• -Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule la plus petite quantité de comprimés pelliculés de Mirtazapine Spirig HC devra être délivrée au patient pour réduire en harmonie avec le bon management du patient le risque d'un surdosage.
• +Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule la plus petite quantité de comprimés pelliculés de Mirtazapine Spirig HC devra être délivrée au patient pour réduire le risque d'un surdosage en harmonie avec le bon management du patient.
• -Epilepsie et un syndrome cérébral organique: bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, comme les autres antidépresseurs, le traitement par Mirtazapine Spirig HC doit être instauré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
• -Insuffisance hépatique: après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ 35% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d'environ 55%.
• -Insuffisance rénale: après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée (10 ml/min. ≤ clairance de la créatinine <40 ml/min.) et sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min.), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement de 30% et 50%, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55% et 115%. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (40 ml/min. ≤ clairance de la créatinine <80 ml/min.) et le groupe témoin.
• -Pathologies cardiaques, telle que troubles de la conduction, angine de poitrine ou infarctus du myocarde récent: les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence.
• -Une pression artérielle basse.
• -Diabète sucré: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie de l'insuline et/ou des hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
• -Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte
• -Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques; les pensées paranoïdes peuvent être majorées.
• -Les patients doivent être étroitement surveillés concernant l'éventuel «switch» (virage en phase maniaque). Le traitement par mirtazapine doit être arrêté chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
• -Bien que mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement au long cours peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être liés à la pathologie sous-jacente. Comme précisé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par mirtazapine.
• -Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'il y ait peu de risques d'effets secondaires avec mirtazapine du fait de sa très faible activité anticholinergique).
• -Akathisie/agitation psychomotrice: l'utilisation d'antidépresseurs a été associée au développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au début du traitement. Une augmentation de la dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.
• +·Epilepsie et un syndrome cérébral organique: bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, comme les autres antidépresseurs, le traitement par Mirtazapine Spirig HC doit être instauré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
• +·Insuffisance hépatique: après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ 35% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d'environ 55%.
• +·Insuffisance rénale: après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée (10 ml/min. ≤ clairance de la créatinine <40 ml/min.) et sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min.), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement de 30% et 50%, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55% et 115%. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (40 ml/min. ≤ clairance de la créatinine <80 ml/min.) et le groupe témoin.
• +·Pathologies cardiaques, telle que troubles de la conduction, angine de poitrine ou infarctus du myocarde récent: les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence.
• +·Une pression artérielle basse.
• +·Diabète sucré: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie de l'insuline et/ou des hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
• +Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte:
• +·Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques; les pensées paranoïdes peuvent être majorées.
• +·Les patients doivent être étroitement surveillés concernant l'éventuel «switch» (virage en phase maniaque). Le traitement par mirtazapine doit être arrêté chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
• +·Bien que mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement au long cours peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être liés à la pathologie sous-jacente. Comme précisé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par mirtazapine.
• +·Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'il y ait peu de risques d'effets secondaires avec mirtazapine du fait de sa très faible activité anticholinergique).
• +·Akathisie/agitation psychomotrice: l'utilisation d'antidépresseurs a été associée au développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au début du traitement. Une augmentation de la dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.
• +·Après la mise sur le marché de la mirtazapine, des cas d'allongement de l'intervalle QT, de torsades de pointes, de tachycardie ventriculaire et de décès subit ont été rapportés. La majorité de ces rapports était liée à un surdosage et concernait des patients ayant présenté d'autres facteurs de risque favorisant un allongement du QT, y compris une utilisation simultanée d'autres médicaments pouvant causer un allongement du QTc (voir «Interactions» et «Surdosage»). Les patients atteints de maladies cardio-vasculaires ou ayant des antécédents familiaux d'allongement du QT doivent être traités avec prudence, de même que les patients utilisant simultanément d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QTc.
• +
• -Les inducteurs de la CYP3A4, comme la carbamazépine et la phénytoïne, entraînent un doublement de la clairance de la mirtazapine, ce qui cause une diminution moyenne des concentrations plasmatiques de mirtazapine de respectivement 60% et 45%. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, provoque une augmentation de 40% du taux plasmatique de mirtazapine et une augmentation de 50% de l'ASC.
• -Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur de la CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50%. Des précautions doivent être prises et il est éventuellement nécessaire de réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4, des inhibiteurs de protéase du VIH, des antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
• -Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent en cas de traitement associant la mirtazapine à la paroxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.
• +·Les inducteurs de la CYP3A4, comme la carbamazépine et la phénytoïne, entraînent un doublement de la clairance de la mirtazapine, ce qui cause une diminution moyenne des concentrations plasmatiques de mirtazapine de respectivement 60% et 45%. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
• +·L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, provoque une augmentation de 40% du taux plasmatique de mirtazapine et une augmentation de 50% de l'ASC.
• +·Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur de la CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50%. Des précautions doivent être prises et il est éventuellement nécessaire de réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4, des inhibiteurs de protéase du VIH, des antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
• +·Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent en cas de traitement associant la mirtazapine à la paroxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.
• -La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase) ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par inhibiteurs de la MAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par inhibiteurs de la MAO (cf. aussi «Contre-indications»).
• -De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, lithium, ISRS, venlafaxine, préparations à base de millepertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique «Effets indésirables»).
• -La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif des benzodiazépines ou d'autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés); la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la mirtazapine.
• -La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif nerveux central de l'alcool; les patients doivent donc renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
• -Lors de l'administration d'une dose quotidienne de 30 mg de mirtazapine, on a constaté une augmentation statistiquement significatif de l'INR (International-Normalised-Ratio) chez des patients traités simultanément par la warfarine. Étant donné qu'une majoration de cet effet à des doses plus fortes de mirtazapine ne peut pas être exclu, il faut surveiller l'INR en cas d'administration concomitante de warfarine et de mirtazapine.
• +·La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase) ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par inhibiteurs de la MAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par inhibiteurs de la MAO (cf. aussi «Contre-indications»).
• +·De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, bleu de méthylène, lithium, ISRS, venlafaxine, préparations à base de millepertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique «Effets indésirables»).
• +·La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif des benzodiazépines ou d'autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés); la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la mirtazapine.
• +·La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif nerveux central de l'alcool; les patients doivent donc renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
• +·Lors de l'administration d'une dose quotidienne de 30 mg de mirtazapine, on a constaté une augmentation statistiquement significatif de l'INR (International-Normalised-Ratio) chez des patients traités simultanément par la warfarine. Étant donné qu'une majoration de cet effet à des doses plus fortes de mirtazapine ne peut pas être exclu, il faut surveiller l'INR en cas d'administration concomitante de warfarine et de mirtazapine.
• +·Le risque d'allongement du QT et/ou d'arythmies ventriculaires (p.ex. torsades de pointes) peut être accru lors d'une utilisation simultanée de médicaments causant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. certains antipsychotiques et antibiotiques) ou lors d'un surdosage de mirtazapine.
• +
• -très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10; ≥1/100); peu fréquent (<1/100; ≥1/1000); rare (<1/1000; ≥1/10000).
• +très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10; ≥1/100); occasionnels (<1/100; ≥1/1000); rares (<1/1000; ≥1/10000).
• -Très fréquent: prise de poids¹ (11,6%), augmentation de l'appétit¹ (11,1 %).
• +Très fréquent: prise de poids¹ (11,6%), augmentation de l'appétit¹ (11,1%).
• -Fréquent: rêves anormaux, confusion, anxiété²/5, insomnies³,5.
• +Fréquent: rêves anormaux, confusion, anxiété²,5, insomnies³,5.
• -Fréquence indéterminée: Arythmies.
• +Fréquence indéterminée: Arythmies, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, torsade de pointes7​.
• -Fréquent: ausées³, diarrhée², vomissements².
• +Fréquent: ausées³, diarrhée², vomissements², constipation1.
• -Fréquence indéterminée: Å“dème de la sphère buccale, pancréatite.
• +Rare: pancréatite.
• +Fréquence indéterminée: Å“dème de la sphère buccale, salivation accrue.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquence indéterminée: rétention urinaire.
• +Investigations
• +Fréquence indéterminée: Elévation de la créatine kinase.
• -² Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par mirtazapine qu'avec le placebo, mais sans différence statistiquement significative.
• -³ Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec mirtazapine.
• +² Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment sous placebo que sous Mirtazepin, mais sans différence statistiquement significative.³ Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec mirtazapine.
• +7 La majorité de ces rapports étaient liés à un surdosage ou concernaient des patients qui présentaient d'autres facteurs de risque d'allongement du QT ou de torsade de pointes, tels que prise concomitante de médicaments qui allongent le QTc ou présence de pathologies cardio-vasculaires, (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage»).
• +
• -Dans l'ensemble, le profil des effets secondaires de la mirtazapine chez les enfants et les adolescents entre 7 et 18 ans était semblable à celui des adultes. Les effets indésirables suivants ont été observés très fréquemment et fréquemment chez les enfants dans des études cliniques: prise de poids (48,8% sous mirtazapine versus 5,7% sous placebo), urticaire (11,8% sous mirtazapine versus 6,8% sous placebo) et hypertriglycéridémie (2,9% sous mirtazapine versus 0% sous placebo).
• -Concernant d'autres effets indésirables chez les enfants et les adolescents tels que suicidalité et hostilité, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Dans l'ensemble, le profil des effets secondaires de la mirtazapine chez les enfants et les adolescents entre 7 et 18 ans était semblable à celui des adultes. Les effets indésirables suivants ont été observés très fréquemment et fréquemment chez les enfants dans des études cliniques: prise de poids (48,8% sous mirtazapine versus 5,7% sous placebo), urticaire (11,8% sous mirtazapine versus 6,8% sous placebo) et hypertriglycéridémie (2,9% sous mirtazapine versus 0% sous placebo). Concernant d'autres effets indésirables chez les enfants et les adolescents tels que suicidalité et hostilité, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Cependant, des conséquences graves (y compris mortelles) sont également possibles après la prise de doses très largement supérieures aux doses thérapeutiques (surtout en cas de surdosage de plusieurs médicaments). En cas de surdosage, réaliser un lavage d'estomac et instaurer un traitement symptomatique pour soutenir les fonctions vitales.
• -L'utilisation de charbon activé peut être envisagée.
• +Cependant, des conséquences graves (y compris mortelles) sont également possibles après la prise de doses très largement supérieures aux doses thérapeutiques (surtout en cas de surdosage de plusieurs médicaments). Dans de tels cas, des allongements du QT et des torsades de pointes ont également été rapportés. En cas de surdosage, réaliser un lavage d'estomac et instaurer un traitement symptomatique pour soutenir les fonctions vitales.
• +Les patients doivent être soumis à une surveillance par ECG. L'utilisation de charbon activé peut être envisagée.
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• -Octobre 2012.
• +Juin 2016.