• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à diluer pour perfusion.
• -1 ampoule de 2 ml contient 200 µg de dexmedetomidine sous forme de base.
• -1 flacon de 4 ml contient 400 µg de dexmedetomidine sous forme de base.
• -1 flacon de 10 ml contient 1 mg de dexmedetomidine sous forme de base.
• -La solution à diluer pour perfusion est une solution stérile, limpide et incolore pour administration intraveineuse après dilution. La concentration finale de la solution après dilution est de 4 µg/ml ou de 8 µg/ml.
• +
• +Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit procédure de sédation/sédation vigile.
• +Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle vigilance - agitation de Richmond (RASS)).
• -Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexdor avec une dose initiale de 0,7 µg/kg/h qui pourra être ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 µg/kg/h pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.
• +Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexdor avec une dose initiale de 0,7 microgrammes/kg/h qui pourra être ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgrammes/kg/h pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.
• -La dose maximale de 1,4 µg/kg/h ne doit pas être dépassée. Chez les patients n'atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de Dexdor, un autre agent sédatif doit être utilisé.
• -L'utilisation d'une dose de charge de Dexdor (bolus) n'est pas recommandée et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu'à ce que les effets du Dexdor apparaissent.
• +La dose maximale de 1,4 microgrammes/kg/h ne doit pas être dépassée. Chez les patients n'atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de dexmedetomidine, un autre agent sédatif doit être utilisé.
• +L'utilisation d'une dose de charge de Dexdor (bolus) n'est pas recommandée dans la sédation en USI et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu'à ce que les effets du Dexdor apparaissent.
• +Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit procédure de sédation/sédation vigile.
• +Dexdor doit être administré uniquement par des professionnels de santé habilités à gérer l'anesthésie de patients en bloc opératoire ou lors d'actes à visée diagnostique. Lorsque Dexdor est administré pour une sédation vigile, les patients doivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dans l'acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent être surveillés continuellement pour détecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d'obstruction des voies respiratoires, d'apnée, de dyspnée et/ou de désaturation en oxygène (voir «Effets indésirables»).
• +De l'oxygène d'appoint doit être immédiatement disponible et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôlée avec un oxymètre de pouls.
• +Dexdor est administré sous forme d'une dose de charge puis d'une dose d'entretien. Selon la procédure concomitante, une anesthésie locale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre le niveau de sédation désiré. Il est recommandé d'utiliser des analgésiques supplémentaires ou des sédatifs (par exemple opioïdes, midazolam ou propofol) en cas d'actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond est nécessaire. La phase de distribution rapide de Dexdor avec une estimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise en considération avec les effets des autres médicaments administrés pour évaluer le temps nécessaire au titrage de l'effet clinique souhaité de Dexdor.
• +Initiation de la procédure de sédation:
• +La dose de charge en perfusion est de 1,0 microgramme/kg pendant 10 minutes. Pour les actes à visée moins invasive comme la chirurgie ophtalmique une dose de charge de 0,5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.
• +Entretien de la procédure de sédation:
• +La dose d'entretien en perfusion est généralement initiée à 0,6-0,7 microgramme/kg/heure et titrée de façon à obtenir l'effet clinique souhaité à des doses allant de 0,2 à 1,0 microgramme/kg/heure. La vitesse de la perfusion d'entretien doit être ajustée pour obtenir le niveau de sédation souhaité.
• +
• -Sujets âgés
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
• -Insuffisants rénaux
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisants hépatiques
• -Dexdor est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dose d'entretien réduite doit être envisagée.
• -Population pédiatrique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Dexdor est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dose d'entretien réduite doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus sujets à l'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»), mais les données disponibles relatives à la procédure de sédation sont limitées et ne permettent de dégager aucune relation dose-effet.
• +Enfants et adolescents
• -Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer, du mannitol à 15% ou du chlorure de sodium à 0,9% pour atteindre les concentrations voulues de 4 µg/ml ou de 8 µg/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer, du mannitol à 15% ou du chlorure de sodium à 0,9% pour atteindre les concentrations voulues de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Dexdor est destiné à être utilisé dans une unité de soins intensifs et l'utilisation en dehors de cet environnement n'est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de Dexdor. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés à cause du risque d'une dépression respiratoire ou d'une apnée (voir rubrique «Effets indésirables».
• -Dexdor ne doit pas être utilisé comme agent d'induction pour l'intubation ou comme sédatif lorsqu'un myorelaxant est utilisé.
• -Dexdor diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais à des concentrations plus élevées entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique «Pharmacodynamie»). Normalement, Dexdor ne provoque pas une sédation profonde et les patients peuvent être aisément réveillés. Dexdor n'est donc pas adapté chez les patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue ou ceux présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.
• -Etant donné que Dexdor ne doit pas être administré en dose de charge ou en bolus, les utilisateurs devront être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler attentivement l'agitation ou pendant des procédures, en particulier pendant les premières heures de traitements.
• +Surveillance
• +Dexdor est destiné à être utilisé dans une USI, en bloc opératoire et lors d'actes à visée diagnostique. L'utilisation en dehors de cet environnement n'est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de Dexdor. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés à cause du risque d'une dépression respiratoire ou d'une apnée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Le temps de récupération constaté après l'administration de dexmedetomidine est d'environ 1 heure. En cas d'utilisation en ambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant au moins une heure (ou plus, selon l'état du patient). Le maintien d'une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient.
• +Précautions générales
• +Dexdor ne doit pas être administré en bolus. En USI, la dose de charge n'est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l'agitation ou pour l'administration pendant des procédures médicales, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lors de la sédation, un bolus à faible dose d'un autre sédatif peut être administré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire.
• +Il a été observé que certains patients recevant Dexdor pouvaient être réveillés et alertes lors d'une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d'efficacité en l'absence d'autres signes cliniques et symptômes.
• +Normalement, Dexmedetomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmedetomidine n'est donc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.
• +Dexdor ne doit pas être utilisé comme agent d'induction à l'anesthésie générale pour l'intubation ou comme sédatif lorsqu'un myorelaxant est utilisé.
• +Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d'autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs pourront être observés.
• +Dexdor n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée des patients. Aucune donnée pertinente n'est disponible.
• +Lorsque Dexdor est utilisé en ambulatoire, les patients doivent être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d'utiliser d'autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de dexmedetomidine, des actes, des traitements concomitants, de l'âge et de l'état du patient.
• +La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration de dexmedetomidine, incluant une dose de charge pour les actes à visée diagnostique ou chirurgicale. Une réduction de la dose devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Effets cardiovasculaires et précautions
• +Dexdor diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais à des concentrations plus élevées entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Dexdor n'est donc pas adapté chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.
• -Les effets hypotenseurs de Dexdor peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier s'ils sont non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle, tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et des sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique «Contre-indications»). L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.
• +Les effets hypotenseurs de Dexdor peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier s'ils sont non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle, tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et des sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir «Contre-indications»). L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.
• -Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l'administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge n'est donc pas recommandée. Généralement, le traitement de l'hypertension n'a pas été pas nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.
• +Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l'administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge n'est donc pas recommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement de l'hypertension n'a pas été pas nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.
• -Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d'autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs pourront être observés.
• -Il a été observé que certains patients recevant Dexdor étaient réveillés et alertes lors d'une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d'efficacité en l'absence d'autres signes cliniques et symptômes.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine en même temps qu'une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l'augmentation possible du risque d'hypotension ou de bradycardie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients avec un trouble neurologique
• +Autre
• -La sécurité d'emploi de la dexmedetomidine chez les individus présentant des antécédents d'hyperthermie maligne n'est pas connue. C'est pourquoi son utilisation est déconseillée chez ce groupe de patients. Le traitement par Dexdor devra être arrêté en cas d'apparition d'une fièvre persistante inexpliquée.
• +Dexmedetomidine peut déclencher une hyperthermie qui ne répond pas aux thérapies conventionelles.
• +Le traitement avec dexmedetomidine devra être arrêté dans l'éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît. L'utilisation chez les individus présentant des antécédents d'hyperthermie maligne n'est pas recommandée.
• +Dexdor contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml.
• -Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Dexdor ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.
• +Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Dexdor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec dexmedetomidine.
• -Non pertinent.
• +Dexdor a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être avertis du fait qu'ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu Dexdor pour un acte de sédation.
• -Dans les études en double aveugle de sédation prolongée, les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec un traitement par Dexdor étaient: bradycardie (24%), hypotonie (22%), tachycardie (15%), hypertonie (12%).
• -Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été recueillis à partir des données issues des essais cliniques en soins intensifs comprenant 3137 patients randomisés (1879 traités avec la dexmedetomidine, 864 traités avec les comparateurs actifs et 394 traités par le placebo).
• +Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs)
• +Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec dexmedetomidine en USI sont l'hypotension, l'hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25%, 15% et 13% des patients respectivement.
• +L'hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à dexmedetomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1,7% et 0,9% des patients en Unité de Soins Intensifs (USI) randomisés.
• +Sédation à visée diagnostique ou chirurgicale/sédation vigile
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec dexmedetomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sont listés ci-dessous (les protocoles d'essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables).
• +·Hypotension (55% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 30% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• +·Dépression respiratoire (38% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 35% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• +·Bradycardie (14% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 4% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• -Tableau 1: Données issues d'études cliniques
• +Données issues d'études cliniques
• -Très fréquent: bradycardie.
• +Très fréquent: bradycardie1,2.
• -Très fréquent: hypotension, hypertension.
• +Très fréquent: hypotension1,2, hypertension1,2.
• -Fréquent: dépression respiratoire
• +Très fréquent: dépression respiratoire,2,3.
• -Fréquent: nausées, vomissement, bouche sèche.
• +Fréquent: nausées2, vomissement, bouche sèche2.
• -Inconnue: Polyurie.
• -
• +Inconnue: Polyurie
• +1 Voir rubrique «Description de certains effets indésirables sélectionnés».
• +2 Evénement indésirable également observé dans les études portant sur la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale.
• +3 Occurence «fréquente» dans les études portant sur la sédation en USI.
• +Description de certains effets indésirables sélectionnés
• +
• -Population pédiatrique
• +Enfants et adolescents
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été observés lors d'études cliniques mais également à partir de données de pharmacovigilance. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de la dexmedetomidine ont atteint 60 µg/kg/h pendant 36 minutes chez un enfant de 20 mois et 30 µg/kg/h pendant 15 minutes chez un adulte. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage dans ces cas sont la bradycardie, l'hypotension, la sédation profonde, la somnolence et l'arrêt cardiaque.
• +Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été observés lors d'études cliniques mais également à partir de données de pharmacovigilance. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de la dexmedetomidine ont atteint 60 microgrammes/kg/h pendant 36 minutes chez un enfant de 20 mois et 30 microgrammes/kg/h pendant 15 minutes chez un adulte.
• +Signes et symptômes
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage dans ces cas sont la bradycardie, l'hypotension, l'hypertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire et l'arrêt cardiaque.
• +Traitement
• +
• -Pharmacodynamie
• -
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)
• +
• -Population pédiatrique
• +Procédure de sédation/sédation vigile
• +L'efficacité et la sécurité de dexmedetomidine pour la sédation de patients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale ou diagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés par placebo:
• +Essai clinique 1: patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0,5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien commençant à 0,6 microgramme/kg/h. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0,2 microgramme/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤4) sans utilisation de midazolam en médicament d'urgence était de 54% des patients recevant dexmedetomidine 1 microgramme/kg et de 40% des patients recevant dexmedetomidine 0,5 microgramme/kg comparé à 3% de patients recevant le placebo. La proportion de patients ne nécessitant pas de midazolam comme médicament d'urgence était de 48% (IC à 95%: 37% à 57%) et de 40% (IC 95%: 28% - 48%) chez les patients randomisés pour recevoir de la dexmédétomidine 1 microgramme/kg et 0,5 microgramme/kg, respectivement, comparés au groupe placebo. La dose moyenne (fourchette) de midazolam en médicament d'urgence utilisée était de 1,5 (0,5-7,0) mg dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg; 2,0 (0,5-8,0) mg dans le groupe dexmedetomidine 0,5 microgramme/kg et 4,0 (0,5-14,0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam en médicament d'urgence dans les groupes dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0,5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3,1 mg (95% IC: -3,8- -2,5) et -2,7 mg (95% IC: -3,3- -2,1) en faveur de dexmedetomidine. Le temps moyen de la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidine 1,0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidine 0,5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.
• +Essai clinique 2: patients vigiles randomisés subissant une intubation par sonde à fibre optique sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0,7 microgramme/kg/h. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥2, 53% des patients recevant dexmedetomidine n'ont pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence contre 14% des patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmedetomidine comparé au groupe placebo, la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence était 43% (95% IC: 23% -57%). La dose moyenne de midazolam en médicament d'urgence était de 1,1 mg dans le groupe dexmedetomidine et de 2,8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1,8 mg (95% IC: -2,7 - -0,86) en faveur de dexmedetomidine.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1,4 µg/kg/h et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
• +La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1,4 microgramme/kg/h et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
• -La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t½α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen est d'environ 1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres).
• +La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t1/2α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen est d'environ 1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres).
• -Suivant l'administration IV de dexmedetomidine marquée par un agent radioactif, environ 95% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4% dans les fèces après 9 jours. Les métabolites urinaires les plus fréquents sont deux isomères N-glucuronides, qui représente à eux deux 34% de la dose et N-méthyle O-glucuronide représente 14,51% de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidine sont l'acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmedetomidine et l'Oglucuronide représentant chacun environ 1,1 à 7,7% de la dose. Moins de 1% de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28% des métabolites urinaires sont des métabolites polaires non identifiés.
• -L'estimation de la demi-vie d'élimination terminale (t½) moyenne est d'environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à 51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de 69 kg.
• +Suivant l'administration IV de dexmedetomidine marquée par un agent radioactif, environ 95% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4% dans les fèces après 9 jours. Les métabolites urinaires les plus fréquents sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34% de la dose, et N-méthyle O-glucuronide, qui représentent 14,5% de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidine sont l'acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmedetomidine et l'O-glucuronide représentant chacun environ 1,1 à 7,7% de la dose. Moins de 1% de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28% des métabolites urinaires sont des métabolites polaires non identifiés.
• +L'estimation de la demi-vie d'élimination terminale (t1/2) moyenne est d'environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à 51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de 69 kg.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasma allait de 8,5% chez les sujets sains à 17,9% chez les sujets insuffisants hépatiques sévères. Les sujets présentant des niveaux d'atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t½ d'élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne de la dexmedetomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59%, 51% et 32% respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t½ moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9, 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit dosée en fonction de l'effet, il peut être nécessaire d'envisager une diminution de la dose initiale ou d'entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l'atteinte et de la réponse.
• -Patients pédiatriques
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasma allait de 8,5% chez les sujets sains à 17,9% chez les sujets insuffisants hépatiques sévères. Les sujets présentant des niveaux d'atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t1/2 d'élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne de la dexmedetomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59%, 51% et 32% respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t1/2 moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9, 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit dosée en fonction de l'effet, il peut être nécessaire d'envisager une diminution de la dose initiale ou d'entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l'atteinte et de la réponse.
• +Enfants et adolescents
• -Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 µg/kg/jour, a produit des expositions comparable aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 µg/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fÅ“tale et une diminution du poids des fÅ“tus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fÅ“tus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 µg/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 µg/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.
• +Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 microgramme/kg/jour, a produit des expositions comparable aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 microgramme/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fÅ“tale et une diminution du poids des fÅ“tus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fÅ“tus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 microgramme/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 microgramme/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.
• -Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer, solution de mannitol à 15% ou de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir la concentration souhaitée de 4 µg/ml ou de 8 µg/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.
• -Si la concentration requise est de 4 µg/ml:
• +Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer, solution de mannitol à 15% ou de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir la concentration souhaitée de 4 microgramme/ml ou de 8 microgramme/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.
• +Si la concentration requise est de 4 microgramme/ml:
• -Si la concentration requise est de 8 µg/ml:
• +Si la concentration requise est de 8 microgramme/ml:
• -Décembre 2018.
• +Juin 2019.