré («mouches volantes»), un défaut du champ visuel et une diplopie. D'après le questionnaire d'évaluation des troubles visuels rempli par les patients traités par crizotinib dans les études cliniques (VSAQ-ALK), les troubles visuels survenaient, normalement, dès la première semaine de traitement. Les études précliniques ont montré que le crizotinib s'accumulait dans les tissus contenant des pigments. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique avant le début du traitement et en cas de troubles visuels d'apparition nouvelle ou qui s'aggravent.
• -Dans des études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Dans le cadre de l’utilisation de crizotinib après sa commercialisation, des cas de perforation gastro-intestinale d’issue fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Dans des études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Dans le cadre de l'utilisation de crizotinib après sa commercialisation, des cas de perforation gastro-intestinale d'issue fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• -L’administration de crizotinib doit être suspendue si les patients développent une perforation gastro-intestinale.
• +L'administration de crizotinib doit être suspendue si les patients développent une perforation gastro-intestinale.
• -Une augmentation du taux sanguin de créatinine et une clairance réduite de la créatinine (changements de l'eGFR de grade 4: 3%, de grade 5: 1%; voir «Effets indésirables») ont été observées chez des patients participant à des études cliniques avec le crizotinib. Il est recommandé de vérifier la fonction rénale avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par crizotinib, en particulier chez les patients âgés et avec une attention particulière chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'insuffisance rénale.
• +Une augmentation du taux sanguin de créatinine et une clairance réduite de la créatinine (changements de l'eGFR de grade 4: 3%, de grade 5: <1%; voir «Effets indésirables») ont été observées chez des patients participant à des études cliniques avec le crizotinib. Il est recommandé de vérifier la fonction rénale avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par crizotinib, en particulier chez les patients âgés et avec une attention particulière chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'insuffisance rénale.
• -Très fréquents: neutropénie (21.7%; y compris neutropénie fébrile, neutropénie, diminution de la numération des neutrophiles), leucopénie (14.5%; y compris leucopénie, diminution de la numération des leucocytes).
• +Très fréquents: neutropénie (21.7%; y compris neutropénie fébrile, neutropénie, neutrophiles diminués), leucopénie (14.5%; y compris leucopénie, globules blancs diminués).
• -Fréquents: baisse du taux de testostérone dans le sang (y compris hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).
• +Fréquents: testostérone sanguine diminuée (y compris hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).
• -Très fréquents: baisse de l'appétit (29.7%).
• +Très fréquents: appétit diminué (29.7%).
• -Très fréquents: vertiges (25.7%; y compris troubles de l'équilibre, vertiges, vertiges orthostatiques et présyncopes), neuropathie (25.3%; y compris sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, problèmes locomoteurs, hyperesthésie, hypoesthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, paralysie du nerf péronier, polyneuropathie, troubles sensitifs, sensation de brûlure sur la peau), dysgueusie (21.1%).
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (25.7%; y compris trouble de l'équilibre, vertiges, sensation vertigineuse posturale et prodromes de syncope), neuropathie (25.3%; y compris sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hyperesthésie, hypoesthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe, polyneuropathie, trouble sensoriel, sensation de brûlure sur la peau), dysgeusie (21.1%).
• -Très fréquents: troubles de la vision (63.0%; y compris diplopie, halos, photophobie, hallucination lumineuse, vision floue, diminution de l'acuité visuelle, vision anormalement claire, anomalie du champ visuel, détérioration de la vision, corps flottants dans le vitré). Les troubles visuels survenaient généralement pour la première fois au cours de la première semaine d'utilisation. Ils apparaissaient entre 4 et 7 jours par semaine, leur durée pouvait aller jusqu'à 1 minute et ils avaient peu ou pas d'influence sur les activités quotidiennes des patients.
• +Très fréquents: troubles de la vision (63.0%; y compris diplopie, halo coloré, photophobie, photopsie, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, défauts visuels, corps flottants du vitré). Les troubles visuels survenaient généralement pour la première fois au cours de la première semaine d'utilisation. Ils apparaissaient entre 4 et 7 jours par semaine, leur durée pouvait aller jusqu'à 1 minute et ils avaient peu ou pas d'influence sur les activités quotidiennes des patients.
• -Très fréquents: bradycardie (12.7%; y compris bradycardie, ralentissement de la fréquence cardiaque et bradycardie sinusale).
• -Fréquents: insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque décompensée, diminution de la fraction d'éjection, dysfonction ventriculaire gauche, œdème pulmonaire), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, syncope.
• +Très fréquents: bradycardie (12.7%; y compris bradycardie, fréquence cardiaque diminuée et bradycardie sinusale).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fraction d'éjection diminuée, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, syncope.
• -Fréquents: pneumopathie interstitielle (y compris détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle, pneumonite).
• +Fréquents: pneumopathie interstitielle diffuse (y compris syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire).
• -Fréquents: troubles œsophagiens (y compris dysphagie, troubles épigastriques, maladie de reflux gastro-œsophagien, odynophagie, obstruction œsophagienne, douleurs de l'œsophage, spasme œsophagien, ulcère œsophagien, œsophagite, œsophagite par reflux), dyspepsie.
• +Fréquents: troubles œsophagiens (y compris dysphagie, gêne épigastrique, reflux gastro-œsophagien, odynophagie, obstruction œsophagienne, douleurs œsophagiennes, spasme œsophagien, ulcère œsophagien, œsophagite, reflux gastro-œsophagien), dyspepsie.
• -Très fréquents: élévation des transaminases (32.1%; y compris élévation de l'alanine aminotransférase 28.7% [degré 3: 7.4%, degré 4: 1.5%], de l'aspartate aminotransférase 22.2% [degré 3: 3.7%, degré 4: 0.5%], de la gamma-glutamyltransférase, des enzymes du foie, fonction hépatique anormale, anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation des transaminases).
• -Fréquents: phosphatase alcaline augmentée [degré 3-4: 0.9%].
• -Occasionnels: défaillance hépatique.
• +Très fréquents: transaminases augmentées (32.1%; y compris alanine aminotransférase augmentée 28.7% [degré 3: 7.4%, degré 4: 1.5%], aspartate aminotransférase augmentée 22.2% [degré 3: 3.7%, degré 4: 0.5%], gamma-glutamyltransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique anormal, transaminases augmentées).
• +Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée [degré 3-4: 0.9%].
• +Occasionnels: insuffisance hépatique.
• -Très fréquents: éruption cutanée (13.2%).
• +Très fréquents: rash (13.2%).
• -Fréquents: kyste rénal complexe (y compris abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection d'un kyste rénal), augmentation du taux sanguin de créatinine/clairance réduite de la créatinine.
• +Fréquents: kyste rénal (y compris abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection de kyste rénal), créatinine sanguine augmentée/clairance de la créatinine diminuée.
• -Très fréquents: œdèmes (47.3%; y compris œdème du visage, œdème généralisé, tuméfactions locales, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire), épuisement (29.8%), asthénie (13.4%).
• +Très fréquents: œdème (47.3%; y compris œdème de la face, œdème généralisé, tuméfaction, œdème localisé, œdème, œdèmes périphériques, œdème périorbitaire), fatigue (29.8%), asthénie (13.4%).
• -Le délai médian précédant une détérioration (Time to Deterioration, TTD) rapportée par le patient (PRO) des douleurs thoraciques, de la dyspnée ou de la toux était de 2.1 mois dans le groupe crizotinib (IC 95%: 0.8 mois; 4.2 mois); il était donc significativement supérieur à celui de 0.5 mois du groupe comparatif (IC 95%: 0.4 mois; 0.7 mois).
• -Au cours de l'analyse finale, la survie globale (OS) de patients ayant été traités par crizotinib était numériquement améliorée, la différence n'était cependant pas significative. Après une période de suivi médiane d'environ 46 mois, la survie globale médiane n'était pas encore atteinte dans le groupe crizotinib (IC 95%: 45.8, non atteint) et était de 47.5 mois dans le groupe chimiothérapie (IC 95%: 32.2, non atteint). Le nombre de décès était de 71 (41%) dans le groupe crizotinib et de 81 (47%) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.76, IC 95%: 0.55-1.05; p:0.0489). La probabilité de survie après 48 mois (IC 95%) était de 56.6% (48.3, 64.1) dans le groupe crizotinib et de 49.1%(40.5, 57.1) dans le groupe chimiothérapie.
• +Le délai médian précédant une détérioration (Time to Deterioration, TTD) rapportée par le patient (PRO) de la douleur thoracique, de la dyspnée ou de la toux était de 2.1 mois dans le groupe crizotinib (IC 95%: 0.8 mois; 4.2 mois); il était donc significativement supérieur à celui de 0.5 mois du groupe comparatif (IC 95%: 0.4 mois; 0.7 mois).
• +Au cours de l'analyse finale, la survie globale (OS) de patients ayant été traités par crizotinib était numériquement améliorée, la différence n'était cependant pas significative. Après une période de suivi médiane d'environ 46 mois, la survie globale médiane n'était pas encore atteinte dans le groupe crizotinib (IC 95%: 45.8, non atteint) et était de 47.5 mois dans le groupe chimiothérapie (IC 95%: 32.2, non atteint). Le nombre de décès était de 71 (41%) dans le groupe crizotinib et de 81 (47%) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.76, IC 95%: 0.55-1.05; p: 0.0489). La probabilité de survie après 48 mois (IC 95%) était de 56.6% (48.3, 64.1) dans le groupe crizotinib et de 49.1% (40.5, 57.1) dans le groupe chimiothérapie.
• -Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie. Dans une étude de phase 1 (étude 1012), des patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT >ULN et bilirubine totale ≤ ULN, soit toute ASAT et bilirubine totale >ULN, mais ≤1.5× ULN), modérée (toute ASAT et bilirubine totale >1.5× ULN et ≤3× ULN) ou sévère (toute ASAT et bilirubine totale >3× ULN) ainsi que des patients présentant une fonction hépatique normale (ASAT et bilirubine totale ≤ ULN) en tant que contrôle approprié pour l’insuffisance légère ou modérée (évaluation basée sur la classification du NCI) ont été recrutés. Les patients ont été traités dans des cohortes avec 200 mg ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour selon leur fonction hépatique.
• -Après l’administration de 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n = 10) ont montré une exposition systémique au crizotinib à l’état d’équilibre similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 8). Les rapports des moyennes géométriques pour l’exposition quotidienne à l’état d’équilibre (AUC0-24 h) et la Cmax ont été réduite à une valeur d’environ 0.9. Aucune adaptation de la dose initiale n’est recommandée chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique.
• -Après l’administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (n = 8) ont montré une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) à la même dose. Les rapports des moyennes géométriques pour l’AUC0-24 h et la Cmax ont été élevés à une valeur de 1.5 et 1.4 respectivement. En revanche, l’exposition systémique au crizotinib des patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique à une dose de 200 mg deux fois par jour était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à une dose de 250 mg deux fois par jour. Les rapports des moyennes géométriques pour l’AUC0-24 h et la Cmax ont été élevés à une valeur de 1.1.
• -Les paramètres AUC0-24 h et Cmax pour l’exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (n = 6) qui recevaient une dose de 250 mg de crizotinib une fois par jour correspondaient respectivement à environ 0.65 fois et 0.7 fois les valeurs des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.
• -Un ajustement posologique est recommandé pour l’utilisation chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie. Dans une étude de phase 1 (étude 1012), des patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT >ULN et bilirubine totale ≤ ULN, soit toute ASAT et bilirubine totale >ULN, mais ≤1.5× ULN), modérée (toute ASAT et bilirubine totale >1.5× ULN et ≤3× ULN) ou sévère (toute ASAT et bilirubine totale >3× ULN) ainsi que des patients présentant une fonction hépatique normale (ASAT et bilirubine totale ≤ ULN) en tant que contrôle approprié pour l'insuffisance légère ou modérée (évaluation basée sur la classification du NCI) ont été recrutés. Les patients ont été traités dans des cohortes avec 200 mg ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour selon leur fonction hépatique.
• +Après l'administration de 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n = 10) ont montré une exposition systémique au crizotinib à l'état d'équilibre similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 8). Les rapports des moyennes géométriques pour l'exposition quotidienne à l'état d'équilibre (AUC0-24 h) et la Cmax ont été réduite à une valeur d'environ 0.9. Aucune adaptation de la dose initiale n'est recommandée chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique.
• +Après l'administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (n = 8) ont montré une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) à la même dose. Les rapports des moyennes géométriques pour l'AUC0-24 h et la Cmax ont été élevés à une valeur de 1.5 et 1.4 respectivement. En revanche, l'exposition systémique au crizotinib des patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique à une dose de 200 mg deux fois par jour était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à une dose de 250 mg deux fois par jour. Les rapports des moyennes géométriques pour l'AUC0-24 h et la Cmax ont été élevés à une valeur de 1.1.
• +Les paramètres AUC0-24 h et Cmax pour l'exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (n = 6) qui recevaient une dose de 250 mg de crizotinib une fois par jour correspondaient respectivement à environ 0.65 fois et 0.7 fois les valeurs des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.
• +Un ajustement posologique est recommandé pour l'utilisation chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) et n’ayant pas besoin d’une dialyse péritonéale ou d’une hémodialyse, l’AUCinf et la Cmax ont été respectivement 1.8 fois et 1.3 fois plus élevées en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale après une dose unique de 250 mg de crizotinib. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (sans dialyse péritonéale ou hémodialyse), il est recommandé d’adapter la dose (voir «Posologie/Mode d’emploi – Ajustements posologiques»).
• +Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) et n'ayant pas besoin d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse, l'AUCinf et la Cmax ont été respectivement 1.8 fois et 1.3 fois plus élevées en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale après une dose unique de 250 mg de crizotinib. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (sans dialyse péritonéale ou hémodialyse), il est recommandé d'adapter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).
• -Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l’âge (voir également «Posologie/Mode d’emploi» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Patients âgés», le sexe ou le poids corporel n’ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du crizotinib.
• +Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'âge (voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Patients âgés», le sexe ou le poids corporel n'ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du crizotinib.
• -Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l’AUCss prédite à l’état d’équilibre du crizotinib était 1.23 fois à 1.37 fois plus élevée chez les patients asiatiques (n = 523) par rapport aux patients d’origine non asiatique (n = 691).
• +Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'AUCss prédite à l'état d'équilibre du crizotinib était 1.23 fois à 1.37 fois plus élevée chez les patients asiatiques (n = 523) par rapport aux patients d'origine non asiatique (n = 691).
• -Mai 2018.
• -LLD V030
• +Octobre 2018.
• +LLD V031