• -Léflunomide-Mepha 10 mg: Lactab avec 10 mg de léflunomide.
• -Léflunomide-Mepha 20 mg (avec rainure décorative): Lactab avec 20 mg de léflunomide.
• -Léflunomide-Mepha 100 mg (avec rainure décorative): Lactab avec 100 mg de léflunomide.
• +Leflunomid-Mepha 10 mg: Lactab avec 10 mg de léflunomide.
• +Leflunomid-Mepha 20 mg (avec rainure décorative): Lactab avec 20 mg de léflunomide.
• +Leflunomid-Mepha 100 mg (avec rainure décorative): Lactab avec 100 mg de léflunomide.
• -Les Lactab de Léflunomide-Mepha doivent être avalés sans être croqués avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• +Les Lactab de Leflunomid-Mepha doivent être avalés sans être croqués avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• -Léflunomide-Mepha ne doit être administré aux patients que sous surveillance médicale.
• -Le métabolite actif du léflunomide, l'A771726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• +Leflunomid-Mepha ne doit être administré aux patients que sous surveillance médicale.
• +Le métabolite actif du léflunomide, l'A771726 (tériflunomide), a une demivie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• -L'A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de l'A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Léflunomide-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.
• +L'A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de l'A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Leflunomid-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.
• -Si des réactions hématologiques à retentissement clinique apparaissent (y inclue une pancytopénie), le traitement par Léflunomide-Mepha et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être instaurée.
• +Si des réactions hématologiques à retentissement clinique apparaissent (y inclue une pancytopénie), le traitement par Leflunomid-Mepha et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être instaurée.
• -Warfarine: des cas d'élévation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et faire le suivi de l'INR.
• +Warfarine (et dérivés de la coumarine): des cas d'élévation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et faire le suivi de l'INR.
• -Les substrats BCRP: bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Les substrats Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• -Effet sur les substrats BCRP et/ou OATP B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• +Effet sur les substrats BCRP et/ou Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• -Il est recommandé que les femmes en âge de procréer ne reçoivent Léflunomide-Mepha qu'après confirmation qu'elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Lors d'une étude ayant administré à des volontaires saines du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d'éthinylestradiol, aucune réduction de l'activité contraceptive de la pilule n'a été observée, et la pharmacocinétique de l'A771726 est demeurée dans les limites prévisibles.
• +Il est recommandé que les femmes en âge de procréer ne reçoivent Leflunomid-Mepha qu'après confirmation qu'elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Lors d'une étude ayant administré à des volontaires saines du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d'éthinylestradiol, aucune réduction de l'activité contraceptive de la pilule n'a été observée, et la pharmacocinétique de l'A771726 est demeurée dans les limites prévisibles.
• -Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000).
• +Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• -Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi l’incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.
• +Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi l'incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.
• -On sait que le risque d’affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors d’utilisation de certains immunosuppresseurs.
• +On sait que le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors d'utilisation de certains immunosuppresseurs.
• -L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.
• +L'utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d'effets hématologiques.
• -Occasionnellement une hypokaliémie, une hyperlipidémie, une hypophosphatémie. Les taux d’acide urique diminuent généralement.
• +Occasionnellement une hypokaliémie, une hyperlipidémie, une hypophosphatémie. Les taux d'acide urique diminuent généralement.
• -Fréquemment élévation des paramètres hépatiques (transaminases [notamment les ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine),
• -Rarement une hépatite, ictère/cholestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale.
• +Fréquemment élévation des paramètres hépatiques (transaminases [notamment les ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine).
• +Rarement une hépatite, ictère/cholestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.
• -Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• +Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)
• -Fréquemment on a observé une ténosynovite, et occasionnellement une rupture tendineuse; une relation de cause à effet n’a pas pu être prouvée.
• +Fréquemment on a observé une ténosynovite, et occasionnellement une rupture tendineuse; une relation de cause à effet n'a pas pu être prouvée.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d’une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d’un effet indésirable sévère ou s’il s’avère nécessaire, pour toute autre raison, d’éliminer rapidement l’A771726 de l’organisme, des mesures d’élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent. répétées, en fonction de l’état clinique du patient.
• +Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet indésirable sévère ou s'il s'avère nécessaire, pour toute autre raison, d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent. répétées, en fonction de l'état clinique du patient.
• -Etude post-marketing
• +Etude post-marketing:
• -Léflunomide-Mepha 10 mg, Lactab: 30, 100 (A)
• -Léflunomide-Mepha 20 mg, Lactab (avec rainure décorative): 30, 100 (A)
• -Léflunomide-Mepha 100 mg, Lactab (avec rainure décorative): 3 (A)
• +Leflunomid-Mepha 10 mg, Lactab: 30, 100 (A)
• +Leflunomid-Mepha 20 mg, Lactab (avec rainure décorative): 30, 100 (A)
• +Leflunomid-Mepha 100 mg, Lactab (avec rainure décorative): 3 (A)
• -Août 2015.
• +Septembre 2015.