• -Dexdor 200 microgramme/2 ml: 18.0 mg de chlorure de sodium dont 7.08 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Dexdor 400 microgramme/4 ml: 36.0 mg de chlorure de sodium dont 14.16 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Dexdor 1000 microgramme/10 ml: 90.0 mg de chlorure de sodium dont 35.40 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• +Dexdor 200 microgrammes/2 ml: 18.0 mg de chlorure de sodium dont 7.08 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• +Dexdor 400 microgrammes/4 ml: 36.0 mg de chlorure de sodium dont 14.16 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• +Dexdor 1000 microgrammes/10 ml: 90.0 mg de chlorure de sodium dont 35.40 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle vigilance - agitation de Richmond (RASS)).
• +Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle vigilance - agitation de Richmond [RASS]).
• -Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexdor avec une dose initiale de 0.7 microgrammes/kg/heure qui pourra être ajustée par paliers allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.
• +Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexdor avec une dose initiale de 0.7 microgramme/kg/heure qui pourra être ajustée par paliers allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.
• -Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5 %, une solution de Ringer, du mannitol à 15 % ou du chlorure de sodium à 0. 9% pour atteindre les concentrations voulues de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5 %, une solution de Ringer, du mannitol à 15 % ou du chlorure de sodium à 0.9 % pour atteindre les concentrations voulues de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Normalement, Dexmedetomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmedetomidine n'est donc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.
• +Normalement, dexmedetomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmedetomidine n'est donc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.
• -La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration d'une dose de charge pour la sédation procédurale. Une réduction de la dose devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration d'une dose de charge pour la sédation procédurale. Une réduction de la dose devra être envisagée (voir «Posologie / Mode d'emploi»)
• +Mortalité auprès des patients traités en soins intensifs ≤65 ans
• +L'étude SPICE III contrôlée randomisée et pragmatique réunissant 3'904 patients en état critique pris en charge en soins intensifs n'a permis de manière générale de n'observer aucune différence en termes de mortalité à 90 jours entre le groupe de la dexmedetomidine et le groupe du traitement standard (mortalité de 29.1 % dans les deux groupes), mais elle a néanmoins permis de constater une hétérogénéité de l'effet sur la mortalité en fonction de l'âge. La dexmedetomidine a été associée au sein du groupe d'âge ≤65 ans à une mortalité supérieure à celle d'autres sédatifs (odds ratio 1.26; intervalle de confiance à 95 % 1.02 à 1.56). Le mécanisme fondamental reste certes incertain, mais cette hétérogénéité de l'effet sur la mortalité en fonction de l'âge était néanmoins la plus marquée dans les cas où la dexmedetomidine avait été administrée précocement à haute dose afin d'obtenir la sédation profonde de patients hospitalisés pour d'autres raisons que pour une prise en charge post-opératoire. Cette hétérogénéité a augmenté simultanément à la hausse du score APACHE II. L'effet sur la mortalité n'était pas décelable en cas d'administration de dexmedetomidine en vue d'une sédation légère. Chez les patients plus jeunes, ces résultats doivent être mis en balance avec le bénéfice clinique attendu de la dexmedetomidine par rapport aux autres sédatifs.
• +
• -Des cas de diabète insipide ont été rapportés en relation avec le traitement par dexmédétomidine.
• -En cas de survenue d'une polyurie, il est recommandé d'arrêter la prise de dexmédétomidine et de contrôler le taux de sodium sérique ainsi que l'osmolalité urinaire.
• -Dexdor 200 microgramme/2 ml (contient 7.08 mg de sodium) et Dexdor 400 microgramme/4 ml (contient 14.16 mg de sodium) contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule ou par flacon, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• -Dexdor 1000 microgramme/10 ml contient 35.4 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1.77 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Des cas de diabète insipide ont été rapportés en relation avec le traitement par dexmedetomidine.
• +En cas de survenue d'une polyurie, il est recommandé d'arrêter la prise de dexmedetomidine et de contrôler le taux de sodium sérique ainsi que l'osmolalité urinaire.
• +Dexdor 200 microgrammes/2 ml (contient 7.08 mg de sodium) et Dexdor 400 microgrammes/4 ml (contient 14.16 mg de sodium) contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule ou par flacon, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Dexdor 1000 microgrammes/10 ml contient 35.4 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1.77 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Dexdor a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être avertis du fait qu'ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu Dexdor pour la sédation procédurale.
• +Dexdor a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Les patients doivent être avertis du fait qu'ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu Dexdor pour la sédation procédurale.
• -Les effets indésirables sont présentés selon la classification des classes de sysèmes d'organes MedDRA (SOC) et de leur fréquence décroissante. Les fréquences suivantes sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et de leur fréquence décroissante. Les fréquences suivantes sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections endocriniennes:
• +Affections endocriniennes
• -Fréquent: hyperglycémie, hypoglycémie.
• -Peu fréquent: acidose métabolique, hypoalbuminémie.
• +Fréquents: hyperglycémie, hypoglycémie.
• +Occasionnels: acidose métabolique, hypoalbuminémie.
• -Fréquent: agitation.
• -Peu fréquent: hallucination.
• +Fréquents: agitation.
• +Occasionnels: hallucination.
• -Très fréquent: bradycardie1,2.
• -Fréquent: ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie.
• -Peu fréquent: bloc AV, diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque
• +Très fréquents: bradycardie1,2.
• +Fréquents: ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie.
• +Occasionnels: bloc AV, diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque.
• -Très fréquent: hypotension1,2, hypertension1,2.
• +Très fréquents: hypotension1,2, hypertension1,2.
• -Très fréquent: dépression respiratoire,2,3.
• -Peu fréquent: dyspnée, apnée.
• +Très fréquents: dépression respiratoire2,3.
• +Occasionnels: dyspnée, apnée.
• -Fréquent: nausées2, vomissement, bouche sèche2.
• -Peu fréquent: distension abdominale.
• +Fréquents: nausées2, vomissement, bouche sèche2.
• +Occasionnels: distension abdominale.
• -Inconnue: polyurie.
• +Fréquence inconnue: polyurie.
• -Fréquent: syndrome de sevrage, hyperthermie.
• -Peu fréquent: inefficacité du médicament, soif.
• +Fréquents: syndrome de sevrage, hyperthermie.
• +Occasionnels: inefficacité du médicament, soif.
• -Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion de Dexdor doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu'ils se manifestent cliniquement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). A des concentrations élevées, l'hypertension se présente plus fréquemment que l'hypotension. Lors d'études cliniques, des cas d'arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par un anticholinergique comme l'atropine. La réanimation était nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêt cardiaque.
• +Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion de Dexdor doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu'ils se manifestent cliniquement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). A des concentrations élevées, l'hypertension se présente plus fréquemment que l'hypotension. Lors d'études cliniques, des cas d'arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par un anticholinergique comme l'atropine.
• +La réanimation était nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêt cardiaque.
• -La dexmedetomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l'effet bradycardisant est amplifié. Comme monothérapie et chez les sujets sains la dexmedetomidine n'a relativement pas d'effet dépresseur respiratoire.
• +La dexmedetomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques.
• +Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l'effet bradycardisant est amplifié. Comme monothérapie et chez les sujets sains la dexmedetomidine n'a relativement pas d'effet dépresseur respiratoire.
• -Dans les deux études pivot menées en unité de soins intensifs chez des patients sédatés jusqu'à 14 jours, après instauration de la sédation par le propofol ou le midazolam, les patients ont été randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine ou le produit de contrôle. Le premier point d'aboutissement primaire était le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis (RASS 0 à -3). En moyenne, les valeurs s'élevaient respectivement à 64.6 % comparé à 64.7 % pour la dexmedetomidine et le propofol et 60.7 % comparé à 56.6 % pour la dexmedetomidine et le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Un plus grand nombre de patients dans les groupes sous dexmedetomidine ont abandonné l'étude prématurément en raison d'un manque d'efficacité. Toutefois, compte tenu de toutes les causes, les raisons des abandons n'étaient pas différentes de celles des groupes sous propofol ou midazolam.
• -Le deuxième point d'aboutissement primaire, à savoir la durée de la ventilation assistée, s'élevait en moyenne à 96.5 heures pour la dexmedetomidine comparé à 117.5 heures pour le propofol, et 123.0 heures pour la dexmedetomidine comparé à 164 heures pour le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives et n'avaient aucune influence sur la durée de l'hospitalisation en unité de soins intensifs ou de l'hospitalisation en général.
• +Dans les deux études pivot menées en unité de soins intensifs chez des patients sédatés jusqu'à 14 jours, après instauration de la sédation par le propofol ou le midazolam, les patients ont été randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine ou le produit de contrôle. Le premier critère d'évaluation primaire était le pourcentage de temps passé dans le niveau de sédation requis (RASS 0 à -3). En moyenne, les valeurs s'élevaient respectivement à 64.6 % comparé à 64.7 % pour la dexmedetomidine et le propofol et 60.7 % comparé à 56.6 % pour la dexmedetomidine et le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Un plus grand nombre de patients dans les groupes sous dexmedetomidine ont abandonné l'étude prématurément en raison d'un manque d'efficacité. Toutefois, compte tenu de toutes les causes, les raisons des abandons n'étaient pas différentes de celles des groupes sous propofol ou midazolam.
• +Le deuxième critère d'évaluation primaire, à savoir la durée de la ventilation assistée, s'élevait en moyenne à 96.5 heures pour la dexmedetomidine comparé à 117.5 heures pour le propofol, et 123.0 heures pour la dexmedetomidine comparé à 164 heures pour le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives et n'avaient aucune influence sur la durée de l'hospitalisation en unité de soins intensifs ou de l'hospitalisation en général.
• -Essai clinique 1: patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0.5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien
• -commençant à 0.6 microgramme/kg/h. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0.2 microgramme/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤4) sans utilisation de midazolam en médicament d'urgence était de 54 % des patients recevant dexmedetomidine 1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg comparé à 3 % de patients recevant le placebo. La proportion de patients ne nécessitant pas de midazolam comme médicament d'urgence était de 48 % (IC à 95 %: 37 % à 57 %) et de 40 % (IC 95 %: 28 % à 48 %) chez les patients randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg, respectivement, comparés au groupe placebo. La dose moyenne (fourchette) de midazolam en médicament d'urgence utilisée était de 1.5 (0.5 à 7.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg; 2.0 (0.5 à 8.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 4.0 (0.5 à 14.0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam en médicament d'urgence dans les groupes dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3.1 mg (95 % IC: -3.8 à -2.5) et -2.7 mg (95 % IC: -3.3 à -2.1) en faveur de dexmedetomidine. Le temps moyen de la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidine 1.0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.
• -Essai clinique 2: patients vigiles randomisés subissant une intubation par sonde à fibre optique sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0.7 microgramme/kg/h. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥2, 53 % des patients recevant dexmedetomidine n'ont pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence contre 14 % des patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmedetomidine comparé au groupe placebo, la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence était 43 % (95 % IC: 23 % à 57 %). La dose moyenne de midazolam en médicament d'urgence était de 1.1 mg dans le groupe dexmedetomidine et de 2.8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1.8 mg (95 % IC: -2.7 à -0.86) en faveur de dexmedetomidine.
• +Essai clinique 1: patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0.5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien commençant à 0.6 microgramme/kg/heure. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0.2 microgramme/kg/heure à 1 microgramme/kg/heure. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤4) sans utilisation de midazolam en médicament d'urgence était de 54 % dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg et de 40 % dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg comparé à 3 % dans le groupe placebo. La différence de risque concernant la proportion de patients ne nécessitant pas de midazolam comme médicament d'urgence était de 48 % (IC à 95 %: 37 % à 57 %) et de 40 % (IC 95 %: 28 % à 48 %) chez les patients randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg, respectivement, comparé au placebo. La dose médiane (intervalle) de midazolam en médicament d'urgence était de 1.5 (0.5 à 7.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg, de 2.0 (0.5 à 8.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et de 4.0 (0.5 à 14.0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam en médicament d'urgence dans les groupes dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3.1 mg (95 % IC: -3.8 à -2.5) et -2.7 mg (95 % IC: -3.3 à -2.1) en faveur de dexmedetomidine. Le delai médian avant la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidine 1.0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.
• +Essai clinique 2: patients vigiles subissant une intubation par sonde à fibre optique sous anesthésie locale avant des mesures chirurgicales ou diagnostiques ont été randomisés pour recevoir une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0.7 microgramme/kg/heure. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥2, 53 % des patients recevant dexmedetomidine n'ont pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence contre 14 % des patients recevant le placebo. La différence de risque concernant la proportion de patients dans le groupe dexmedetomidine n'ayant pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence était de 43 % (95 % IC: 23 % à 57 %) comparé au placebo. La dose moyenne de midazolam en médicament d'urgence était de 1.1 mg dans le groupe dexmedetomidine et de 2.8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1.8 mg (95 % IC: -2.7 à -0.86) en faveur de dexmedetomidine.
• -La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0.2 à 1.4 microgramme/kg/h et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
• +La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
• -La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t½α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen est d'environ 1.16 à 2.16 l/kg (90 à 151 litres). La dexmedetomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0.85 à 85 ng/ml. La dexmedetomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à l'Alpha 1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmedetomidine dans le plasma à l'albumine sérique.
• +La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t½α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen est d'environ 1.16 à 2.16 l/kg (90 à 151 litres).
• +La dexmedetomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0.85 à 85 ng/ml. La dexmedetomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à l'Alpha 1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmedetomidine dans le plasma à l'albumine sérique.
• -La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques: N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P-450 catalyse la formation de deux autres métabolites circulants, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine produit par l'hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmedetomidine et H-3 produit par l'oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.
• +La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques: N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P450 catalyse la formation de deux autres métabolites circulants, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine produit par l'hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmedetomidine et H-3 produit par l'oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.
• -Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 microgramme/kg/jour, a produit des expositions comparable aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 microgramme/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 microgramme/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 microgramme/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.
• +Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 microgrammes/kg/jour, a produit des expositions comparable aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 microgrammes/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 microgrammes/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 microgrammes/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5 %, une solution de Ringer, solution de mannitol à 15 % ou de chlorure de sodium à 0.9 % pour obtenir la concentration souhaitée de 4 microgramme/ml ou de 8 microgramme/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.
• -Si la concentration requise est de 4 microgramme/ml:
• +Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5 %, une solution de Ringer, solution de mannitol à 15 % ou de chlorure de sodium à 0.9 % pour obtenir la concentration souhaitée de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.
• +Si la concentration requise est de 4 microgrammes/ml:
• -Si la concentration requise est de 8 microgramme/ml:
• +Si la concentration requise est de 8 microgrammes/ml:
• -Dexdor 400 microgrammes/4 ml, flacon: présentations à 4 flacons (A).
• +Dexdor 400 microgrammes/4 ml, flacon: présentation à 4 flacons (A).
• -Octobre 2021.
• +Janvier 2022.