• -Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Eviplera ainsi que de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois.
• -Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l’administration d’adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale devra être envisagée.
• -Chez tous les patients traités par Eviplera présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l’objet d’un bilan dans un délai d’une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Eviplera étant une association de médicaments et l’intervalle posologique des principes actifs individuels de l’association ne pouvant être modifié, le traitement par Eviplera doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si l’arrêt de l’administration de l’un des principes actifs d’Eviplera est indiqué ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d’emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• +Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Chez tous les patients traités par Eviplera présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l’objet d’un bilan dans un délai d’une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Eviplera étant une association de médicaments et l’intervalle posologique des principes actifs individuels de l’association ne pouvant être modifié, le traitement par Eviplera doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Eviplera doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Si l’arrêt de l’administration de l’un des principes actifs d’Eviplera est indiqué ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d’emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si Eviplera est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Réactions cutanées sévères
• +Des cas de réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques ont été rapportés après la commercialisation d'Eviplera, notamment mais pas seulement des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de formation de vésicules, de conjonctivite d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'une éosinophilie. Ces symptômes ont régressé après l'arrêt d'Eviplera. Dès que des réactions cutanées et/ou muqueuses sont observées, Eviplera doit être arrêté et un traitement adapté doit être instauré.
• +
• -Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux, y compris Eviplera, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Bien qu’il ait été démontré que le contrôle virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• -Didanosine: La coadministration d’Eviplera et de didanosine n’est pas recommandée (voir tableau ​​1).
• +Didanosine: La coadministration d’Eviplera et de didanosine n’est pas recommandée (voir tableau 1).
• -L’utilisation d’Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l’amphotéricine ​​B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2).
• +L’utilisation d’Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2).
• -Médicaments allongeant l’intervalle QTc: Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec un médicament ayant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes. Il existe des données limitées sur l’éventualité d’une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l’intervalle QTc sur l’ECG. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques de chlorhydrate de rilpivirine (75 ​​mg une fois par jour et 300 ​​mg une fois par jour) allongent l’intervalle QTc sur l’ECG (voir «Propriétés/Effets»).
• -Substrats de la glycoprotéine ​​P: La rilpivirine inhibe la glycoprotéine ​​P in ​​vitro (CI50: 9,2 ​​μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la glycoprotéine ​​P qui sont plus sensibles à l’inhibition de la glycoprotéine ​​P intestinale, tels que le dabigatran étexilate.
• -La rilpivirine inhibe in ​​vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < ​​2,7 ​​nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues. La rilpivirine inhibe la sécrétion tubulaire rénale active de la créatinine.
• +Médicaments allongeant l’intervalle QTc: Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec un médicament ayant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes. Il existe des données limitées sur l’éventualité d’une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l’intervalle QTc sur l’ECG. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques de chlorhydrate de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) allongent l’intervalle QTc sur l’ECG (voir «Propriétés/Effets»).
• +Substrats de la glycoprotéine P: La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50: 9,2 μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l’inhibition de la glycoprotéine P intestinale, tels que le dabigatran étexilate.
• +La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 <2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues. La rilpivirine inhibe la sécrétion tubulaire rénale active de la créatinine.
• -Les interactions entre les principes actifs d’Eviplera et les médicaments co-administrés sont énumérées dans le tableau ​​1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
• -Tableau ​​1: Interactions entre les principes actifs individuels d’Eviplera et d’autres médicaments
• +Les interactions entre les principes actifs d’Eviplera et les médicaments co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
• +Tableau 1: Interactions entre les principes actifs individuels d’Eviplera et d’autres médicaments
• -Didanosine (400 ​​mg q.d.)/Rilpivirine1 Didanosine: ASC ↑ ​​12% Cmin non étudiée Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• -Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 ​​mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est à dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 ​​mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.
• +Didanosine (400 mg q.d.)/Rilpivirine1 Didanosine: ASC ↑ 12% Cmin non étudiée Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est à dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.
• -Atazanavir (300 ​​mg q.d.)/Ritonavir (100 ​​mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 ​​mg q.d.) Atazanavir: ASC ↓ ​​25% Cmax ↓ ​​28% Cmin ↓ ​​26% Ténofovir: ASC ↑ ​​37% Cmax ↑ ​​34% Cmin ↑ ​​29%
• +Atazanavir (300 mg q.d.)/Ritonavir (100 mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.) Atazanavir: ASC ↓ 25% Cmax ↓ 28% Cmin ↓ 26% Ténofovir: ASC ↑ 37% Cmax ↑ 34% Cmin ↑ 29%
• -Darunavir (800 ​​mg q.d.)/Ritonavir (100 ​​mg q.d.)/Rilpivirine1 Darunavir: ASC ↔ Cmin ↓ ​​11% Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↑ ​​130% Cmin ↑ ​​178% Cmax ↑ ​​79%
• -Darunavir (300 ​​mg q.d.)/Ritonavir (100 ​​mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 ​​mg q.d.) Darunavir: ASC ↔ Cmin ↔ Ténofovir: ASC ↑ ​​22% Cmin ↑ ​​37%
• +Darunavir (800 mg q.d.)/Ritonavir (100 mg q.d.)/Rilpivirine1 Darunavir: ASC ↔ Cmin ↓ 11% Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↑ 130% Cmin ↑ 178% Cmax ↑ 79%
• +Darunavir (300 mg q.d.)/Ritonavir (100 mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.) Darunavir: ASC ↔ Cmin ↔ Ténofovir: ASC ↑ 22% Cmin ↑ 37%
• -Lopinavir (400 ​​mg b.i.d.)/Ritonavir (100 ​​mg b.i.d.) (capsule molle)/ Rilpivirine1 Lopinavir: ASC ↔ Cmin ↓ ​​11% Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↑ ​​52% Cmin ↑ ​​74% Cmax ↑ ​​29%
• -Lopinavir (400 ​​mg b.i.d.)/Ritonavir (100 ​​mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 ​​mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: ASC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ténofovir: ASC ↑ ​​32% Cmax ↔ Cmin ↑ ​​51%
• +Lopinavir (400 mg b.i.d.)/Ritonavir (100 mg b.i.d.) (capsule molle)/ Rilpivirine1 Lopinavir: ASC ↔ Cmin ↓ 11% Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↑ 52% Cmin ↑ 74% Cmax ↑ 29%
• +Lopinavir (400 mg b.i.d.)/Ritonavir (100 mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: ASC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔ Ténofovir: ASC ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%
• -Maraviroc (300 ​​mg ​​b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 ​​mg ​​q.d.) ASC ↔ Cmax ↔ Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n’est attendu.
• +Maraviroc (300 mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.) ASC ↔ Cmax ↔ Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n’est attendu.
• -Raltégravir/Rilpivirine Raltégravir: ASC ↑ ​​9% Cmin ↑ ​​27% Cmax ↑ ​​10% Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• -Raltégravir (400 ​​mg ​​b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil Raltégravir: ASC ↑ ​​49% C12h ↑ ​​3% Cmax ↑ ​​64% (mécanisme d’interaction inconnu) Ténofovir: ASC ↓ ​​10% C12h ↓ ​​13% Cmax ↓ ​​23%
• +Raltégravir/Rilpivirine Raltégravir: ASC ↑ 9% Cmin ↑ 27% Cmax ↑ 10% Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Raltégravir (400 mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil Raltégravir: ASC ↑ 49% C12h ↑ 3% Cmax ↑ 64% (mécanisme d’interaction inconnu) Ténofovir: ASC ↓ 10% C12h ↓ 13% Cmax ↓ 23%
• -Télaprévir (750 ​​mg toutes les 8 ​​heures)/Rilpivirine Télaprévir: ASC ↓ ​​5% Cmin ↓ ​​11% Cmax ↓ ​​3% Rilpivirine: ASC ↑ ​​78% Cmin ↑ ​​93% Cmax ↑ ​​49% Aucune adaptation posologique nécessaire.
• +Télaprévir (750 mg toutes les 8 heures)/Rilpivirine Télaprévir: ASC ↓ 5% Cmin ↓ 11% Cmax ↓ 3% Rilpivirine: ASC ↑ 78% Cmin ↑ 93% Cmax ↑ 49% Aucune adaptation posologique nécessaire.
• -Kétoconazole/Emtricitabine Interaction non étudiée. L’administration concomitante d’Eviplera et d’azolés antifongiques peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour une dose de 25 ​​mg de rilpivirine.
• -Kétoconazole (400 ​​mg q.d.)/Rilpivirine1 Kétoconazole: ASC ↓ ​​24% Cmin ↓ ​​66% Cmax ↔
• -Fluconazole2 Itraconazole2 Posaconazole2 Voriconazole2 Rilpivirine: ASC ↑ ​​49% Cmin ↑ ​​76% Cmax ↑ ​​30%
• +Kétoconazole/Emtricitabine Interaction non étudiée. L’administration concomitante d’Eviplera et d’azolés antifongiques peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour une dose de 25 mg de rilpivirine.
• +Kétoconazole (400 mg q.d.)/Rilpivirine1 Kétoconazole: ASC ↓ 24% Cmin ↓ 66% Cmax ↔
• +Fluconazole2 Itraconazole2 Posaconazole2 Voriconazole2 Rilpivirine: ASC ↑ 49% Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30%
• -Rifabutine/Emtricitabine Interaction non étudiée. La co-administration est susceptible d’entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Lorsqu’Eviplera est coadministré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 ​mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la co-administration de la rifabutine.
• -Rifabutine (300 ​​mg q.d.)/Rilpivirine Rifabutine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-désacétyl-rifabutine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• -Rifabutine (300 ​mg q.d.)/Rilpivirine (25 ​mg q.d.) Rilpivirine: ASC ↓ ​42% Cmin ↓ ​48% Cmax ↓ ​31%
• -Rifabutine (300 ​mg q.d.)/Rilpivirine (50 ​mg q.d.) Rilpivirine: ASC ↑ ​16%* Cmin ↔* Cmax ↑ ​43%* * par rapport à la prise de 25 ​mg de rilpivirine seule une fois par jour
• +Rifabutine/Emtricitabine Interaction non étudiée. La co-administration est susceptible d’entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Lorsqu’Eviplera est coadministré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la co-administration de la rifabutine.
• +Rifabutine (300 mg q.d.)/Rilpivirine³ Rifabutine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-désacétyl-rifabutine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Rifabutine (300 mg q.d.)/Rilpivirine (25 mg q.d.) Rilpivirine: ASC ↓ 42% Cmin ↓ 48% Cmax ↓ 31%
• +Rifabutine (300 mg q.d.)/Rilpivirine (50 mg q.d.) Rilpivirine: ASC ↑ 16%* Cmin ↔* Cmax ↑ 43%* * par rapport à la prise de 25 mg de rilpivirine seule une fois par jour
• -Rifampicine/Emtricitabine Interaction non étudiée. Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine car cette association est susceptible d’entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes ​​CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera.
• -Rifampicine (600 ​​mg q.d.)/Rilpivirine1 Rifampicine: ASC ↔ Cmin non étudiée Cmax ↔ 25désacétyl-rifampicine: ASC ↓ ​​9% Cmin ​​non étudiée Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↓ ​​80% Cmin ↓ ​​89% Cmax ↓ ​​69%
• +Rifampicine/Emtricitabine Interaction non étudiée. Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine car cette association est susceptible d’entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera.
• +Rifampicine (600 mg q.d.)/Rilpivirine1 Rifampicine: ASC ↔ Cmin non étudiée Cmax ↔ 25désacétyl-rifampicine: ASC ↓ 9% Cmin non étudiée Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69%
• -Rifampicine (600 ​​mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 ​​mg q.d.)
• +Rifampicine (600 mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
• -Oméprazole (20 ​​mg q.d.)/Rilpivirine1 Oméprazole: ASC ↓ ​​14% Cmin non étudiée Cmax ↓ ​​14%
• -Lansoprazole2 Rabéprazole2 Pantoprazole2 Ésoméprazole2 Rilpivirine: ASC ↓ ​​40% Cmin ↓ ​​33% Cmax ↓ ​​40%
• +Oméprazole (20 mg q.d.)/Rilpivirine1 Oméprazole: ASC ↓ 14% Cmin non étudiée Cmax ↓ 14%
• +Lansoprazole2 Rabéprazole2 Pantoprazole2 Ésoméprazole2 Rilpivirine: ASC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40%
• -Famotidine/Emtricitabine Interaction non étudiée. L’association d’Eviplera avec des antagonistes des récepteurs H2 doit se faire avec une grande prudence car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). Seuls les antagonistes des récepteurs ​​H2 pouvant être administrés à raison d’une fois par jour doivent être utilisés. La prise des antagonistes des récepteurs ​​H2 doit se faire selon un schéma posologique bien défini, au moins 12 ​​heures avant ou au moins 4 ​​heures après la prise d’Eviplera.
• -Famotidine (dose unique de 40 ​​mg prise 12 ​​heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4 Cimétidine2 Nizatidine2 Ranitidine2 Rilpivirine: ASC ↓ ​​9% Cmin non étudiée Cmax ↔
• -Famotidine (dose unique de 40 ​​mg prise 2 ​​heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4 Rilpivirine: ASC ↓ ​​76% Cmin non étudiée Cmax ↓ ​​85%
• -Famotidine (dose unique de 40 ​​mg prise 4 ​​heures après la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4 Rilpivirine: ASC ↑ ​​13% Cmin non étudiée Cmax ↑ ​​21%
• +Famotidine/Emtricitabine Interaction non étudiée. L’association d’Eviplera avec des antagonistes des récepteurs H2 doit se faire avec une grande prudence car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). Seuls les antagonistes des récepteurs H2 pouvant être administrés à raison d’une fois par jour doivent être utilisés. La prise des antagonistes des récepteurs H2 doit se faire selon un schéma posologique bien défini, au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’Eviplera.
• +Famotidine (dose unique de 40 mg prise 12 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4 Cimétidine2 Nizatidine2 Ranitidine2 Rilpivirine: ASC ↓ 9% Cmin non étudiée Cmax ↔
• +Famotidine (dose unique de 40 mg prise 2 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4 Rilpivirine: ASC ↓ 76% Cmin non étudiée Cmax ↓ 85%
• +Famotidine (dose unique de 40 mg prise 4 heures après la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4 Rilpivirine: ASC ↑ 13% Cmin non étudiée Cmax ↑ 21%
• -Antiacides (par ex. hydroxyde d’aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium) Interaction avec les principes actifs d’Eviplera non étudiée. L’association d’Eviplera avec des antiacides doit se faire avec prudence car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). La prise d’antiacides doit avoir lieu au moins 2 ​​heures avant ou au moins 4 ​​heures après la prise d’Eviplera.
• +Antiacides (par ex. hydroxyde d’aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium) Interaction avec les principes actifs d’Eviplera non étudiée. L’association d’Eviplera avec des antiacides doit se faire avec prudence car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). La prise d’antiacides doit avoir lieu au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’Eviplera.
• -Méthadone (60-100 ​​mg q.d., posologie personnalisée)/Rilpivirine R(-) ​​méthadone: ASC ↓ ​​16% Cmin ↓ ​​22% Cmax ↓ ​​14% Rilpivirine: ASC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* *sur la base de données antérieures
• +Méthadone (60-100 mg q.d., posologie personnalisée)/Rilpivirine R(-) méthadone: ASC ↓ 16% Cmin ↓ 22% Cmax ↓ 14% Rilpivirine: ASC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* *sur la base de données antérieures
• -Paracétamol (dose unique de 500 ​​mg)/Rilpivirine1 Paracétamol: ASC ↔ Cmin non étudiée Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↑ ​​26% Cmax ↔
• +Paracétamol (dose unique de 500 mg)/Rilpivirine1 Paracétamol: ASC ↔ Cmin non étudiée Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↑ 26% Cmax ↔
• -Ethinylestradiol (0,035 ​​mg q.d.)/Rilpivirine Noréthindrone (1 ​​mg q.d.)/Rilpivirine Ethinylestradiol: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ ​​17% Noréthindrone: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* *sur la base de données antérieures
• +Ethinylestradiol (0,035 mg q.d.)/Rilpivirine Noréthindrone (1 mg q.d.)/Rilpivirine Ethinylestradiol: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 17% Noréthindrone: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rilpivirine: ASC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* *sur la base de données antérieures
• -Dabigatran étexilate Interaction avec les principes actifs d’Eviplera non étudiée. On ne peut exclure un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran (inhibition de la glycoprotéine ​​P intestinale). L’association d’Eviplera avec le dabigatran étexilate doit se faire avec prudence.
• +Dabigatran étexilate Interaction avec les principes actifs d’Eviplera non étudiée. On ne peut exclure un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran (inhibition de la glycoprotéine P intestinale). L’association d’Eviplera avec le dabigatran étexilate doit se faire avec prudence.
• -Atorvastatine (40 ​​mg q.d.)/Rilpivirine1 Atorvastatine: ASC ↔ Cmin ↓ ​​15% Cmax ↑ ​​35% Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ ​​9%
• +Atorvastatine (40 mg q.d.)/Rilpivirine1 Atorvastatine: ASC ↔ Cmin ↓ 15% Cmax ↑ 35% Rilpivirine: ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ 9%
• -Sildénafil (dose unique de 50 ​​mg)/Rilpivirine3 Sildénafil: ASC ↔ Cmin non étudiée Cmax ↔
• +Sildénafil (dose unique de 50 mg)/Rilpivirine3 Sildénafil: ASC ↔ Cmin non étudiée Cmax ↔
• -1 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée (150 ​​mg q.d.) pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 ​​mg une fois par jour.
• +1 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée (150 mg q.d.) pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
• -3 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée (75 ​​mg q.d.) pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 ​​mg une fois par jour.
• +3 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée (75 mg q.d.) pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
• -Emtricitabine: Lors des études in ​​vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L’emtricitabine n’a pas inhibé les enzymes responsables de la glucuronidation.
• +Emtricitabine: Lors des études in vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L’emtricitabine n’a pas inhibé les enzymes responsables de la glucuronidation.
• -Les effets indésirables dont la relation au traitement par les principes actifs d’Eviplera a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d’organe et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, <1/10), occasionnels (≥ 1/1’000, <1/100) ou rares (≥ 1/10’000, <1/1’000).
• +Les effets indésirables dont la relation au traitement par les principes actifs d’Eviplera a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d’organe et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100) ou rares (≥1/10’000, <1/1’000).
• +Occasionnels: Réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques2,4
• +
• -4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n= 1’563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n= 7’319).
• +4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur Eviplera, l’emtricitabine ou la rilpivirine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1’563), au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7’319), ou encore à Eviplera ou à un des principes actifs d'Eviplera lors d'études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 261).
• +La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactions cutanées sévères: Des réactions cutanées sévères, accompagnées de symptômes systémiques, ont été rapportées dans le cadre de l'expérience de post marketing avec Eviplera, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de vésicules, d'une conjonctivite, d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'éosinophilie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite ​​B.
• +L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.
• -L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in ​​vitro ont démontré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
• -L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in ​​vitro et in ​​vivo. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN polymérases ​​α et β, ni l’ADN polymérase mitochondriale ​​γ dans les cellules humaines.
• -Activité antivirale in ​​vitro:
• +L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
• +L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN polymérases α et β, ni l’ADN polymérase mitochondriale γ dans les cellules humaines.
• +Activité antivirale in vitro:
• -L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 ​​et 0,64 ​​µM.
• -L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types ​​A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de ​​CE50 comprises entre 0,007 ​​et 0,075 ​​µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de ​​CE50 comprises entre 0,007 ​​et 1,5 ​​µM).
• +L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
• +L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
• -La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de ​​CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 ​​nM (0,27 ​​ng/ml). Même si la rilpivirine a démontré une activité in ​​vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de ​​CE50 comprises entre 2’510 ​​et 10’830 ​​nM (920 ​​à 3’970 ​​ng/ml), le traitement de l’infection par le VIH-2 à l’aide de chlorhydrate de rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.
• -La rilpivirine a montré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du VIH-1 du groupe ​​M (sous-types ​​A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de ​​CE50 comprises entre 0,07 ​​et 1,01 ​​nM (0,03 ​​et 0,37 ​​ng/ml) et d’isolats primaires du groupe ​​O avec des valeurs de ​​CE50 comprises entre 2,88 ​​et 8,45 ​​nM (1,06 ​​et 3,10 ​​ng/ml).
• -L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de ​​CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 ​​et 8,5 ​​µM.
• -Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types ​​A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de ​​CE50 comprises entre 0,5 ​​et 2,2 ​​µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de ​​CE50 comprises entre 1,6 ​​µM et 5,5 ​​µM).
• +La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Même si la rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2’510 et 10’830 nM (920 à 3’970 ng/ml), le traitement de l’infection par le VIH-2 à l’aide de chlorhydrate de rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.
• +La rilpivirine a montré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 et 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 et 3,10 ng/ml).
• +L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM.
• +Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 µM et 5,5 µM).
• -Compte tenu de toutes les données disponibles in ​vitro et in ​vivo pour les patients naïfs de tout traitement, les mutations suivantes, associées à la résistance, de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu’elles étaient présentes lors de l’entrée dans l’étude, peuvent affecter l’activité d’Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l’association des mutations L100I et K103N.
• -Ces mutations associées à la résistance ne peuvent pas être utilisées pour prévoir l’activité d’Eviplera chez les patients en échec virologique après traitement antirétroviral, en particulier des traitements contenant des INNTIs. ​
• +Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et in vivo pour les patients naïfs de tout traitement, les mutations suivantes, associées à la résistance, de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu’elles étaient présentes lors de l’entrée dans l’étude, peuvent affecter l’activité d’Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l’association des mutations L100I et K103N.
• +Ces mutations associées à la résistance ne peuvent pas être utilisées pour prévoir l’activité d’Eviplera chez les patients en échec virologique après traitement antirétroviral, en particulier des traitements contenant des INNTIs.
• -Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in ​​vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l’emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Par ailleurs, une substitution ​K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. L’administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la substitution K65R. Les substitutions ​​K65R, M184V et K65R+M184V du VIH-1 restent pleinement sensibles à la rilpivirine.
• +Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l’emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. L’administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la substitution K65R. Les substitutions K65R, M184V et K65R+M184V du VIH-1 restent pleinement sensibles à la rilpivirine.
• -Pour les analyses de résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée par rapport à celle utilisée pour l’analyse principale d’efficacité. Dans l’analyse cumulative groupée des données de résistance sur 96 ​​semaines réalisée pour les patients recevant de la rilpivirine en association avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, un risque plus élevé d’échec virologique a été observé pour les patients du bras rilpivirine au cours des 48 premières semaines de ces études (11,5% dans le bras rilpivirine et 4,2% dans le bras éfavirenz), tandis que de faibles taux d’échec virologique, semblables entre les deux bras, ont été observés dans l’analyse de la semaine ​​48 à la semaine ​​96 (15 patients, soit 2,7%, dans le bras rilpivirine et 14 patients, soit 2,6%, dans le bras éfavirenz). Parmi ces échecs virologiques après la semaine ​​48, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (éfavirenz) sont survenus chez des patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 ​​copies/ml.
• -Dans l’analyse groupée des données de résistance sur 96 ​​semaines sur les patients recevant l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques de phase ​​III C209 et C215, 78 ​​cas de patients en échec virologique ont été observés, les données de résistance génotypique étant disponibles pour 71 d’entre eux. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTIs qui se sont le plus fréquemment développées chez ces patients étaient: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus fréquentes étaient les mêmes lors des analyses des semaines ​​48 et 96. Dans les études, la présence des mutations V90I et V189I à l’initiation du traitement n’a pas affecté la réponse. La substitution ​​E138K est apparue le plus fréquemment au cours du traitement par la rilpivirine, souvent en association avec la substitution ​​M184I. Dans le bras rilpivirine, 52% des patients en situation d’échec virologique ont développé des mutations de résistance associées à la fois aux INNTIs et aux INTIs. Les mutations associées à la résistance aux INTIs qui se sont développées chez trois patients ou plus étaient: K65R, K70E, M184V/I et K219E pendant la période de traitement.
• -Jusqu’à la semaine ​​96, les patients du bras rilpivirine dont la charge virale initiale était ≤100’000 ​​copies/ml ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était >100’000 ​​copies/ml (30/262). Parmi les patients ayant développé une résistance à la rilpivirine, 4/7 patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 ​​copies/ml et 28/30 patients dont la charge virale initiale était >100’000 ​​copies/ml présentaient une résistance croisée à d’autres INNTIs.
• +Pour les analyses de résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée par rapport à celle utilisée pour l’analyse principale d’efficacité. Dans l’analyse cumulative groupée des données de résistance sur 96 semaines réalisée pour les patients recevant de la rilpivirine en association avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, un risque plus élevé d’échec virologique a été observé pour les patients du bras rilpivirine au cours des 48 premières semaines de ces études (11,5% dans le bras rilpivirine et 4,2% dans le bras éfavirenz), tandis que de faibles taux d’échec virologique, semblables entre les deux bras, ont été observés dans l’analyse de la semaine 48 à la semaine 96 (15 patients, soit 2,7%, dans le bras rilpivirine et 14 patients, soit 2,6%, dans le bras éfavirenz). Parmi ces échecs virologiques après la semaine 48, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (éfavirenz) sont survenus chez des patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 copies/ml.
• +Dans l’analyse groupée des données de résistance sur 96 semaines sur les patients recevant l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques de phase III C209 et C215, 78 cas de patients en échec virologique ont été observés, les données de résistance génotypique étant disponibles pour 71 d’entre eux. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTIs qui se sont le plus fréquemment développées chez ces patients étaient: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus fréquentes étaient les mêmes lors des analyses des semaines 48 et 96. Dans les études, la présence des mutations V90I et V189I à l’initiation du traitement n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K est apparue le plus fréquemment au cours du traitement par la rilpivirine, souvent en association avec la substitution M184I. Dans le bras rilpivirine, 52% des patients en situation d’échec virologique ont développé des mutations de résistance associées à la fois aux INNTIs et aux INTIs. Les mutations associées à la résistance aux INTIs qui se sont développées chez trois patients ou plus étaient: K65R, K70E, M184V/I et K219E pendant la période de traitement.
• +Jusqu’à la semaine 96, les patients du bras rilpivirine dont la charge virale initiale était ≤100’000 copies/ml ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était >100’000 copies/ml (30/262). Parmi les patients ayant développé une résistance à la rilpivirine, 4/7 patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 copies/ml et 28/30 patients dont la charge virale initiale était >100’000 copies/ml présentaient une résistance croisée à d’autres INNTIs.
• -Étude ​GS-US-264-0106: Sur les 469 ​patients traités par Eviplera (317 ​patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude [bras Eviplera] et 152 ​patients ayant changé leur traitement pour Eviplera à la semaine ​24 [bras de changement différé]), le développement d’une résistance a été analysé chez 7 ​patients au total et des données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles pour tous ces patients. Jusqu’à la semaine ​24, deux des patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (2 ​patients sur 317, 0,6%) et un patient resté sous traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (bras de maintien du traitement initial [traitement inchangé]) (1 ​patient sur 159, 0,6%) ont développé une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de l’étude. Après la semaine ​24, le VIH-1 de 2 ​patients supplémentaires du bras Eviplera a développé une résistance dans la période allant jusqu’à la semaine ​48 (au total, 4 ​patients sur 469, 0,9%). Les 3 ​patients restants traités par Eviplera n’ont pas présenté d’émergence de résistance.
• -Les mutations les plus fréquentes associées à l’émergence de résistance chez les patients traités par Eviplera ont été M184V/I et E138K au niveau de la transcriptase inverse. Tous les patients sont restés sensibles au ténofovir. Parmi les 24 ​patients traités par Eviplera qui présentaient lors de leur entrée dans l’étude VIH-1 avec la substitution K103N associée aux INNTI, 17 des 18 ​patients du bras Eviplera et 5 des 6 ​patients du bras traitement inchangé ont maintenu la suppression virologique après un changement de traitement pour Eviplera jusqu’à 48 ​semaines et 24 ​semaines de traitement, respectivement. Un patient qui présentait déjà la substitution K103N lors de son entrée dans l’étude a connu un échec virologique avec émergence de résistance supplémentaire dans la période allant jusqu’à la semaine ​48. ​
• -Étude GS-US-264-0111: Jusqu’à la semaine ​48, aucune émergence de résistance ne s’est produite chez les 2 ​patients en échec virologique parmi les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 ​patient sur 49).
• +Étude GS-US-264-0106: Sur les 469 patients traités par Eviplera (317 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude [bras Eviplera] et 152 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera à la semaine 24 [bras de changement différé]), le développement d’une résistance a été analysé chez 7 patients au total et des données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles pour tous ces patients. Jusqu’à la semaine 24, deux des patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (2 patients sur 317, 0,6%) et un patient resté sous traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (bras de maintien du traitement initial [traitement inchangé]) (1 patient sur 159, 0,6%) ont développé une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de l’étude. Après la semaine 24, le VIH-1 de 2 patients supplémentaires du bras Eviplera a développé une résistance dans la période allant jusqu’à la semaine 48 (au total, 4 patients sur 469, 0,9%). Les 3 patients restants traités par Eviplera n’ont pas présenté d’émergence de résistance.
• +Les mutations les plus fréquentes associées à l’émergence de résistance chez les patients traités par Eviplera ont été M184V/I et E138K au niveau de la transcriptase inverse. Tous les patients sont restés sensibles au ténofovir. Parmi les 24 patients traités par Eviplera qui présentaient lors de leur entrée dans l’étude VIH-1 avec la substitution K103N associée aux INNTI, 17 des 18 patients du bras Eviplera et 5 des 6 patients du bras traitement inchangé ont maintenu la suppression virologique après un changement de traitement pour Eviplera jusqu’à 48 semaines et 24 semaines de traitement, respectivement. Un patient qui présentait déjà la substitution K103N lors de son entrée dans l’étude a connu un échec virologique avec émergence de résistance supplémentaire dans la période allant jusqu’à la semaine 48.
• +Étude GS-US-264-0111: Jusqu’à la semaine 48, aucune émergence de résistance ne s’est produite chez les 2 patients en échec virologique parmi les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 patient sur 49).
• -Les virus porteurs de substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine – ​​mutations associées aux analogues de la thymidines (TAM) ​​– (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l’emtricitabine. Les souches de VIH-1 contenant la substitution K103N ou d’autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d’autres INNTIs étaient sensibles à l’emtricitabine.
• -Chlorhydrate de rilpivirine: Sur un panel de 67 ​​souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant, sur le gène de la transcriptase inverse, une mutation à une position associée à une résistance aux INNTIs, y compris les substitutions les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a montré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules substitutions associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient: K101P et Y181V/I. La substitution K103N isolée n’a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l’association des substitutions K103N et L100I a entraîné une réduction d’un facteur ​​7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d’un facteur ​​9 pour des isolats cliniques et d’un facteur ​​6 pour des mutants obtenus par mutagenèse dirigée.
• -Fumarate de ténofovir disoproxil: La substitution K65R ainsi que la substitution ​K70E se traduisent par une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais elles conservent la sensibilité à la zidovudine.
• -Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 ​​mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant aussi soit la mutation M41L soit la substitution L210W au niveau de la transcriptase inverse, ont présenté une réponse réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Les virus porteurs de substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine – mutations associées aux analogues de la thymidines (TAM) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l’emtricitabine. Les souches de VIH-1 contenant la substitution K103N ou d’autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d’autres INNTIs étaient sensibles à l’emtricitabine.
• +Chlorhydrate de rilpivirine: Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant, sur le gène de la transcriptase inverse, une mutation à une position associée à une résistance aux INNTIs, y compris les substitutions les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a montré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules substitutions associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient: K101P et Y181V/I. La substitution K103N isolée n’a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l’association des substitutions K103N et L100I a entraîné une réduction d’un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d’un facteur 9 pour des isolats cliniques et d’un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagenèse dirigée.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil: La substitution K65R ainsi que la substitution K70E se traduisent par une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais elles conservent la sensibilité à la zidovudine.
• +Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant aussi soit la mutation M41L soit la substitution L210W au niveau de la transcriptase inverse, ont présenté une réponse réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Les données de résistance, y compris de résistance croisée à d’autres INNTIs, observées chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil dans les études de phase ​​III (données groupées des études ​​C209 et C215) et présentant un échec virologique, sont indiquées dans le tableau ​​3 ci-dessous.
• -Tableau ​​3: Données de résistance phénotypique et de résistance croisée observées dans les études ​​C209 et C215 (données groupées) chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine ​​96 (d’après l’analyse de résistance)
• - Chez les patients avec données phénotypiques (n= 66) Chez les patients avec une charge virale initiale ≤100’000 ​​copies/ml (n= 22) Chez les patients avec une charge virale initiale >100’000 ​​copies/ml (n= 44)
• +Les données de résistance, y compris de résistance croisée à d’autres INNTIs, observées chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil dans les études de phase III (données groupées des études C209 et C215) et présentant un échec virologique, sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous.
• +Tableau 3: Données de résistance phénotypique et de résistance croisée observées dans les études C209 et C215 (données groupées) chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 96 (d’après l’analyse de résistance)
• + Chez les patients avec données phénotypiques (n= 66) Chez les patients avec une charge virale initiale ≤100’000 copies/ml (n= 22) Chez les patients avec une charge virale initiale >100’000 copies/ml (n= 44)
• -Dans l’étude GS-US-264-0106, 4 des 469 ​patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement à base d’inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ont été porteurs d’un VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à au moins un des principes actifs d’Eviplera dans la période allant jusqu’à la semaine ​48. Une résistance de ​novo à l’emtricitabine/la lamivudine a été observée dans 4 ​cas, et à la rilpivirine dans 2 ​cas, avec en conséquence une résistance croisée à l’éfavirenz (2/2), la névirapine (2/2) et l’étravirine (1/2).
• +Dans l’étude GS-US-264-0106, 4 des 469 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement à base d’inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ont été porteurs d’un VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à au moins un des principes actifs d’Eviplera dans la période allant jusqu’à la semaine 48. Une résistance de novo à l’emtricitabine/la lamivudine a été observée dans 4 cas, et à la rilpivirine dans 2 cas, avec en conséquence une résistance croisée à l’éfavirenz (2/2), la névirapine (2/2) et l’étravirine (1/2).
• -L’effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 ​​mg une fois par jour sur l’intervalle ​​QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 ​​mg une fois par jour) menée chez 60 ​​adultes sains, avec 13 ​​mesures sur une période de 24 ​​heures à l’état d’équilibre. Le chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée (25 ​​mg une fois par jour) n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle ​​QTc.
• -Lorsque les doses suprathérapeutiques de 75 ​​mg une fois par jour et de 300 ​​mg une fois par jour de chlorhydrate de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle ​​QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 ​​(15,3) et 23,3 ​​(28,4) ​​ms. L’administration à l’état d’équilibre du chlorhydrate de rilpivirine à une dose de 75 ​​mg une fois par jour et de 300 ​​mg une fois par jour a entraîné une Cmax moyenne d’environ 2,6 ​​fois et 6,7 ​​fois, respectivement, plus élevée que la Cmax moyenne à l’état d’équilibre observée avec la dose recommandée de 25 ​​mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour.
• +L’effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, avec 13 mesures sur une période de 24 heures à l’état d’équilibre. Le chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée (25 mg une fois par jour) n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.
• +Lorsque les doses suprathérapeutiques de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour de chlorhydrate de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration à l’état d’équilibre du chlorhydrate de rilpivirine à une dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné une Cmax moyenne d’environ 2,6 fois et 6,7 fois, respectivement, plus élevée que la Cmax moyenne à l’état d’équilibre observée avec la dose recommandée de 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour.
• -La démonstration de l’efficacité d’Eviplera repose sur les analyses des données sur 96 ​​semaines de deux études cliniques contrôlées randomisées en double aveugle, C209 et C215. Des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été inclus (n= 1’368); les critères d’inclusion étaient une charge virale plasmatique ≥ ​​5’000 ​​copies d’ARN-VIH-1/ml, une sensibilité aux IN[t]TI et l’absence de mutations spécifiques associées à la résistance à des INNTIs (resistance associated mutations, RAMs). La méthodologie des études est identique à l’exception du traitement de fond. Les patients ont été randomisés dans un rapport ​​1:1 pour recevoir soit 25 ​​mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour (n= 686), soit 600 ​​mg d’éfavirenz une fois par jour (n= 682) en plus d’un traitement de fond. Dans l’étude ​​C209 (n= 690), l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil constituait le traitement de fond. Dans l’étude ​​C215 (n= 678), le traitement de fond était constitué de deux IN[t]TIs choisis par l’investigateur: emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (60%, n= 406), lamivudine/zidovudine (30%, n= 204) ou abacavir plus lamivudine (10%, n= 68).
• -Dans l’analyse groupée des études ​​C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et les données à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau ​​4 montre les principales caractéristiques démographiques et les valeurs initiales de la maladie. Les concentrations plasmatiques médianes d’ARN-VIH-1 étaient de 5,0 log10 ​​copies/ml et 5,0 ​​log10 ​​copies/ml et les taux médians de CD4 étaient de 247 ​​x ​​106 ​​cellules/l et de 261 ​​x ​​106 ​​cellules/l pour les patients randomisés dans les bras rilpivirine et éfavirenz, respectivement.
• -Tableau ​​4: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales pour les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine ​​96
• +La démonstration de l’efficacité d’Eviplera repose sur les analyses des données sur 96 semaines de deux études cliniques contrôlées randomisées en double aveugle, C209 et C215. Des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été inclus (n= 1’368); les critères d’inclusion étaient une charge virale plasmatique ≥ 5’000 copies d’ARN-VIH-1/ml, une sensibilité aux IN[t]TI et l’absence de mutations spécifiques associées à la résistance à des INNTIs (resistance associated mutations, RAMs). La méthodologie des études est identique à l’exception du traitement de fond. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour (n= 686), soit 600 mg d’éfavirenz une fois par jour (n= 682) en plus d’un traitement de fond. Dans l’étude C209 (n= 690), l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil constituait le traitement de fond. Dans l’étude C215 (n= 678), le traitement de fond était constitué de deux IN[t]TIs choisis par l’investigateur: emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (60%, n= 406), lamivudine/zidovudine (30%, n= 204) ou abacavir plus lamivudine (10%, n= 68).
• +Dans l’analyse groupée des études C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et les données à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau 4 montre les principales caractéristiques démographiques et les valeurs initiales de la maladie. Les concentrations plasmatiques médianes d’ARN-VIH-1 étaient de 5,0 log10 copies/ml et 5,0 log10 copies/ml et les taux médians de CD4 étaient de 247 x 106 cellules/l et de 261 x 106 cellules/l pour les patients randomisés dans les bras rilpivirine et éfavirenz, respectivement.
• +Tableau 4: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales pour les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96
• -Âge médian (intervalle), ​années 36,0 (18-78) 36,0 (19-69)
• +Âge médian (intervalle), années 36,0 (18-78) 36,0 (19-69)
• -Concentration plasmatique médiane initiale d’ARN-VIH-1 (intervalle) en log10 ​​copies/ml 5,0 (2-7) 5,0 (3-7)
• -Taux médian initial de CD4+ (intervalle), × ​​106 ​​cellules/l 247 (1-888) 261 (1-857)
• -Pourcentage de patients atteint d’une co-infection avec le virus de l’hépatite ​​B/C 7,7% 8,1%
• +Concentration plasmatique médiane initiale d’ARN-VIH-1 (intervalle) en log10 copies/ml 5,0 (2-7) 5,0 (3-7)
• +Taux médian initial de CD4+ (intervalle), × 106 cellules/l 247 (1-888) 261 (1-857)
• +Pourcentage de patients atteint d’une co-infection avec le virus de l’hépatite B/C 7,7% 8,1%
• -Le tableau ​​5 présente une analyse de la réponse virologique (<50 ​​copies d’ARN-VIH-1/ml) à la fois à la semaine ​​48 et à la semaine ​​96 et de l’échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées provenant des deux études cliniques de phase ​​III C209 et C215 pour le sous-groupe de patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil). Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 ​​copies d’ARN-VIH-1/ml) à la semaine ​​96 était comparable entre les bras rilpivirine et éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine ​​96; toutefois, la plupart des échecs virologiques se sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement. Les arrêts pour cause d’effets indésirables étaient plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine ​​96.
• -Tableau ​​5: Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé des études ​​C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine ​​48 (analyse principale) et à la semaine ​​96
• +Le tableau 5 présente une analyse de la réponse virologique (<50 copies d’ARN-VIH-1/ml) à la fois à la semaine 48 et à la semaine 96 et de l’échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées provenant des deux études cliniques de phase III C209 et C215 pour le sous-groupe de patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil). Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 copies d’ARN-VIH-1/ml) à la semaine 96 était comparable entre les bras rilpivirine et éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96; toutefois, la plupart des échecs virologiques se sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement. Les arrêts pour cause d’effets indésirables étaient plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
• +Tableau 5: Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 48 (analyse principale) et à la semaine 96
• - Semaine ​​48 Semaine ​​96
• -Réponse globale (ARN-VIH-1<50 ​​copies/ml [TLOVRa])b 83,5% (459/550) (80,4; 86,6) 82,4% (450/546) (79,2; 85,6) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
• + Semaine 48 Semaine 96
• +Réponse globale (ARN-VIH-1<50 copies/ml [TLOVRa])b 83,5% (459/550) (80,4; 86,6) 82,4% (450/546) (79,2; 85,6) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
• -≥​200-350 86,3% (215/249) (82,1; 90,6) 82,3% (205/249) (77,6; 87,1) 80,7% (75,8; 85,7) 78,7% (73,6; 83,8)
• -≥​350 89,1% (106/119) (83,5; 94,7) 85,0% (113/133) (78,9; 91,0) 84,0% (77,4; 90,7) 80,5% (73,6; 87,3)
• +≥200-350 86,3% (215/249) (82,1; 90,6) 82,3% (205/249) (77,6; 87,1) 80,7% (75,8; 85,7) 78,7% (73,6; 83,8)
• +≥350 89,1% (106/119) (83,5; 94,7) 85,0% (113/133) (78,9; 91,0) 84,0% (77,4; 90,7) 80,5% (73,6; 87,3)
• -a ITT TLOVR ​​= ​​Analyse en ITT du délai jusqu’à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response).
• +a ITT TLOVR = Analyse en ITT du délai jusqu’à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response).
• -c 17 ​​nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine ​​48 et celle de la semaine ​​96 (6 patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 ​​copies/ml et 11 patients dont la charge virale initiale était >100’000 ​​copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine ​​48, la plus fréquente étant la reclassification d’un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
• -d 10 ​​nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine ​​48 et celle de la semaine ​​96 (3 patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 ​​copies/ml et 7 patients dont la charge virale initiale était >100’000 ​​copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine ​​48, la plus fréquente étant la reclassification d’un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
• +c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (6 patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 copies/ml et 11 patients dont la charge virale initiale était >100’000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
• +d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (3 patients dont la charge virale initiale était ≤100’000 copies/ml et 7 patients dont la charge virale initiale était >100’000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
• -Il a été montré que l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine est non inférieure à l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz pour obtenir une concentration d’ARN-VIH-1 de <50 ​​copies/ml.
• -À la semaine ​​96, les variations moyennes du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale ont été de + ​​226 ​​× 106 ​​cellules/l et + ​​222 ​​× 106 ​​cellules/l dans les groupes rilpivirine et éfavirenz, respectivement, pour les patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Il n’y a pas eu de nouveaux profils de résistance croisée à la semaine ​​96 par rapport à la semaine ​​48. Le tableau ​​6 présente les résultats des tests de résistance à la semaine ​​96 pour les patients présentant un échec virologique et une résistance phénotypique définis par le protocole:
• -Tableau ​​6: Résultats des tests de résistance phénotypique des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine ​​96 (basés sur les analyses de résistance)
• +Il a été montré que l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine est non inférieure à l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz pour obtenir une concentration d’ARN-VIH-1 de <50 copies/ml.
• +À la semaine 96, les variations moyennes du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale ont été de + 226 × 106 cellules/l et + 222 × 106 cellules/l dans les groupes rilpivirine et éfavirenz, respectivement, pour les patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Il n’y a pas eu de nouveaux profils de résistance croisée à la semaine 96 par rapport à la semaine 48. Le tableau 6 présente les résultats des tests de résistance à la semaine 96 pour les patients présentant un échec virologique et une résistance phénotypique définis par le protocole:
• +Tableau 6: Résultats des tests de résistance phénotypique des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96 (basés sur les analyses de résistance)
• -Étude GS-US-264-0106: L’efficacité et la sécurité du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTIs ont été évaluées dans une étude ouverte randomisée chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient être sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d’échec virologique, n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois principes actifs d’Eviplera, et être en succès virologique de façon stable (ARN-VIH-1 ​<50 ​copies/ml) depuis au moins 6 ​mois avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour changer de traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (bras Eviplera, n= ​317) ou rester sous leur traitement antirétroviral initial pendant 24 ​semaines (bras traitement inchangé, n= ​159) avant de changer pour Eviplera pendant les 24 ​semaines suivantes (bras de changement différé, n= ​152). L’âge moyen des patients était de 42 ​ans (intervalle: 19-73), 88% étaient de sexe masculin, 77% étaient de type caucasien, 17% étaient de type africain et 17% étaient de type hispanique/latino-américain. Le taux moyen initial de CD4 était de 584 ​× ​106 ​cellules/l (intervalle: 42-1’484). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil et/ou de lopinavir/ritonavir dans le cadre du traitement initial. ​
• -Les résultats du traitement jusqu’à 24 ​semaines sont présentés dans le tableau ​7.​
• -Tableau ​7: Résultats en fonction du traitement randomisé dans l’étude GS-US-264-0106 à la semaine ​24a​
• - Bras Eviplera n= ​317 Bras de maintien du traitement initial (traitement inchangé) n= ​159
• -Succès virologique après 24 semaines de traitementb ARN-VIH-1 ​<50 ​copies/ml 94% (297/317) 90% (143/159)
• +Étude GS-US-264-0106: L’efficacité et la sécurité du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTIs ont été évaluées dans une étude ouverte randomisée chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient être sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d’échec virologique, n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois principes actifs d’Eviplera, et être en succès virologique de façon stable (ARN-VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour changer de traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (bras Eviplera, n= 317) ou rester sous leur traitement antirétroviral initial pendant 24 semaines (bras traitement inchangé, n= 159) avant de changer pour Eviplera pendant les 24 semaines suivantes (bras de changement différé, n= 152). L’âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle: 19-73), 88% étaient de sexe masculin, 77% étaient de type caucasien, 17% étaient de type africain et 17% étaient de type hispanique/latino-américain. Le taux moyen initial de CD4 était de 584 × 106 cellules/l (intervalle: 42-1’484). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil et/ou de lopinavir/ritonavir dans le cadre du traitement initial.
• +Les résultats du traitement jusqu’à 24 semaines sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Résultats en fonction du traitement randomisé dans l’étude GS-US-264-0106 à la semaine 24a
• + Bras Eviplera n= 317 Bras de maintien du traitement initial (traitement inchangé) n= 159
• +Succès virologique après 24 semaines de traitementb ARN-VIH-1 <50 copies/ml 94% (297/317) 90% (143/159)
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine ​24
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 24
• -Arrêt du médicament de l’étude dû à d’autres raisons et dernier taux d’ARN-VIH-1 disponible <50 ​copies/mle 3% (11/317) 3% (5/159)
• +Arrêt du médicament de l’étude dû à d’autres raisons et dernier taux d’ARN-VIH-1 disponible <50 copies/mle 3% (11/317) 3% (5/159)
• -a ​La fenêtre de la semaine ​24 s’étend du jour ​127 au jour ​210 (inclus).
• -b ​Analyse Snapshot.
• -c ​Inclut les patients qui présentaient un taux d’ARN-VIH-1 ​≥​50 ​copies/ml dans la fenêtre de la semaine ​24, les patients ayant arrêté prématurément en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité, les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un effet indésirable ou le décès, et qui au moment de l’arrêt présentaient une charge virale ≥​50 ​copies/ml.
• -d ​Inclut les patients ayant arrêté en raison d’un effet indésirable ou du décès à tout moment entre le jour ​1 et la fenêtre de la semaine ​24, avec pour conséquence l’absence de données virologiques sous traitement pendant la fenêtre indiquée.
• -e ​Inclut les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un effet indésirable, le décès ou un manque/une perte d’efficacité, p.​ex. retrait du consentement, perte de suivi, etc. ​
• -Le changement de traitement pour Eviplera s’est montré non inférieur au maintien du traitement par un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTI pour maintenir un taux d’ARN-VIH-1 ​<​50 ​copies/ml (différence entre traitements [intervalle de confiance à 95%]​: +​3,8% [-1,6% à 9,1%]). ​
• -Parmi les patients du bras traitement inchangé qui ont poursuivi leur traitement initial pendant 24 ​semaines et ensuite changé leur traitement pour Eviplera, 92% (140/152) des patients présentaient un taux d’ARN-VIH-1 ​<​50 ​copies/ml après 24 ​semaines d’Eviplera, ce qui est comparable aux résultats obtenus à la semaine ​24 chez les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude. ​
• -À la semaine ​48, 89% (283/317) des patients randomisés traités par Eviplera dès l’entrée dans l’étude (bras Eviplera) présentaient un taux d’ARN-VIH-1 ​<​50 ​copies/ml, 3% (8/317) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH ​≥​50 ​copies/ml) et 8% (26/317) n’avaient pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine ​48. Parmi les 26 ​patients pour lesquels il n’y avait pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine ​48, 7 ​patients avaient arrêté en raison d’un effet indésirable ou d’un décès, 16 ​patients avaient arrêté pour d’autres raisons et 3 ​patients présentaient des données manquantes mais avaient continué de recevoir le médicament de l’étude. La variation médiane du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale à la semaine ​48 était de +17 ​× ​106 ​cellules/l, dans l’analyse sous traitement. ​
• -7/317 ​patients (2%) du bras Eviplera et 6/152 ​patients (4%) du bras changement différé ont arrêté définitivement le médicament de l’étude en raison d’effets indésirables apparus sous traitement (EIAT). Aucun patient n’a arrêté l’étude en raison d’EIAT dans le bras traitement inchangé. ​
• -Étude GS-US-264-0111: L’efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (STR) ont été évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 ​en succès virologique. Les patients devaient n’avoir reçu précédemment qu’un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins trois mois, et être désireux de changer de traitement en raison d’une intolérance à l’éfavirenz. Les patients devaient être en succès virologique de façon stable depuis au moins 8 ​semaines avant l’entrée dans l’étude, n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois principes actifs d’Eviplera, et présenter un taux d’ARN-VIH-1 ​<​50 ​copies/ml lors de la sélection. Les patients ont changé leur traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour un traitement par Eviplera sans période de wash-out entre les deux. Parmi les 49 ​patients ayant reçu au moins une dose d’Eviplera, 100% des patients sont restés en situation de succès virologique (ARN-VIH-1 ​<​50 ​copies/ml) à la semaine ​12 et à la semaine ​24. À la semaine ​48, 94% (46/49) des patients sont restés en succès virologique et 4% (2/49) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH-1 ​≥​50 ​copies/ml). Aucune donnée n’était disponible dans la fenêtre de la semaine ​48 pour un patient (2%); la prise du médicament de l’étude a été interrompue en raison d’une violation du protocole (c.-à-d. raison autre qu’un effet indésirable ou le décès) et son dernier taux d’ARN-VIH-1 disponible était <​50 ​copies/ml.
• +a La fenêtre de la semaine 24 s’étend du jour 127 au jour 210 (inclus).
• +b Analyse Snapshot.
• +c Inclut les patients qui présentaient un taux d’ARN-VIH-1 ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 24, les patients ayant arrêté prématurément en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité, les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un effet indésirable ou le décès, et qui au moment de l’arrêt présentaient une charge virale ≥50 copies/ml.
• +d Inclut les patients ayant arrêté en raison d’un effet indésirable ou du décès à tout moment entre le jour 1 et la fenêtre de la semaine 24, avec pour conséquence l’absence de données virologiques sous traitement pendant la fenêtre indiquée.
• +e Inclut les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un effet indésirable, le décès ou un manque/une perte d’efficacité, p.ex. retrait du consentement, perte de suivi, etc.
• +Le changement de traitement pour Eviplera s’est montré non inférieur au maintien du traitement par un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTI pour maintenir un taux d’ARN-VIH-1 <50 copies/ml (différence entre traitements [intervalle de confiance à 95%]: +3,8% [-1,6% à 9,1%]).
• +Parmi les patients du bras traitement inchangé qui ont poursuivi leur traitement initial pendant 24 semaines et ensuite changé leur traitement pour Eviplera, 92% (140/152) des patients présentaient un taux d’ARN-VIH-1 <50 copies/ml après 24 semaines d’Eviplera, ce qui est comparable aux résultats obtenus à la semaine 24 chez les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude.
• +À la semaine 48, 89% (283/317) des patients randomisés traités par Eviplera dès l’entrée dans l’étude (bras Eviplera) présentaient un taux d’ARN-VIH-1 <50 copies/ml, 3% (8/317) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH ≥50 copies/ml) et 8% (26/317) n’avaient pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48. Parmi les 26 patients pour lesquels il n’y avait pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48, 7 patients avaient arrêté en raison d’un effet indésirable ou d’un décès, 16 patients avaient arrêté pour d’autres raisons et 3 patients présentaient des données manquantes mais avaient continué de recevoir le médicament de l’étude. La variation médiane du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale à la semaine 48 était de +17 × 106 cellules/l, dans l’analyse sous traitement.
• +7/317 patients (2%) du bras Eviplera et 6/152 patients (4%) du bras changement différé ont arrêté définitivement le médicament de l’étude en raison d’effets indésirables apparus sous traitement (EIAT). Aucun patient n’a arrêté l’étude en raison d’EIAT dans le bras traitement inchangé.
• +Étude GS-US-264-0111: L’efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (STR) ont été évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient n’avoir reçu précédemment qu’un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins trois mois, et être désireux de changer de traitement en raison d’une intolérance à l’éfavirenz. Les patients devaient être en succès virologique de façon stable depuis au moins 8 semaines avant l’entrée dans l’étude, n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois principes actifs d’Eviplera, et présenter un taux d’ARN-VIH-1 <50 copies/ml lors de la sélection. Les patients ont changé leur traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour un traitement par Eviplera sans période de wash-out entre les deux. Parmi les 49 patients ayant reçu au moins une dose d’Eviplera, 100% des patients sont restés en situation de succès virologique (ARN-VIH-1 <50 copies/ml) à la semaine 12 et à la semaine 24. À la semaine 48, 94% (46/49) des patients sont restés en succès virologique et 4% (2/49) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH-1 ≥50 copies/ml). Aucune donnée n’était disponible dans la fenêtre de la semaine 48 pour un patient (2%); la prise du médicament de l’étude a été interrompue en raison d’une violation du protocole (c.-à-d. raison autre qu’un effet indésirable ou le décès) et son dernier taux d’ARN-VIH-1 disponible était <50 copies/ml.
• -Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n’était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; une adaptation posologique n’est donc pas nécessaire chez ces patients. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0- du ténofovir ont été respectivement de 223 ng/ml (34,8%) et 2’050 ng•h/ml (50,8%) chez les patients ayant une fonction hépatique normale contre respectivement 289 ng/ml (46,0%) et 2’310 ng•h/ml (43,5%) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 ng/ml (24,8%) et 2’740 ng•h/ml (44,0%) chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
• +Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n’était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; une adaptation posologique n’est donc pas nécessaire chez ces patients. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 ng/ml (34,8%) et 2’050 ng•h/ml (50,8%) chez les patients ayant une fonction hépatique normale contre respectivement 289 ng/ml (46,0%) et 2’310 ng•h/ml (43,5%) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 ng/ml (24,8%) et 2’740 ng•h/ml (44,0%) chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
• -Octobre 2014.
• +Août 2015.