• +Adcetris est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif (+) de stade IV chez les patients adultes non traités précédemment, en association avec une chimiothérapie de doxorubicine, de vinblastine et de dacarbazine (AVD) (voir «Efficacité clinique»).
• +Adcetris combiné à l'AVD n'a pas été comparé à une chimiothérapie BEACOPP escaladée, mais avec une chimiothérapie ABVD composée de doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine.
• +Adcetris est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) CD30+ après une greffe autologue de cellules souches et chez lesquels il existe un risque élevé de récidive ou de progression (voir «Efficacité clinique»).
• -après une greffe autologue de cellules souches ou après au moins deux traitements antérieurs quand une greffe de cellules souches n'est pas une option de traitement.
• -Adcetris est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) CD30-positif (+) après une greffe autologue de cellules souches et chez lesquels il existe un risque élevé de récidive ou de progression (voir «Efficacité clinique»).
• -
• +·après une greffe autologue de cellules souches
• +·ou après au moins deux traitements antérieurs quand une greffe de cellules souches n'est pas une option de traitement.
• -Adcetris est indiqué chez les patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30 positif (+) qui présentent une progression sous thérapie systémique ou lorsqu'une autre thérapie systémique est exclue.
• +Adcetris est indiqué chez les patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30+ qui présentent une progression sous thérapie systémique ou lorsqu'une autre thérapie systémique est exclue.
• -La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines.
• -Pour les patients pesant plus de 100 kg, le calcul de la dose se base sur un poids corporel de 100 kg (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Lymphome hodgkinien CD30+ récidivant ou réfractaire et lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire:
• -Les patients qui obtiennent une stabilisation ou une amélioration de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles thérapeutiques et un maximum de 16 cycles (env. 1 an).
• +Traitement de première ligne du LH
• +La dose recommandée en association avec la chimiothérapie AVD est de 1,2 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec une durée totale de 6 cycles (voir «Efficacité clinique»).
• +En support, une prophylaxie primaire avec un facteur de croissance (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) est recommandée chez tous les patients recevant leur première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles des chimiothérapeutiques (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine) qui sont administrés en association à Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne.
• -Le traitement par Acetris doit commencer après la stabilisation de la GACS sur la base d'une évaluation médicale. Ces patients doivent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement par Adcetris doit commencer après la stabilisation de la GACS sur la base d'une évaluation médicale. Ces patients doivent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +Lymphome hodgkinien CD30+ récidivant ou réfractaire et lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire:
• +La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients qui obtiennent une stabilisation ou une amélioration de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles thérapeutiques et un maximum de 16 cycles (env. 1 an).
• +
• -Les patients atteints de LCCT peuvent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»). Dans l'étude clinique, le nombre médian de cycles était de 12 (1-16 cycles, voir «Efficacité clinique»).
• +La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients atteints de LCCT peuvent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»). Dans l'étude clinique, le nombre médian de cycles était de 12 (1-16 cycles, voir «Efficacité clinique»).
• +Généralités
• +Pour les patients pesant plus de 100 kg, le calcul de la dose se base sur un poids corporel de 100 kg (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +
• -Si une neutropénie se développe ou s'aggrave pendant le traitement, les recommandations posologiques sont les suivantes:
• +Monothérapie
• +Si une neutropénie se développe ou s'aggrave pendant la monothérapie, les recommandations posologiques sont les suivantes:
• -Chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4, un support par facteur de croissance (GCSF ou GM-CSF) peut être envisagé lors des cycles ultérieurs.
• +Chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4, un support par facteur de croissance (G-CSF ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF]) peut être envisagé lors des cycles ultérieurs.
• +Traitement combiné
• +Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients recevant un traitement combiné.
• +Veuillez tenir compte des recommandations posologiques suivantes en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie sous traitement combiné avec AVD:
• +Neutropénie de grade 1 (<LLN-1500 mm³, <LLN-1,5x 109/l) ou de grade 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0x 109/l): maintenir la dose et les intervalles de traitement.
• +Neutropénie de grade 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5x 109/l) ou de grade 4 (<500/mm³, <0,5x 109/l): reporter l'administration de la dose jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 ou à la valeur initiale et reprendre ensuite le traitement à dose inchangée et intervalles inchangés. Un traitement par G-CSF ou GM-CSF lors des cycles ultérieurs peut être envisagé chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4.
• +
• -En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice, les recommandations posologiques sont les suivantes:
• +Monothérapie
• +En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice pendant une monothérapie, les recommandations posologiques sont les suivantes:
• -En cas de neuropathie de grade 2 (interférant avec la fonction mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou de grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne), reporter la perfusion suivante, jusqu'à ce que la toxicité retourne au grade ≤1 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement avec une dose réduite, de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines. En cas de neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie), arrêter le traitement.
• +En cas de neuropathie de grade 2 (interférant avec la fonction, mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou de grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne), reporter la perfusion suivante, jusqu'à ce que la toxicité retourne au grade ≤1 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement avec une dose réduite, de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +En cas de neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie), arrêter le traitement.
• +Traitement combiné
• +Les recommandations posologiques suivantes sont valables lorsqu'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice s'est développée pendant un traitement combiné avec AVD:
• +Neuropathie de grade 1: maintenir la dose et les intervalles de traitement.
• +Neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): réduction de la dose à 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): interrompre le traitement par Adcetris jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 et reprendre ensuite le traitement avec une dose réduite de 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines. Envisager également un ajustement de la dose en présence d'autres principes actifs neurotoxiques selon leur information professionnelle.
• +Neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive délétère ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou paralysie): arrêt du traitement.
• +Monothérapie
• +
• -La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Traitement combiné
• +Patients insuffisants rénaux
• +Les patients insuffisants rénaux doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles sévères de la fonction rénale.
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Les patients insuffisants hépatiques doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles de la fonction hépatique dont la bilirubine totale est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) (excepté à la suite du syndrome de Gilbert) ou ayant un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) dépassant 3 fois la LSN ou dépassant 5 fois la LSN lorsque les taux plus élevés peuvent être attribués de manière plausible à la présence du LH dans le foie.
• +
• -Sur base des analyses de population PC (pharmacocinétique) et du profil de sécurité comparable chez les patients âgés atteints de mycosis fongoïde [MF] CD30+ ou de lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC], les mêmes recommandations posologiques que celles pour les adultes sont d'application pour les patients à partir de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les doses recommandées pour les patients de 65 ans et plus sont les mêmes que pour les adultes. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les sections «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Propriétés pharmacocinétiques».
• -Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible.
• -Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique. Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes se situait entre 16 et 23,4 semaines.
• +Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant une polyneuropathie préexistante ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de patients atteints d'un lymphome hodgkinien avancé et non traités précédemment. Aucune donnée n'est donc disponible sur la neurotoxicité d'une association d'Adcetris et de vinblastine. Lorsqu'une polyneuropathie était apparue lors de l'étude pivot, cette neuropathie était partiellement irréversible. Adcetris-ADV ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
• -Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par le brentuximab védotine. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par le brentuximab védotine. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez tous les patients dès la première dose lorsque le brentuximab védotine est utilisé en association à une chimiothérapie.
• -La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En raison de l'exposition accrue à la MMAE, des effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale de degré ≥3 que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En raison de l'exposition accrue à la monométhylauristatine E (MMAE), des effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale de degré ≥3 que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Doxorubicine, vinblastine et dacarbazine
• +Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration du brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie. L'administration concomitante avec le brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.
• +Monothérapie
• +
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥20%) dans le cadre des études de phase II et III étaient les suivants: neuropathie périphérique sensitive, fatigue, nausée, diarrhée, neutropénie, toux et infections des voies respiratoires supérieures. Des effets indésirables supplémentaires ont également été observés à une fréquence de ≥20%: vomissements et fièvre dans le cadre des études de phase II et neuropathie motrice périphérique au sein de la population de phase III.
• -Les effets indésirables qui ont en outre entraîné l'arrêt de la thérapie chez au moins 2 patients dans l'étude de phase 2 et de phase 3 (AETHERA) comprennent une paresthésie, des vomissements, un syndrome d'insuffisance respiratoire aigu, une polyneuropathie avec démyélinisation (2%) et un lymphome hodgkinien récidivant (2%).
• -Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de degré 3 a été rapportée et une neutropénie de degré 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose ou un arrêt du traitement n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
• +Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose ou un arrêt du traitement n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
• +Traitement combiné
• +Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours de l'étude sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) étaient: neutropénie, nausées, constipation, vomissements, fatigue, neuropathie périphérique sensitive, diarrhée, fièvre, alopécie, neuropathie périphérique motrice, perte de poids, douleurs abdominales, anémie, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs osseuses, insomnie, perte d'appétit, toux, céphalées, arthralgie, dorsalgie, dyspnée, myalgie, infection des voies respiratoires supérieures, élévation de l'alanine-aminotransférase.
• +Des évènements indésirables graves sont apparus chez 36% des patients traités par un traitement combiné à Adcetris. Les évènements indésirables graves apparus chez plus de 3% des patients étaient une neutropénie fébrile (17%), une fièvre (6%) et une neutropénie (3%).
• +En outre, le nombre d'évènements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.
• +Des effets indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 13% des patients. Les effets indésirables ayant mené à l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients étaient p.ex. une neuropathie périphérique sensitive, une neuropathie périphérique et une neuropathie périphérique motrice.
• +Monothérapie
• -Très fréquents: diarrhée (26%), nausées (30%), vomissements (16%), constipation (12%), mal au ventre (11%).
• +Très fréquents: nausées (30%), diarrhée (26%), vomissements (16%), constipation (12%), mal au ventre (11%).
• -Très fréquents: myalgies (11%), arthralgies (16%).
• +Très fréquents: arthralgies (16%), myalgies (11%).
• +Traitement combiné
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infectionsa (55%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
• +Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, herpès simplex.
• +Occasionnels: herpès zoster, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropéniea (69%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).
• +Fréquents: thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: perte d'appétit (18%).
• +Fréquents: hyperglycémie.
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (29%), neuropathie périphérique motricea (11%), vertiges (10%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (15%), dyspnée (12%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (53%), constipation (42%), vomissements (33%), diarrhée (27%), douleurs abdominales (21%), stomatite (21%).
• +Occasionnels: pancréatite aiguë.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALT) (10%).
• +Fréquents: élévation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanéea (16%).
• +Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnsonb.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs osseuses (19%), arthralgie (13%), dorsalgies (13%), myalgie (12%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (32%), fièvre (27%).
• +Fréquents: réactions liées à la perfusiona, frissons.
• +Investigations
• +Très fréquents: perte de poids (22%).
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (19%).
• +a Regroupement de termes préférés.
• +b Une nécrolyse épidermique toxique n'a pas été rapportée pour le traitement combiné.
• +
• -Neutropénie:
• -Chez 13% des patients, une neutropénie de degré 3 et chez 5% des patients une neutropénie de degré 4 ont été rapportées.
• +Neutropénie et neutropénie fébrile:
• +Monothérapie
• +Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 et chez 5% des patients une neutropénie de grade 4 ont été rapportées.
• +Dans les études cliniques, la neutropénie a entraîné des retards de dose chez 14% des patients. Une neutropénie de niveau 3 a été signalée chez 13% des patients et une neutropénie de niveau 4 chez 5% des patients. Aucun patient n'a été obligé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement en raison d'une neutropénie.
• +Traitement combiné
• +Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 24% des patients dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 18% des patients et de grade 4 chez 47% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et le médicament expérimental a été arrêté pour neutropénie chez moins de 1%.
• +Vingt et un (21) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 11% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.
• +Monothérapie
• +Traitement combiné
• +Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant à l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'herpès, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.
• +Neuropathie périphérique
• +Monothérapie
• +Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique.
• +Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes ou une régression complète de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes ou la régression complète se situait entre 16 et 23,4 semaines.
• +Au moment de la dernière évaluation, une amélioration ou une régression complète des symptômes de la neuropathie périphérique étaient également intervenues chez la plupart des patients (80%) ayant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire et traités par Adcetris (SGN35-006).
• +Traitement combiné
• +Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.
• +Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était de 91 semaines. Les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu au moment du dernier examen chez la plupart des patients (67%) ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration de tous les évènements neuropathiques périphériques était de 10 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 139 semaines). Les symptômes de la neuropathie périphérique ont persisté au moins partiellement chez les autres patients.
• -Réactions liées à la perfusion
• +Réactions liées à la perfusion (RLP)
• +Monothérapie
• +Traitement combiné
• +Des RLP telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 9% des patients. Des réactions anaphylactiques n'ont pas été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angioœdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.
• -Etude SG035-0003
• +Étude C25003
• +L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés sur le bras de traitement Adcetris + AVD et 670 patients sur le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).
• +Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion
• +Les caractéristiques démographiques et celles liées à la maladie initiales comprenaient l'âge, le sexe, le statut ECOG, la durée médiane entre le diagnostic du LH et l'administration de la première dose, le stade de la maladie au diagnostic initial, l'atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, les facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP), l'atteinte médullaire au moment de l'inclusion, les symptômes B ainsi que d'autres paramètres jugés appropriés. L'âge médian dans le bras Adcetris+AVD était de 35 ans (intervalle: 18-72) et de 37 ans dans le bras ABVD (intervalle: 18-83). Une maladie de stade IV était présente chez 425 (64%) patients du bras Adcetris+AVD et chez 421 (63%) patients du bras ABVD et une atteinte extra-ganglionnaire était présente au moment du diagnostic chez 411 (62%) du bras Adcetris+AVD ainsi que chez 416 (62%) patients du bras ABVD.
• +Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras Adcetris+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+ AVD versus ABVD (p = 0,035).
• +Une analyse préspécifiée du sousgroupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p=0,023).
• +Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaire de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la CR et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de CR à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).
• +Étude SG035-0003
• -Etude SG035-005
• +Étude SG035-005
• -Etude SGN35-006
• +Étude SGN35-006
• -Etude SG035-0004
• +Étude SG035-0004
• -Etude SGN35-006
• +Étude SGN35-006
• +Monothérapie
• +Traitement combiné
• +La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une étude de phase III menée chez 661 patients. L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.
• +Des concentrations sériques maximales d'ADC ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.
• +Après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines, les taux de concentration minimale à l'équilibre d'ADC et de MMAE ont été atteints au cours du 3e cycle. Une fois l'état d'équilibre atteint, la PK de l'ADC ne semblait pas évoluer avec le temps. L'accumulation d'ADC (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) était de 1,27. L'exposition à la MMAE (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) semblait diminuer d'environ 50% avec le temps.
• +
• -La pharmacocinétique du brentuximab védotine relative à la population a été examinée au moyen de données provenant de différentes études, y compris des données de 380 patients dont l'âge allait jusqu'à 87 ans. L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été examinée et il a été constaté qu'il ne s'agit pas d'une covariable significative. Le profil de sécurité chez les patients âgés atteints de LCCT correspondait à celui des patients adultes. Par conséquent, les recommandations posologiques pour les patients à partir de l'âge de 65 ans sont identiques à celles des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'analyse pharmacocinétique de la population du brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de population du brentuximab vedotin en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.
• -Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines:
• +Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines (monothérapie):
• -Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec une dose réduite:
• +Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion pour un traitement combiné ou avec une dose réduite:
• -Septembre 2018.
• +Mai 2019.