• -Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement. La dose doit être diluée et administrée par voie intraveineuse en 15 minutes (cf. «Autres remarques» et «Remarques concernant la manipulation»).
• +Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement. La dose doit être diluée et administrée par voie intraveineuse en 15 minutes (cf. «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation»).
• -La dose initiale recommandée est de 2× 250 mg/jour, elle peut être augmentée après 2 semaines à la dose de 2× 500 mg/jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 2× 1500 mg/jour.
• +La dose initiale recommandée est de 2× 250 mg/jour et la dose peut être augmentée après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 2× 1500 mg/jour.
• -La posologie thérapeutique initiale est de 2× 500 mg par jour. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 2× 1500 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 2× 500 mg/par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• +La posologie thérapeutique initiale est de 2× 500 mg par jour. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 2x 1500 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 2× 500 mg par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• -Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié du dosage d'entretien journalier est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
• +Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié du dosage d'entretien journalier est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m².
• -Pour ce qui est de la situation globale modifiée du patient, on ne dispose d'aucune expérience concernant la sécurité et l'efficacité des associations thérapeutiques anticonvulsivants. C'est pourquoi le médecin doit surveiller très étroitement le patient et le cas échéant, procéder à d'autres modifications du traitement anticonvulsivant.
• +Pour ce qui est de la situation globale modifiée du patient, on ne dispose d'aucune expérience concernant la sécurité et l'efficacité des associations thérapeutiques anticonvulsivantes. C'est pourquoi le médecin doit surveiller très étroitement le patient et le cas échéant, procéder à d'autres modifications du traitement anticonvulsivant.
• +Hémogramme:
• +En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).
• +
• -In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol. À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. Des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments sont assez improbable à cause d'une inhibition ou induction enzymatique.
• -Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• +In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque et le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes. À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• +Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du principal métabolite reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• -Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• +Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• -On ne dispose pas d'études suffisantes et fiables concernant l'utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l'issue de la grossesse chez plus d'un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
• -Si la plupart des données n'indiquent pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d'exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d'autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres antiépileptiques induisent un risque plus élevé d'effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Lévétiracétam Sandoz ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée − selon sa combinaison − à un risque plus élevé de malformations congénitales.
• +Grossesse
• +Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec lévétiracétam in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.
• +Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
• -L'interruption d'un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l'enfant à naître.
• +Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.
• -Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.
• +Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.
• -Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles du lévétiracétam a été employé en association avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.
• -Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors des études ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42,2% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles du lévétiracétam a été employé avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.
• +Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors des études ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• -Expériences après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»)
• +Expériences après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
• -Expérience après commercialisation: choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie.
• +Expérience après commercialisation: choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam.
• +Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
• +Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang1.
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +1 La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• -Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
• -Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
• -Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2 A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.
• +Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in-vitro et in-vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
• +Des études in-vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
• +Par ailleurs, des études in-vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2 A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.
• -L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• +L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• -Rien n'indique des différences pertinentes spécifiques du sexe ou de la race, ou des variations lors du nycthémère. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.
• +Rien n'indique des différences pertinentes spécifiques du sexe ou de l'origine éthnique, ou des variations lors du nycthémère. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.
• -Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé après administration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de 51 µg/ml ± 19.
• +Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé après administration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de 51 µg/ml ± 19 µg/ml.
• -Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.
• +Une interconversion des énantiomères n'a été observée in-vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.
• -L'efficacité et la sécurité de la solution pour perfusion de lévétiracétam n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de <16 ans. C'est pourquoi on ne dispose que de données issues d'études relatives aux formes d'administration orales (cf. Informations professionnelles de Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés ou solutés de Lévétiracétam d'autres fournisseurs).
• +L'efficacité et la sécurité de la solution pour perfusion de lévétiracétam n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de <16 ans. C'est pourquoi on ne dispose que de données issues d'études relatives aux formes d'administration orales (cf. Information professionnelle de Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés ou solutés de lévétiracétam d'autres fournisseurs).
• -Les études chez l'animal nouveau-né et juvénile (rat et chien) n'ont mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition chez les animaux était beaucoup plus grande que celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.
• +Les études chez l'animal nouveau-né et juvénile (rat et chien) n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standards d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition chez les animaux était beaucoup plus grande que celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.
• -Chaque flacon-ampoule à 5 ml de solution concentrée pour perfusion Lévétiracétam Sandoz contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans le/les flacon(s)-ampoule(s) et dilué avec 100 ml de chlorure de sodium (0,9%), de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. Le produit est injecté par voie intraveineuse pendant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour l'obtention d'une dose précise est présenté dans le tableau ci-dessous:
• +Chaque flacon-ampoule à 5 ml de solution concentrée pour perfusion Lévétiracétam Sandoz contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans le/les flacon(s)-ampoule(s) et dilué avec 100 ml de chlorure de sodium 0,9%, de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. Le produit est injecté par voie intraveineuse pendant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour l'obtention d'une dose précise est présenté dans le tableau ci-dessous:
• -Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion est compatible avec les médicaments suivants: lorazépam, diazépam, valproate sodique.
• +Lévétiracétam Sandoz solution concentrée pour perfusion est compatible avec les médicaments suivants: Lorazépam, diazépam, valproate sodique.
• -Septembre 2016.
• +Décembre 2017.