• -Principe(s) actif(s): brentuximab védotine.
• -Excipients: acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution pour perfusion.
• -Flacons de 50 mg: 1 ml de solution reconstituée contient 5 mg de brentuximab védotine.
• +Principes actifs
• +Brentuximab védotine.
• +Excipients
• +Acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80.
• +
• +Lymphome Hodgkinien
• +Lymphome périphérique à cellules T
• +Adcetris est indiqué dans le traitement du lymphome périphérique à cellules T (LPCT) CD30 positif (+) chez les patients adultes non prétraités, en association à une chimiothérapie par cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (CHP) (voir «Efficacité clinique»).
• +Lymphome cutané à cellules T
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -En support, une prophylaxie primaire avec un facteur de croissance (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) est recommandée chez tous les patients recevant leur première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En support, une prophylaxie primaire avec un facteur de croissance (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) est recommandée chez tous les patients à partir de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients atteints d'un LH CD30+ présentant un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS):
• +Patients atteints d'un LH CD30+ présentant un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS)
• -Lymphome hodgkinien CD30+ récidivant ou réfractaire et lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire:
• -La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients qui obtiennent une stabilisation ou une amélioration de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles thérapeutiques et un maximum de 16 cycles (env. 1 an).
• +LH CD30+ récidivant ou réfractaire et LAGCs récidivant ou réfractaire
• +La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients qui obtiennent une stabilisation ou une amélioration de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles thérapeutiques et un maximum de 16 cycles (env. 1 an) (voir «Efficacité clinique»).
• +Traitement de première ligne du LPCT
• +La dose recommandée en association à la chimiothérapie CHP est de 1,8 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines, sur une durée totale de 6 à 8 cycles (voir «Efficacité clinique»).
• +Une prophylaxie primaire avec un G-CSF est recommandée chez tous les patients à partir de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles des chimiothérapeutiques (cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone) qui sont administrés en association à Adcetris aux patients atteints de LPCT pour le traitement de première ligne.
• -En cas de neutropénie de grade 3 (<1'000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) ou de grade 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit à nouveau de grade ≤2 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• +En cas de neutropénie de grade 3 (<1000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) ou de grade 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit à nouveau de grade ≤2 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• -Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients recevant un traitement combiné.
• -Veuillez tenir compte des recommandations posologiques suivantes en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie sous traitement combiné avec AVD:
• -Neutropénie de grade 1 (<LLN-1500 mm³, <LLN-1,5x 109/l) ou de grade 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0x 109/l): maintenir la dose et les intervalles de traitement.
• -Neutropénie de grade 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5x 109/l) ou de grade 4 (<500/mm³, <0,5x 109/l): reporter l'administration de la dose jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 ou à la valeur initiale et reprendre ensuite le traitement à dose inchangée et intervalles inchangés. Un traitement par G-CSF ou GM-CSF lors des cycles ultérieurs peut être envisagé chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4.
• +Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients recevant un traitement combiné. Le traitement doit être poursuivi à la même dose et à la même fréquence.
• -En cas de neuropathie de grade 1, poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• -En cas de neuropathie de grade 2 (interférant avec la fonction, mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou de grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne), reporter la perfusion suivante, jusqu'à ce que la toxicité retourne au grade ≤1 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement avec une dose réduite, de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +En cas de neuropathie de grade 1 (paresthésie et/ou diminution des réflexes sans déficit fonctionnel), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• +En cas de neuropathie de grade 2 (interférant avec la fonction, mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou de grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne), reporter la perfusion suivante, jusqu'à ce que la toxicité retourne au grade ≤1 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement avec une dose réduite, de 1,2 mg/kg, jusqu'à 120 mg au maximum, toutes les 3 semaines.
• -Traitement combiné
• +Traitement combiné avec AVD
• -Neuropathie de grade 1: maintenir la dose et les intervalles de traitement.
• -Neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): réduction de la dose à 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines.
• -Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): interrompre le traitement par Adcetris jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 et reprendre ensuite le traitement avec une dose réduite de 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines. Envisager également un ajustement de la dose en présence d'autres principes actifs neurotoxiques selon leur information professionnelle.
• +Neuropathie de grade 1 (paresthésie et/ou diminution des réflexes sans déficit fonctionnel): maintenir la dose et les intervalles de traitement.
• +Neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): réduction de la dose à 0,9 mg/kg, jusqu'à 90 mg au maximum, toutes les 2 semaines.
• +Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): interrompre le traitement par Adcetris jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 et reprendre ensuite le traitement avec une dose réduite de 0,9 mg/kg, jusqu'à 90 mg au maximum, toutes les 2 semaines. Envisager également un ajustement de la dose en présence d'autres principes actifs neurotoxiques selon leur information professionnelle.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Traitement combiné avec CHP
• +Les recommandations posologiques suivantes sont valables lorsqu'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice s'est développée ou aggravée pendant un traitement combiné avec CHP:
• +En cas de neuropathie de grade 1 (paresthésie et/ou diminution des réflexes sans déficit fonctionnel), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
• +En cas de neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): neuropathie sensitive, poursuivre le traitement à la même dose; neuropathie motrice, réduire la dose à 1,2 mg/kg, jusqu'à 120 mg au maximum, toutes les 3 semaines.
• +Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): neuropathie sensitive, réduire la dose à 1,2 mg/kg, jusqu'à 120 mg au maximum, toutes les 3 semaines; neuropathie motrice, arrêter le traitement.
• +En cas de neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie), arrêter le traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Monothérapie
• +La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Traitement combiné
• +Les patients insuffisants hépatiques doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles de la fonction hépatique dont la bilirubine totale est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) (excepté à la suite du syndrome de Gilbert) ou ayant un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) dépassant 3 fois la LSN ou dépassant 5 fois la LSN lorsque les taux plus élevés peuvent être attribués de manière plausible à la présence du LH dans le foie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients insuffisants rénaux
• -Patients insuffisants hépatiques
• -La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants rénaux
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Les patients insuffisants hépatiques doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles de la fonction hépatique dont la bilirubine totale est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) (excepté à la suite du syndrome de Gilbert) ou ayant un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) dépassant 3 fois la LSN ou dépassant 5 fois la LSN lorsque les taux plus élevés peuvent être attribués de manière plausible à la présence du LH dans le foie.
• -Les doses recommandées pour les patients de 65 ans et plus sont les mêmes que pour les adultes. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les sections «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Propriétés pharmacocinétiques».
• +Les doses recommandées pour les patients de 65 ans et plus sont les mêmes que pour les adultes. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les sections «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique».
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• -Une réactivation du virus John Cunningham (virus JC) susceptible de provoquer une LEMP et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab védotine. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par ce principe actif après avoir reçu plusieurs autres chimiothérapies. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC latent et qui est souvent fatale.
• -Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Toute suspicion de LEMP impose l'arrêt de l'administration du brentuximab védotine. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen neurologique, une IRM du cerveau avec utilisation de gadolinium, un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou une biopsie cérébrale avec mise en évidence du virus JC. Une PCR du JCV négative n'exclut pas une LEMP. Des examens complémentaires peuvent être justifiés si un diagnostic alternatif ne peut pas être établi. L'arrêt définitif de l'administration des doses de brentuximab védotine s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Une réactivation du virus John Cunningham (virus JC) susceptible de provoquer une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par brentuximab védotine. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par ce principe actif après avoir reçu plusieurs autres chimiothérapies. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC latent et qui est souvent fatale.
• +Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Toute suspicion de LEMP impose l'arrêt de l'administration de brentuximab védotine. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen neurologique, une IRM du cerveau avec utilisation de gadolinium, un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou une biopsie cérébrale avec mise en évidence du virus JC. Une PCR du JCV négative n'exclut pas une LEMP. Des examens complémentaires peuvent être justifiés si un diagnostic alternatif ne peut pas être établi. L'arrêt définitif de l'administration des doses de brentuximab védotine s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.
• -Le CD30 étant exprimé sur les lymphocytes T et B activés et ceux-ci pouvant donc être détruits dans le cadre du traitement, il existe un risque accru d'infection. Des infections survenant en même temps qu'une neutropénie de grade 3 et 4 ont été constatées. Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique (y compris des cas d'évolution fatale) et zona ainsi que des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute éventuelle infection grave et opportuniste.
• +Le CD30 étant exprimé sur les lymphocytes T et B activés et ceux-ci pouvant donc être détruits dans le cadre du traitement, il existe un risque accru d'infection. Des infections survenant en même temps qu'une neutropénie de grade 3 et 4 ont été constatées. Des infections graves de type pneumonie, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique (y compris des cas d'évolution fatale) et zona ainsi que des infections opportunistes de type pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute éventuelle infection grave et opportuniste.
• -Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre brentuximab védotine (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Des cas de toxicité pulmonaire, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), en partie d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab védotine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi avec le brentuximab védotine, le risque de toxicité pulmonaire ne peut pas être exclu. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes (p.ex. toux, dyspnée), il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et de traiter les patients conformément aux bonnes pratiques médicales. L'arrêt de l'administration de brentuximab védotine doit être envisagé pendant cette évaluation et jusqu'à l'amélioration des symptômes.
• +Des cas de toxicité pulmonaire, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), en partie d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab védotine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi avec brentuximab védotine, le risque de toxicité pulmonaire ne peut pas être exclu. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes (p.ex. toux, dyspnée), il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et de traiter les patients conformément aux bonnes pratiques médicales. L'arrêt de l'administration de brentuximab védotine doit être envisagé pendant cette évaluation et jusqu'à l'amélioration des symptômes.
• -Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Le traitement par brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensitive comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les patients présentant une polyneuropathie préexistante ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de patients atteints d'un lymphome hodgkinien avancé et non traités précédemment. Aucune donnée n'est donc disponible sur la neurotoxicité d'une association d'Adcetris et de vinblastine. Lorsqu'une polyneuropathie était apparue lors de l'étude pivot, cette neuropathie était partiellement irréversible. Adcetris-ADV ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
• +Les patients présentant une polyneuropathie préexistante ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de patients atteints d'un lymphome hodgkinien avancé et non traités précédemment. Aucune donnée n'est donc disponible sur la neurotoxicité d'une association d'Adcetris et de vinblastine. Lorsqu'une polyneuropathie était apparue lors de l'étude pivot, cette neuropathie était partiellement irréversible. Adcetris-AVD ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
• -Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par le brentuximab védotine. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez tous les patients dès la première dose lorsque le brentuximab védotine est utilisé en association à une chimiothérapie.
• -Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (NET)
• -Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont aussi survenus au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas d'évolution fatale ont en outre été décrits. La survenue d'un SSJ ou d'une NET impose l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement approprié.
• +Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par brentuximab védotine. Une numération de la formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez tous les patients dès la première dose lorsque brentuximab védotine est utilisé en association à une chimiothérapie.
• +Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont aussi survenus au cours du traitement par brentuximab védotine. Des cas d'évolution fatale ont en outre été décrits. La survenue d'un SSJ ou d'une NET impose l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement approprié.
• -Des taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ainsi que des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont été décrits. Les cas graves d'hépatotoxicité sont survenus chez des patients atteints de maladies hépatiques préexistantes, de maladies associées ou chez des patients prenant des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique. Il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients recevant du brentuximab védotine. Chez les patients présentant une hépatotoxicité, un report des doses, une modification de la posologie ou un arrêt du traitement par le brentuximab védotine doivent être envisagés.
• +Des taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ainsi que des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont été décrits. Les cas graves d'hépatotoxicité sont survenus chez des patients atteints de maladies hépatiques préexistantes, de maladies associées ou chez des patients prenant des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique. Il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients recevant brentuximab védotine. Chez les patients présentant une hépatotoxicité, un report des doses, une modification de la posologie ou un arrêt du traitement par brentuximab védotine doivent être envisagés.
• -Des complications gastro-intestinales (GI), incluant une occlusion, un iléus, une entérocolite, une colite neutropénique, une érosion, un ulcère, une perforation et des hémorragies, en partie d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le brentuximab védotine. Certains cas de perforation GI ont été signalés chez des patients présentant une atteinte gastro-intestinale du lymphome sous-jacent. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes gastro-intestinaux, il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et d'instaurer un traitement approprié.
• +Des complications gastro-intestinales (GI), incluant une occlusion, un iléus, une entérocolite, une colite neutropénique, une érosion, un ulcère, une perforation et des hémorragies, en partie d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Certains cas de perforation GI ont été signalés chez des patients présentant une atteinte gastro-intestinale du lymphome sous-jacent. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes gastro-intestinaux, il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et d'instaurer un traitement approprié.
• -Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par Adcetris de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et les 6 mois suivant l'administration de la dernière dose.
• +Dans les études précliniques, brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par Adcetris de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et les 6 mois suivant l'administration de la dernière dose.
• -Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que la MMAE inhibe l'enzyme 3A4/5 du CYP, mais non les autres isoformes. La MMAE n'a pas induit d'enzymes importantes du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.
• +Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que la monométhylauristatine E (MMAE) inhibe l'enzyme 3A4/5 du CYP, mais non les autres isoformes. La MMAE n'a pas induit d'enzymes importantes du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.
• -L'administration concomitante de brentuximab et de midazolam, un substrat du CYP3A4, n'a pas modifié le métabolisme du midazolam. Le brentuximab védotine ne devrait donc pas affecter l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4.
• +L'administration concomitante de brentuximab et de midazolam, un substrat du CYP3A4, n'a pas modifié le métabolisme du midazolam. Brentuximab védotine ne devrait donc pas affecter l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration du brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie. L'administration concomitante avec le brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.
• -Grossesse/Allaitement
• +Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration de brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie. L'administration concomitante avec brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.
• +Cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone
• +Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration de brentuximab védotine en association à CHP étaient comparables à celles d'une monothérapie.
• +Grossesse, allaitement
• -On ignore si le brentuximab védotine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'est donc pas conseillé d'utiliser ce médicament pendant l'allaitement.
• +On ignore si brentuximab védotine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'est donc pas conseillé d'utiliser ce médicament pendant l'allaitement.
• -Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine. Il s'est avéré que la MMAE possède des propriétés aneugéniques (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par ce médicament de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement.
• +Dans les études précliniques, brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine. Il s'est avéré que la MMAE possède des propriétés aneugéniques (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par ce médicament de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement.
• -Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensorielle périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.
• +Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensitive périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions liées à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.
• -Les effets indésirables graves ont été les suivants: Pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë, maux de tête, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, fièvre, neuropathie périphérique motrice, hyperglycémie, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie avec démyélinisation, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables graves ont été les suivants: pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë, maux de tête, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, fièvre, neuropathie périphérique motrice, hyperglycémie, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie avec démyélinisation, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets secondaires survenus chez les patients recevant du brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensorielles périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.
• -Adaptation de la posologie
• -Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose ou un arrêt du traitement n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
• +Les effets secondaires survenus chez les patients recevant brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensitives périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.
• +Adaptations de la posologie
• +Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
• -Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours de l'étude sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) étaient: neutropénie, nausées, constipation, vomissements, fatigue, neuropathie périphérique sensitive, diarrhée, fièvre, alopécie, neuropathie périphérique motrice, perte de poids, douleurs abdominales, anémie, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs osseuses, insomnie, perte d'appétit, toux, céphalées, arthralgie, dorsalgie, dyspnée, myalgie, infection des voies respiratoires supérieures, élévation de l'alanine-aminotransférase.
• -Des évènements indésirables graves sont apparus chez 36% des patients traités par un traitement combiné à Adcetris. Les évènements indésirables graves apparus chez plus de 3% des patients étaient une neutropénie fébrile (17%), une fièvre (6%) et une neutropénie (3%).
• -En outre, le nombre d'évènements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.
• -Des effets indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 13% des patients. Les effets indésirables ayant mené à l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients étaient p.ex. une neuropathie périphérique sensitive, une neuropathie périphérique et une neuropathie périphérique motrice.
• +Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine [AVD] ou cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone [CHP]).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours des études sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) et 223 patients avec un LPCT (SGN35-014) étaient: infections, neutropénie, neuropathie périphérique sensitive, nausées, constipation, vomissements, diarrhée, fatigue, fièvre, alopécie, anémie, perte de poids, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs abdominales, perte d'appétit, insomnie, douleurs osseuses, éruption cutanée, toux, dyspnée, arthralgie, myalgie, dorsalgie, neuropathie périphérique motrice, infection des voies respiratoires supérieures et vertiges.
• +Des effets indésirables graves associés au traitement sont apparus chez 34% des patients inclus dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné à Adcetris. Les effets indésirables graves apparus chez 2% des patients ou plus étaient une neutropénie fébrile (15%), une fièvre (5%), une neutropénie (3%), une pneumonie (2%) et un sepsis (2%).
• +En outre, le nombre d'effets indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.
• +Arrêts du traitement
• +Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, des effets indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 10% des patients. Les effets indésirables ayant mené à l'arrêt d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude chez 2% ou plus des patients étaient p.ex. des neuropathies périphériques (5%).
• +Adaptations de la posologie
• +Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, la neutropénie et la neutropénie fébrile ont nécessité, respectivement chez 19% et 7% des patients, le report de doses d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude. Chez 2% des patients, une réduction de la dose d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude fut nécessaire tant en raison d'une neutropénie que d'une neutropénie fébrile.
• +Dans les études portant sur Adcetris en traitement combiné, une neuropathie périphérique a mené au report de doses chez moins de 1% des patients et à la réduction de la dose d'un ou plusieurs des médicaments de l'étude chez 17% des patients.
• -Très fréquents: infection (56%), infections des voies respiratoires supérieures (22%).
• +Très fréquents: infectiona (56%), infection des voies respiratoires supérieures (22%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (17%), prurit (13%).
• +Très fréquents: éruption cutanéea (17%), prurit (13%).
• -Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusion (13%).
• +Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusiona (13%).
• -Très fréquents: infectionsa (55%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
• -Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, herpès simplex.
• -Occasionnels: herpès zoster, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
• +Très fréquents: infectiona (54%), infection des voies respiratoires supérieures (10%).
• +Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, herpès zoster.
• +Occasionnels: herpès simplex, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
• -Très fréquents: neutropéniea (69%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).
• +Très fréquents: neutropéniea (53%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).
• -Occasionnels: réaction anaphylactique.
• +Occasionnels: réaction anaphylactique liée à la transfusion.
• -Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (29%), neuropathie périphérique motricea (11%), vertiges (10%).
• +Très fréquents: neuropathie périphérique sensitivea (33%), vertiges (10%), neuropathie périphérique motricea (6%).
• -Très fréquents: toux (15%), dyspnée (12%).
• +Très fréquents: toux (14%), dyspnée (13%).
• -Très fréquents: nausées (53%), constipation (42%), vomissements (33%), diarrhée (27%), douleurs abdominales (21%), stomatite (21%).
• +Très fréquents: nausées (51%), constipation (39%), vomissements (31%), diarrhée (30%), stomatite (19%), douleurs abdominales (18%).
• -Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALT) (10%).
• -Fréquents: élévation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
• +Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALT), élévation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
• -Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanéea (16%).
• +Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanéea (14%).
• -Très fréquents: douleurs osseuses (19%), arthralgie (13%), dorsalgies (13%), myalgie (12%).
• +Très fréquents: douleurs osseuses (16%), arthralgie (16%), myalgie (12%), dorsalgies (11%).
• -Très fréquents: fatigue (32%), fièvre (27%).
• +Très fréquents: fatigue (30%), fièvre (27%).
• -Très fréquents: perte de poids (22%).
• +Très fréquents: perte de poids (20%).
• -Très fréquents: insomnie (19%).
• +Très fréquents: insomnie (17%).
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Description de certains effets secondaires
• -Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 24% des patients dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 18% des patients et de grade 4 chez 47% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et le médicament expérimental a été arrêté pour neutropénie chez moins de 1%.
• -Vingt et un (21) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 11% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.
• +Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 19% des patients dans les études cliniques sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 17% des patients et de grade 4 chez 41% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et le médicament expérimental a été arrêté pour neutropénie chez moins de 1%.
• +Vingt (20) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 13% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.
• -Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant à l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'herpès, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.
• +Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant aux études cliniques sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'herpès, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.
• -Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.
• +Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné avec AVD, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.
• +Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné avec CHP, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 52% de la population de l'étude; il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice chez 9% des patients. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 1%, à des réductions de la dose chez 7% et à des reports de l'administration de la dose chez moins de 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 9,1 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 5 doses d'Adcetris + CHP (A+CHP), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.
• +Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était d'environ 133 semaines. Au moment du dernier examen, les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu chez 62% des patients ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration des évènements neuropathiques périphériques était de 17 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 195 semaines).
• +
• -Des RLP telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 9% des patients. Des réactions anaphylactiques n'ont pas été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angioœdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.
• +Des RLP telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 8% des patients. Des réactions anaphylactiques n'ont pas été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.
• -Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
• -La présence d'anticorps contre le brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité du brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de l'affection sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.
• +Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre brentuximab védotine, des réactions liées à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
• +La présence d'anticorps contre brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité de brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de l'affection sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XC12
• -Groupe pharmacothérapeutique: conjugué anticorps anti-CD30-médicament
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC), composé d'un anticorps recombinant chimérique lgG1 conjugué à la monométhylauristatine E (MMAE), principe actif cytotoxique.
• +Code ATC
• +L01XC12
• +Groupe pharmacothérapeutique: conjugué anticorps anti-CD30médicament
• +Mécanisme d'action
• +Brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC), composé d'un anticorps recombinant chimérique lgG1 conjugué à la monométhylauristatine E (MMAE), principe actif cytotoxique.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action»
• +
• -L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés sur le bras de traitement Adcetris + AVD et 670 patients sur le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).
• +L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras, menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés sur le bras de traitement Adcetris+AVD et 670 patients sur le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).
• -Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras Adcetris+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+ AVD versus ABVD (p = 0,035).
• -Une analyse préspécifiée du sousgroupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p=0,023).
• -Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaire de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la CR et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de CR à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).
• -Étude SG035-0003
• -Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez 102 patients atteints de LH CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 9 (de 1 à 16). Le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'IRF a été de 75% (76 des 102 patients de la population Intent-to-Treat [ITT]). Le taux de rémission complète (RC) a été de 33% (34 des 102 patients de la population ITT). La survie globale estimée à 36 mois a été de 54%. La médiane de survie globale (OS) a été de 40,5 mois. La durée médiane de la réponse objective a été de 6,7 mois (IC à 95% [3,7-12,0]). Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) allogénique. Sur les patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée chez 77% d'entre eux en l'espace de 3 semaines environ. La survie médiane sans progression, évaluée par l'IRF chez les patients traités par le brentuximab védotine, a été de 5,6 mois (IC à 95% [5,0-9,0]).
• -Étude SG035-005
• -L'efficacité et la tolérabilité du brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude à deux bras multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo réunissant 329 patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) qui présentaient un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS). Sur les 329 patients, 165 ont été intégrés par randomisation au bras de traitement et 164 ont été intégrés au bras traité par placebo de l'étude.
• +Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras Adcetris+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p = 0,035).
• +Une analyse préspécifiée du sous-groupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p=0,023).
• +Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaire de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la RC et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de CR à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).
• +Étude SGN35-005
• +L'efficacité et la tolérabilité de brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude à deux bras multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo réunissant 329 patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) qui présentaient un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS). Sur les 329 patients, 165 ont été intégrés par randomisation au bras de traitement et 164 ont été intégrés au bras traité par placebo de l'étude.
• -La durée médiane de survie sans progression (PFS) s'élevait à 42,9 mois (IC à 95% [30,4; 42,9]) dans le bras ADCETRIS conformément à l'IRF et à 24,1 mois (IC à 95% [11,5; –]) dans le bras traité par placebo. Le rapport de risque (RR) stratifié s'élevait à 0,57 (IC à 95% [0,40; 0,81]) et la valeur p atteignait 0,001 conformément à un test logarithmique par rangs stratifié. La médiane d'après le médecin-investigateur n'a pas été atteinte sur la base des examens par radioscopie, biopsie et cliniques du lymphome dans le bras ADCETRIS n'a pas été atteinte (IC à 95% [–; –]) et s'élevait à 15,8 mois dans le bras traité par placebo (IC à 95% [8,5; –]). Le RR stratifié atteignait 0,5 (IC à 95% [0,36; 0,70]). Lors de l'analyse, la durée de la période de suivi ultérieur atteignait en moyenne 30 mois (intervalle de 0 à 50 mois).
• +La durée médiane de survie sans progression (PFS) s'élevait à 42,9 mois (IC à 95% [30,4; 42,9]) dans le bras Adcetris conformément à l'IRF et à 24,1 mois (IC à 95% [11,5; –]) dans le bras traité par placebo. Le rapport de risque (RR) stratifié s'élevait à 0,57 (IC à 95% [0,40; 0,81]) et la valeur p atteignait 0,001 conformément à un test logarithmique par rangs stratifié. La médiane d'après le médecin-investigateur n'a pas été atteinte sur la base des examens par radioscopie, biopsie et cliniques du lymphome dans le bras Adcetris n'a pas été atteinte (IC à 95% [–; –]) et s'élevait à 15,8 mois dans le bras traité par placebo (IC à 95% [8,5; –]). Le RR stratifié atteignait 0,5 (IC à 95% [0,36; 0,70]). Lors de l'analyse, la durée de la période de suivi ultérieur atteignait en moyenne 30 mois (intervalle de 0 à 50 mois).
• +Étude SG035-0003
• +Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez 102 patients atteints de LH CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 9 (de 1 à 16). Le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'IRF a été de 75% (76 des 102 patients de la population Intent-to-Treat [ITT]). Le taux de rémission complète (RC) a été de 33% (34 des 102 patients de la population ITT). La survie globale estimée à 36 mois a été de 54%. La médiane de survie globale (OS) a été de 40,5 mois. La durée médiane de la réponse objective a été de 6,7 mois (IC à 95% [3,7-12,0]). Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) allogénique. Sur les patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée chez 77% d'entre eux en l'espace de 3 semaines environ. La survie médiane sans progression, évaluée par l'IRF chez les patients traités par le brentuximab védotine, a été de 5,6 mois (IC à 95% [5,0-9,0]).
• +
• -L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LH qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Vingt patients ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 7 (fourchette de 2 à 37 cycles). Parmi les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 patients ont atteint une RC (30%) et 6 autres une RP (30%) avec la ré-introduction du traitement par le brentuximab védotine, pour une ORR de 60%. La durée médiane de réponse s'élevait à 9,2, resp. 9,4 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.
• -Lymphome cutané à cellules T
• -Étude C25001
• -L'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne l'expression CD-30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit du brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait le brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥4 mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulant (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).
• -Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient du brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.
• -Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
• +L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LH qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Vingt patients ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 7 (fourchette de 2 à 37 cycles). Parmi les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 patients ont atteint une RC (30%) et 6 autres une RP (30%) avec la ré-introduction du traitement par brentuximab védotine, pour une ORR de 60%. La durée médiane de réponse s'élevait à 9,2, resp. 9,4 mois chez les patients ayant atteint une ORR (RC + RP) ou une RC.
• +Lymphome périphérique à cellules T (LPCT)
• +Étude SGN35-014
• +L'efficacité et la tolérabilité de brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle, à double placebo et contrôlée contre le principe actif, portant sur 452 patients atteints d'un LPCT non prétraité. Sur ces 452 patients, 226 ont été randomisés dans un groupe de traitement avec Adcetris + CHP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H] et prednisone [P]) et 226 dans un groupe de traitement CHOP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H], vincristine [O] et prednisone [P]). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris en perfusion i.v. en 30 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 à 8 cycles + une chimiothérapie CHP (jour 1: 750 mg/m2 de cyclophosphamide par voie i.v. et 50 mg/m2 de doxorubicine par voie i.v.; jours 1-5: 100 mg de prednisone par voie orale). Le critère d'inclusion dans l'étude était une expression de CD30 égale ou supérieure à 10%, déterminée par immunohistochimie.
• +L'âge médian dans le bras Adcetris+CHP était de 58 ans (intervalle: 18-85) et de 58 ans dans le bras CHOP (intervalle: 18-83). Les sous-types suivants de la maladie ont été inclus dans l'étude: lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs; ALK+ IPI ≥2 et ALK-) et non-LAGCs, comprenant notamment LPCT non spécifié (LPCT-NOS), lymphome à cellules T angio-immunoblastique (LTAI), leucémie/lymphome à cellules T de l'adulte (LLTA) et lymphome à cellules T associé à une entéropathie (LTAE).
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la première mention documentée de la progression de la maladie, le décès du patient par quelque cause que ce soit ou l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse subséquente pour le traitement de la tumeur résiduelle ou en progression, selon le premier événement qui survient. L'administration d'une radiothérapie de consolidation ou d'une greffe de cellules souches autologues ou allogènes de consolidation n'a pas été considérée comme une progression de la maladie ni comme le début d'un nouveau traitement anticancéreux. La SSP médiane selon la définition de l'IRF était de 48,2 mois dans le bras Adcetris+CHP contre 20,8 mois dans le bras CHOP (RR=0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93; p=0,011).
• +Les critères d'évaluation secondaires les plus importants étaient la SSP selon la définition de l'IRF pour les patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, le taux de rémission complète (RC) selon la définition de l'IRF à l'issue du traitement de l'étude, la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR) selon la définition de l'IRF à l'issue du traitement de l'étude. Les patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée ont vu leur SSP selon la définition de l'IRF s'améliorer significativement dans le bras Adcetris+CHP par rapport au bras CHOP (RR=0,59; IC à 95%: 0,42; 0,84; p=0,003) (voir le tableau 1). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. À la date limite de prise en compte des données (15 août 2018), il y avait eu 51 décès dans le bras Adcetris+CHP contre 73 dans le bras CHOP (RR=0,66; IC à 95%: 0,46; 0,95; p=0,024). Le taux de réponse objective était de 83% (IC à 95%: 77,7; 87,8) dans le bras Adcetris+CHP contre 72% (IC à 95%: 65,8; 77,9) dans le bras CHOP.
• +Des analyses de sous-groupe ont été réalisées pour les patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement (pour OS) et pour les porteurs d'un LPTC non LAGCs (pour SSP et OS); voir le tableau 1.
• +Tableau 1: Analyse de sous-groupes des patients porteurs de LPTC LAGCs et non-LAGCs non prétraités sous 1,8 mg/kg d'Adcetris le 1er jour d'un cycle de 3 semaines.
• + LAGCs Non-LAGCs
• +Adcetris + CHP n=162a CHOP n=154a Adcetris + CHP n=64b CHOP n=72b
• +SSP selon IRFf
• +Nombre de patients ayant un événement de SSP, n (%) 56 (34) 73 (48) 40 (63) 48 (67)
• +SSP médiane, mois (IC à 95%) 55,66 (48,20; NE) 54,18 (13,44; NE) 13,90 (7,52; 35,15) 14,55 (8,80; 21,49)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)c 0,59 (0,42; 0,84) 0,96 (0,62; 1,46)
• +valeur de pd 0,0031 0,8315e
• +OSg
• +Nombre de décès 34 (21) 44 (29) 26 (41) 36 (50)
• +OS médiane, mois (IC à 95%) NE (NE; NE) NE (NE; NE) - (50,27; -) 51,81 (36,67; -)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)c 0,63 (0,40; 0,99) 0,74 (0,44; 1,23)
• +valeur de pd,e 0,0433 0,2432
• +
• +a La SSP selon la définition de l'IRF est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs confirmé de façon centralisée, avec n=163 patients dans le bras A+CHP et n=151 dans le bras CHOP. La survie globale est calculée sur la base des patients porteurs d'un LAGCs diagnostiqué localement.
• +b La SSP et la survie globale sont calculées sur la base des patients porteurs d'un non-LAGCs diagnostiqué localement.
• +c Le hazard ratio (A+CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95% se basent sur un modèle de régression de risque proportionnel de Cox stratifié avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK+ comparé à tous les autres et score International Prognostic Index [IPI] au début de l'étude). Le rapport de risque <1 est en faveur du bras A+CHP.
• +d La valeur de p est calculée à l'aide d'un test de log-rank stratifié.
• +e La valeur de p n'est pas ajustée en fonction de la multiplicité.
• +f La date limite de prise en compte des données pour la SSP selon la définition de l'IRF était le 15 août 2018.
• +g La date limite de prise en compte des données pour l'OS était le 25 septembre 2019.
• -Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, a été menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles avec le brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (de 1 à 16).-
• +Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, a été menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs CD30+ récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (de 1 à 16).
• -L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LAGCs qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Sept patients présentant une récidive de LAGCs ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 8,5 (fourchette de 2 à 30 cycles). Parmi les 8 patients atteints d'un LAGCs, 3 ont été traités à deux reprises, donnant ainsi 11 valeurs expérimentales de ré-introduction du traitement. La ré-introduction du traitement par le brentuximab védotine a conduit à 6 RC (55%) et 4 RP (36%), pour un ORR de 91%. La durée médiane de réponse s'élevait à 8,8, resp. 12,3 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.
• +L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LAGCs qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Sept patients présentant une récidive de LAGCs ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 8,5 (fourchette de 2 à 30 cycles). Parmi les 8 patients atteints d'un LAGCs, 3 ont été traités à deux reprises, donnant ainsi 11 valeurs expérimentales de ré-introduction du traitement. La ré-introduction du traitement par brentuximab védotine a conduit à 6 RC (55%) et 4 RP (36%), pour une ORR de 91%. La durée médiane de réponse s'élevait à 8,8, resp. 12,3 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.
• +Lymphome cutané à cellules T (LCCT)
• +Étude C25001
• +L'efficacité et la sécurité de brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne la médiane de l'expression CD-30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥ mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulantes (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).
• +Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.
• +
• -La MMAE sous forme libre est apparue avec un Tmax de 1-3 jours. Après administration répétée de brentuximab védotine, l'état d'équilibre a été atteint en 21 jours, ce qui correspond à la demi-vie terminale estimée. Après administration de plusieurs doses dans le cadre du schéma thérapeutique comportant une perfusion toutes les 3 semaines, l'accumulation du brentuximab a été minime voire nulle.
• +La monométhylauristatine E (MMAE) sous forme libre est apparue avec un Tmax de 1-3 jours. Après administration répétée de brentuximab védotine, l'état d'équilibre a été atteint en 21 jours, ce qui correspond à la demi-vie terminale estimée. Après administration de plusieurs doses dans le cadre du schéma thérapeutique comportant une perfusion toutes les 3 semaines, l'accumulation de brentuximab a été minime voire nulle.
• -La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une étude de phase III menée chez 661 patients. L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.
• -Des concentrations sériques maximales d'ADC ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.
• +La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une seule étude de phase 3 menée chez 661 patients (C25003). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.
• +Des concentrations sériques maximales du conjugué anticorps-principe actif (ADC) ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.
• +La pharmacocinétique d'Adcetris en association à CHP a été évaluée dans une seule étude de phase 3 menée chez 223 patients (SGN35-014). Après plusieurs perfusions i.v. d'Adcetris à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique de l'ADC et de la MMAE était comparable à celle d'une monothérapie.
• +
• -La MMAE libérée à partir du brentuximab védotine est principalement métabolisée dans le foie par oxydation par les enzymes du CYP3A4/5. Ceci conduit à des métabolites actifs.
• +La MMAE libérée à partir de brentuximab védotine est principalement métabolisée dans le foie par oxydation par les enzymes du CYP3A4/5. Ceci conduit à des métabolites actifs.
• -La demi-vie d'élimination terminale du brentuximab védotine est d'environ 4 à 6 jours. La demi-vie d'élimination terminale de la MMAE est d'environ 4 jours.
• -Environ 24% de la quantité totale de MMAE du brentuximab védotine administré en perfusion ont été retrouvés au cours d'une semaine en partie dans les urines (1/3) et en partie dans les selles (2/3). La majeure partie de la MMAE a été éliminée sous forme inchangée.
• +La demi-vie d'élimination terminale de brentuximab védotine est d'environ 4 à 6 jours. La demi-vie d'élimination terminale de la MMAE est d'environ 4 jours.
• +Environ 24% de la quantité totale de MMAE de brentuximab védotine administré en perfusion ont été retrouvés au cours d'une semaine en partie dans les urines (1/3) et en partie dans les selles (2/3). La majeure partie de la MMAE a été éliminée sous forme inchangée.
• -Insuffisance hépatique
• -Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=1), modérée (Child-Pugh B; n=5) et sévère (Child-Pugh C; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,77 à 3,51 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
• -Insuffisance rénale
• -Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 4), modérée (n = 3) et sévère (n = 3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois chez les 3 patients atteints d'insuffisance sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude a évalué la pharmacocinétique de brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=1), modérée (Child-Pugh B; n=5) et sévère (Child-Pugh C; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,77 à 3,51 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une étude a évalué la pharmacocinétique de brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n=4), modérée (n=3) et sévère (n=3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois chez les 3 patients atteints d'insuffisance sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
• -L'analyse pharmacocinétique de la population du brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de population du brentuximab vedotin en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.
• +L'analyse pharmacocinétique de la population de brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de population de brentuximab védotine en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.
• -Aucune étude n'a été réalisée sur la cancérogénicité du brentuximab védotine ou de la MMAE.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la cancérogénicité de brentuximab védotine ou de la MMAE.
• -Les études de toxicité à doses répétées, menées chez le rat, ont indiqué que le brentuximab védotine est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Dans une étude de 4 semaines chez le rat, des cas d'atrophie et de dégénérescence testiculaires ont été observés après une administration intraveineuse hebdomadaire de 5 ou 10 mg/kg de brentuximab védotine. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une phase sans traitement de 16 semaines.
• -Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, le brentuximab védotine a induit une embryolétalité et des malformations externes chez des rattes gravides traitées par 3 et 10 mg/kg. L'exposition (AUC) à la dose de 3 mg/kg correspondait à peu près à l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de 1,8 mg/kg. La dose de brentuximab védotine au-dessous de laquelle aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration à des rattes gravides, a été de 1 mg/kg (soit moins de 0,3 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée).
• +Les études de toxicité à doses répétées, menées chez le rat, ont indiqué que brentuximab védotine est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Dans une étude de 4 semaines chez le rat, des cas d'atrophie et de dégénérescence testiculaires ont été observés après une administration intraveineuse hebdomadaire de 5 ou 10 mg/kg de brentuximab védotine. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une phase sans traitement de 16 semaines.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, brentuximab védotine a induit une embryolétalité et des malformations externes chez des rattes gravides traitées par 3 et 10 mg/kg. L'exposition (AUC) à la dose de 3 mg/kg correspondait à peu près à l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de 1,8 mg/kg. La dose de brentuximab védotine au-dessous de laquelle aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration à des rattes gravides, a été de 1 mg/kg (soit moins de 0,3 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée).
• -Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines (monothérapie):
• +Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines:
• -Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion pour un traitement combiné ou avec une dose réduite:
• +Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion à la dose recommandée de 1,2 mg/kg:
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conditions de stockage du médicament reconstitué et dilué, voir «Stabilité».
• +Pour les conditions de stockage du médicament reconstitué et dilué, voir «Stabilité».
• -Flacons de 50 mg: 1, 2 et 10 (10× 1 conditionnement multiple) [A].
• +Flacons perforables de 50 mg: 1, 2 et 10 (10× 1 conditionnement multiple) [A]
• -Mai 2019.
• +Août 2020.