• +Adcetris est indiqué chez les patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30 positif (+) qui présentent une progression sous thérapie systémique ou lorsqu'une autre thérapie systémique est exclue.
• +LCCT
• +Les patients atteints de LCCT peuvent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»). Dans l'étude clinique, le nombre médian de cycles était de 12 (1-16 cycles, voir «Efficacité clinique»).
• -Les données disponibles chez les patients insuffisants rénaux sont limitées (voir «Pharmacocinétique»). Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables.
• +L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Les données disponibles chez les patients insuffisants hépatiques sont limitées (voir «Pharmacocinétique»). Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les patients âgés.
• +Sur base des analyses de population PC (pharmacocinétique) et du profil de sécurité comparable chez les patients âgés atteints de mycosis fongoïde [MF] CD30+ ou de lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC], les mêmes recommandations posologiques que celles pour les adultes sont d'application pour les patients à partir de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible. Chez les patients participant aux études pivot de phase 2 (SG035 0003 et SG035 0004), l'incidence des cas de neuropathies périphériques préexistantes s'élevait à 24%. Une neuropathie induite par le traitement est survenue chez 56% des patients. Au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients (83%) a présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique.
• -Au sein de la population de phase 3, la majorité des patients (85%) au moment du dernier examen présentaient une amélioration voire une disparition des symptômes de neuropathie périphérique.
• -L'incidence des cas de neuropathies périphériques préexistantes s'élevait à 48% chez les patients atteints d'un LH ou d'un LAGCs réfractaires et traités par le brentuximab védotine. Une neuropathie induite par le traitement est survenue chez 69% des patients. Au moment de la dernière évaluation, une amélioration ou une guérison des symptômes de neuropathie périphérique a été observée chez la majorité des patients ayant suivi un traitement répété par brentuximab védotine et chez lesquels est survenue une neuropathie périphérique induite par le traitement (80%). La neuropathie périphérique a conduit à l'arrêt du traitement chez 21% des patients ayant reçu un traitement répété et à une adaptation de la dose chez 34%.
• +Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible.
• +Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique. Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes se situait entre 16 et 23,4 semaines.
• +Toxicité accrue en cas d'insuffisance rénale sévère
• +La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En raison de l'exposition accrue à la MMAE, des effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale de degré ≥3 que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Toxicité accrue en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Fertilité
• +Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine. Il s'est avéré que la MMAE possède des propriétés aneugéniques (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par ce médicament de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement.
• -Adcetris a été administré à titre de monothérapie dans le cadre de deux études de phase II à 160 patients atteints d'un LH ou d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. Le nombre médian de cycles de traitement s'élevait à 9 pour les patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire et à 7 chez les patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. Adcetris à titre de monothérapie a aussi été administré à 167 patients sur 329 dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et contrôlée contre placebo menée auprès de patients atteints d'un LH présentant un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches. Le nombre médian de cycles de traitement dans les deux bras de cette étude était de 15.
• -Des infections sévères et opportunistes étaient très fréquentes chez les patients ayant été traités par ce médicament.
• +Le profil de sécurité d'Adcetris repose sur toutes les données des études cliniques disponibles et des expériences recueillies jusqu'à présent après l'introduction sur le marché.
• +Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensorielle périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.
• +Des effets secondaires sévères sont survenus chez 12% des patients. La fréquence d'effets secondaires sévères uniques était de ≤1%.
• -Le traitement a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 23% resp. 32% des patients de la population de phase II resp. de phase III. Des effets indésirables ayant entraîné une interruption du traitement pour au moins deux patients dans le cadre des études de phase II et III se sont produits: neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique, paresthésie, vomissements, syndrome d'insuffisance respiratoire aigu, polyneuropathie démyélinisante (2%) et lymphome hodgkinien récidivant (2%). Parmi les patients ayant présenté une neuropathie périphérique, 17% resp. 23% des patients de la population de phase II resp. III ont dû interrompre le traitement par le brentuximab védotine.
• +Les effets secondaires survenus chez les patients recevant du brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensorielles périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.
• +Les effets indésirables qui ont en outre entraîné l'arrêt de la thérapie chez au moins 2 patients dans l'étude de phase 2 et de phase 3 (AETHERA) comprennent une paresthésie, des vomissements, un syndrome d'insuffisance respiratoire aigu, une polyneuropathie avec démyélinisation (2%) et un lymphome hodgkinien récidivant (2%).
• -La neutropénie a entraîné un report de l'administration de la dose suivante chez 14% resp. 22% des patients de la population de phase II resp. de phase III. Une neuropathie sensitive périphérique a nécessité un report de l'administration de la doses suivante chez 13% resp. 16% des patients de la population de phase II resp. de phase III. De plus, la neuropathie motrice périphérique ainsi que les infections des voies respiratoires supérieures au sein de la population de phase III ont entraîné un report de l'administration de la dose suivante chez 6% des patients.
• -Une neuropathie sensitive périphérique a nécessité une réduction de la dose chez 9% resp. 22% des patients de la population de phase II resp. de phase III. La neuropathie motrice périphérique a de plus provoqué une réduction de la posologie chez 6% des patients de la population de phase III. La posologie recommandée a été maintenue au cours du traitement chez 51% resp. 68% des patients de la population de phase II resp. de phase III.
• -La posologie recommandée a été conservée pendant le traitement chez 89% des patients.
• +Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de degré 3 a été rapportée et une neutropénie de degré 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose ou un arrêt du traitement n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
• -L'incidence supérieure correspondante est indiquée si le même effet indésirable s'est produit dans le cadre des études de phase II resp. III.
• -Très fréquents: infection (61%), infections des voies respiratoires supérieures.
• -Fréquents: septicémie/choc septique, zona, pneumonie.
• -Occasionnels: candidose orale, pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, bactériémie à staphylocoques.
• +Très fréquents: infection (56%), infections des voies respiratoires supérieures (22%).
• +Fréquents: zona, pneumonie, candidose orale.
• +Occasionnels: pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique.
• -Très fréquents: neutropénie (18%).
• +Très fréquents: neutropénie (22%).
• -Rares: neutropénie fébrile.
• +Occasionnels: neutropénie fébrile.
• -Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (56%), neuropathie périphérique motrice (23%).
• -Fréquents: vertiges, polyneuropathie avec démyélinisation.
• +Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (46%), neuropathie périphérique motrice (13%).
• +Fréquents: vertiges.
• +Occasionnels: polyneuropathie avec démyélinisation.
• -Très fréquents: toux (21%), dyspnée (15%).
• +Très fréquents: toux (16%), dyspnée (12%).
• -Très fréquents: diarrhée (34%), nausées (41%), vomissements (20%), constipation (18%), mal au ventre (14%).
• +Très fréquents: diarrhée (26%), nausées (30%), vomissements (16%), constipation (12%), mal au ventre (11%).
• -Très fréquents: alopécie (13%), prurit (17%).
• -Fréquents: éruption cutanée.
• +Très fréquents: éruption cutanée (17%), prurit (13%).
• +Fréquents: alopécie.
• -Très fréquents: myalgies (16%), arthralgies (18%).
• +Très fréquents: myalgies (11%), arthralgies (16%).
• -Très fréquents: fatigue (43%), frissons(13%), fièvre (31%), réactions liées à la perfusion (15%).
• +Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusion (13%).
• +Fréquents: frissons.
• +
• -Très fréquents: perte de poids (19%).
• +Très fréquents: perte de poids (12%).
• +Neutropénie:
• +Chez 13% des patients, une neutropénie de degré 3 et chez 5% des patients une neutropénie de degré 4 ont été rapportées.
• +Une neutropénie fébrile a été rapportée chez <1% des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Infections sévères et infections opportunistes:
• +Dans les études cliniques, des infections sévères et des infections opportunistes sont survenues chez 10% des patients. Moins de 1% des patients étaient atteints de septicémie ou d'un choc septique. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par Herpes zoster et Herpes simplex.
• +Pancréatite aiguë
• +
• -Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 11% resp. 15% des patients de la population de phase II resp. de phase III. Les effets indésirables les plus souvent liés aux réactions liées à la perfusion ayant apparu au sein de la population de phase II resp. de phase III étaient légers à modérés (grade 1 ou 2) et comprenaient les maux de tête, l'éruption cutanée, les maux de dos, les vomissements, les frissons, la nausée, la dyspnée, le prurit et la toux.
• +Des RLP, telles que céphalées, éruption, douleurs dorsales, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux, ont été rapportées chez 13% des patients.
• +Des réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»). De l'urticaire, des angio-Å“dèmes, de l'hypotension et des bronchospasmes peuvent faire partie des symptômes d'une réaction anaphylactique.
• -Près de 7% des patients dans le cadre des études de phase II et 6% des patients dans le cadre de l'étude de phase III ont développé des anticorps anti-thérapeutiques (AAT) positifs permanents. Des effets indésirables correspondant à des réactions liées à la perfusion et ayant entraîné une interruption du traitement se sont produits chez deux patients des études de phase II et deux patients de l'étude de phase III.
• -La survenue d'anticorps n'a pas réduit l'efficacité du brentuximab védotine.
• +Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
• +La présence d'anticorps contre le brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité du brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de l'affection sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.
• +Lymphome cutané à cellules T
• +Étude C25001
• +L'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne l'expression CD-30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit du brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait le brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥4 mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulant (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).
• +Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient du brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.
• -Pas de données suffisantes.
• +La pharmacocinétique du brentuximab védotine relative à la population a été examinée au moyen de données provenant de différentes études, y compris des données de 380 patients dont l'âge allait jusqu'à 87 ans. L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été examinée et il a été constaté qu'il ne s'agit pas d'une covariable significative. Le profil de sécurité chez les patients âgés atteints de LCCT correspondait à celui des patients adultes. Par conséquent, les recommandations posologiques pour les patients à partir de l'âge de 65 ans sont identiques à celles des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Mars 2017.
• +Septembre 2018.