• -Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (71,5 mg par gélule), natrii laurilsulfas, povidonum K29/32, carboxymethylamylum natricum, talcum, magnesii stearas.
• +Cellulosummicrocristallinum, lactosummonohydricum (71,5 mg par gélule), natriilaurilsulfas, povidonum K29/32, carboxymethylamylumnatricum, talcum, magnesiistearas.
• -Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, titanii dioxidum, gelatinum.
• +Ferrumoxydatumrubrum, ferrumoxydatumnigrum, titaniidioxidum,gelatinum.
• -Lacca, ferrum oxydatum nigrum.
• +Lacca, ferrumoxydatumnigrum.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule d'Erivedge contenant 150 mg de vismodégib avec un corps opaque de couleur chair (inscription "150 mg" ) et un capuchon opaque gris (inscription "VISMO" ).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique "Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique "Pharmacocinétique, cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -L'utilisation d'Erivedge n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +L'utilisation d'Erivedge n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) (voir "Mises en garde et précautions" , "Effets indésirables" et "Données précliniques" ).
• -·Brochure d'information des patients «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux patients prenant Erivedge».
• -·Carte d'information destinée aux patients.
• -·Brochure destinée aux médecins «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux médecins prescrivant Erivedge».
• -·Carte d'information destinée aux médecins et au personnel médical.
• -·Formulaire prouvant que l'information a été transmise avec la déclaration de consentement du patient.
• -Tous les patients, hommes et femmes, doivent être exhaustivement informés par le médecin du risque tératogène et des mesures contraceptives obligatoires telles qu'elles sont décrites dans le programme de prévention de la grossesse. Le médecin doit s'assurer que:
• -·Le patient confirme qu'il satisfait aux conditions susmentionnées par sa déclaration de consentement dans le formulaire prouvant que l'information a été transmise.
• -·Les patientes sont aptes et prêtes à respecter les mesures de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la prise de la dernière dose.
• -·Des tests de grossesse avec un résultat négatif ont été réalisés et documentés en conséquence dans les 7 jours au maximum précédant le traitement, puis tous les mois pendant le traitement (jour du test de grossesse = jour 1).
• -·Les hommes sont aptes et prêts à utiliser des préservatifs avec un spermicide (si disponible) lors des rapports sexuels avec des femmes pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après la prise de la dernière dose.
• +-Brochure d'information des patients "Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux patients prenant Erivedge" .
• +-Carte d'information destinée aux patients.
• +-Brochure destinée aux médecins "Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux médecins prescrivant Erivedge" .
• +-Carte d'information destinée aux médecins et au personnel médical.
• +-Formulaire prouvant que l'information a été transmise avec la déclaration de consentement du patient.
• +Tous les patients, hommes et femmes, doivent être exhaustivement informés par le médecin du risque tératogène et des mesures contraceptives obligatoires telles qu'elles sont décrites dans le programme de prévention de la grossesse. Le médecindoits'assurerque:
• +-Le patient confirme qu'il satisfait aux conditions susmentionnées par sa déclaration de consentement dans le formulaire prouvant que l'information a été transmise.
• +-Les patientes sont aptes et prêtes à respecter les mesures de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la prise de la dernière dose.
• +-Des tests de grossesse avec un résultat négatif ont été réalisés et documentés en conséquence dans les 7 jours au maximum précédant le traitement, puis tous les mois pendant le traitement (jour du test de grossesse = jour 1).
• +-Les hommes sont aptes et prêts à utiliser des préservatifs avec un spermicide (si disponible) lors des rapports sexuels avec des femmes pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après la prise de la dernière dose.
• -Erivedge peut compromettre la fertilité (voir rubrique «Données précliniques, Fertilité et développement embryo-fœtal»). On ne sait pas si cette altération est réversible. Avant le début du traitement, il convient d'évoquer des mesures visant à préserver la fertilité avec les femmes en âge de procréer.
• +Erivedge peut compromettre la fertilité (voir rubrique "Données précliniques, Fertilité et développement embryo-fœtal" ). On ne sait pas si cette altération est réversible. Avant le début du traitement, il convient d'évoquer des mesures visant à préserver la fertilité avec les femmes en âge de procréer.
• -Une fermeture prématurée des cartilages épiphysaires et une puberté précoce ont été observées chez des patients pédiatriques traités par Erivedge. Dans certains cas de fusion prématurée des cartilages épiphysaires, ce processus a continué de progresser malgré l'arrêt du médicament. Au vu de ces conclusions (voir également «Effets indésirables» et «Données précliniques»), Erivedge ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Une fermeture prématurée des cartilages épiphysaires et une puberté précoce ont été observées chez des patients pédiatriques traités par Erivedge. Dans certains cas de fusion prématurée des cartilages épiphysaires, ce processus a continué de progresser malgré l'arrêt du médicament. Au vu de ces conclusions (voir également "Effets indésirables" et "Données précliniques" ), Erivedge ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Lors de l'utilisation après commercialisation, des effets indésirables cutanés sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés, notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET), de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager le pronostic vital (voir rubrique «Effets indésirables»). Si l'une de ces réactions survient chez un patient/une patiente en lien avec l'utilisation de vismodégib, le traitement par le vismodégib de ce patient/cette patiente ne devra jamais être repris.
• +Lors de l'utilisation après commercialisation, des effets indésirables cutanés sévères (severecutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés, notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET), de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drugreactionswitheosinophilia and systemicsymptoms, DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager le pronostic vital (voir rubrique "Effets indésirables" ). Si l'une de ces réactions survient chez un patient/une patiente en lien avec l'utilisation de vismodégib, le traitement par le vismodégib de ce patient/cette patiente ne devra jamais être repris.
• -Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, des tumeurs cutanées bénignes (kératoacanthomes et pilomatrixomes) ont été observées chez des rats traités par le vismodégib (voir rubrique «Données précliniques»). La signification de cette observation pour l'être humain n'est pas claire.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, des tumeurs cutanées bénignes (kératoacanthomes et pilomatrixomes) ont été observées chez des rats traités par le vismodégib (voir rubrique "Données précliniques" ). La signification de cette observation pour l'être humain n'est pas claire.
• -Les capsules d'Erivedge contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
• +Les capsules d'Erivedge contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement "sans sodium" .
• -Erivedge est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Le vismodégib peut entraîner la mort de l'embryon/du fœtus ou des malformations congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci.
• -On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation d'Erivedge chez les femmes enceintes. Le vismodégib a eu des propriétés embryotoxiques et tératogènes au cours de l'expérimentation animale. Compte tenu du rôle clé de la voie de signalisation Hedgehog pour l'embryogenèse et des effets connus du vismodégib sur le développement pré- et postnatal (voir «Données préclinique»), les patientes en âge de procréer doivent être informées qu'elle ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après l'arrêt du traitement par Erivedge. Les femmes en âge de procréer doivent appliquer deux méthodes contraceptives fiables (dont une méthode à barrière de spermicide, si disponible) pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). Les méthodes contraceptives primaires acceptables (pour autant qu'elles soient appropriées d'un point de vue médical) sont les suivantes: contraceptifs hormonaux combinés, implants hormonaux sous-cutanés, patches hormonaux, contraceptifs hormonaux (systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel, dépôt d'acétate de médroxyprogestérone), stérilisation tubaire, vasectomie et pessaires intra-utérins (IUD). Les méthodes de contraception secondaires fiables (méthodes de barrière) sont les suivantes: tous les préservatifs masculins (avec spermicide, si disponible) ou diaphragmes (avec spermicide, si disponible). Si la patiente tombe enceinte, présente un retard de menstruation ou suspecte pour d'autres raisons l'éventualité d'une grossesse, elle doit en aviser son médecin traitant et arrêter immédiatement le traitement par Erivedge.
• +Erivedge est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir "Contre-indications" ). Le vismodégib peut entraîner la mort de l'embryon/du fœtus ou des malformations congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci.
• +On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation d'Erivedge chez les femmes enceintes. Le vismodégib a eu des propriétés embryotoxiques et tératogènes au cours de l'expérimentation animale. Compte tenu du rôle clé de la voie de signalisation Hedgehog pour l'embryogenèse et des effets connus du vismodégib sur le développement pré- et postnatal (voir "Données préclinique" ), les patientes en âge de procréer doivent être informées qu'elle ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après l'arrêt du traitement par Erivedge. Les femmes en âge de procréer doivent appliquer deux méthodes contraceptives fiables (dont une méthode à barrière de spermicide, si disponible) pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci (voir "Mises en garde et précautions" ). Les méthodes contraceptives primaires acceptables (pour autant qu'elles soient appropriées d'un point de vue médical) sont les suivantes: contraceptifs hormonaux combinés, implants hormonaux sous-cutanés, patches hormonaux, contraceptifs hormonaux (systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel, dépôt d'acétate de médroxyprogestérone), stérilisation tubaire, vasectomie et pessaires intra-utérins (IUD). Les méthodes de contraception secondaires fiables (méthodes de barrière) sont les suivantes: tous les préservatifs masculins (avec spermicide, si disponible) ou diaphragmes (avec spermicide, si disponible). Si la patiente tombe enceinte, présente un retard de menstruation ou suspecte pour d'autres raisons l'éventualité d'une grossesse, elle doit en aviser son médecin traitant et arrêter immédiatement le traitement par Erivedge.
• -On ne sait pas si le vismodégib passe dans le lait maternel. En raison du risque de développement d'anomalies graves du développement chez le nourrisson allaité et l'enfant en bas âge, Erivedge est contre-indiqué chez des mères qui allaitent. Les patientes ne sont pas autorisées à allaiter durant les 24 mois qui suivent la dernière dose d'Erivedge (voir «Contre-indications»).
• +On ne sait pas si le vismodégib passe dans le lait maternel. En raison du risque de développement d'anomalies graves du développement chez le nourrisson allaité et l'enfant en bas âge, Erivedge est contre-indiqué chez des mères qui allaitent. Les patientes ne sont pas autorisées à allaiter durant les 24 mois qui suivent la dernière dose d'Erivedge (voir "Contre-indications" ).
• -Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes (selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquences et répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000); «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles»).
• +Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes (selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquences et répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000); "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles" ).
• -Très fréquents: aménorrhée 30 % (10 des 138 patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé étaient des femmes en âge de procréer. 3 de ces patientes (30 %) ont développé une aménorrhée sous traitement) (Grad 3: 20 %).
• +Très fréquents: aménorrhée 30 % (10 des 138 patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé étaient des femmes en âge de procréer. 3 de ces patientes (30 %) ont développé une aménorrhée sous traitement) (Grad3: 20 %).
• -* L'augmentation du taux d'enzymes hépatiques comprend les «termes préférentiels» suivants pour les effets indésirables rapportés: augmentation des taux d'enzymes hépatiques, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), paramètres de la fonction hépatique anormaux, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gammaglutamyltransférase (GGT) et augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +* L'augmentation du taux d'enzymes hépatiques comprend les "termes préférentiels" suivants pour les effets indésirables rapportés: augmentation des taux d'enzymes hépatiques, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), paramètres de la fonction hépatique anormaux, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gammaglutamyltransférase (GGT) et augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de l'étude observationnelle faisant suite à l'autorisation de mise sur le marché d'Erivedge, sur la base de rapports d'IIS (Investigator Initiated Studies; études initiées à la demande de l'investigateur) et de publications:
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: fermeture prématurée des cartilages épiphysaires (voir «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).
• -Affections endocriniennes: puberté précoce (voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de l'étude observationnelle faisant suite à l'autorisation de mise sur le marché d'Erivedge, sur la base de rapports d'IIS (InvestigatorInitiatedStudies; études initiées à la demande de l'investigateur) et de publications:
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: fermeture prématurée des cartilages épiphysaires (voir "Mises en garde et précautions" , "Posologie/Mode d'emploi" et "Données précliniques" ).
• +Affections endocriniennes: puberté précoce (voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes (SHH4476g) a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locally advanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.
• +Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes (SHH4476g) a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locallyadvanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.
• -Un patient avait répondu au traitement (appelé alors «responder») lorsqu'au moins un des critères suivants était rempli et que le patient n'avait pas présenté de progression:
• -(1) diminution ≥30 % de la taille des lésions cibles [somme des plus grands diamètres (SGD)] après le début du traitement, objectivée par l'imagerie;
• -(2) diminution ≥30 % de la SGD des dimensions visibles de l'extérieur des lésions cibles après le début du traitement;
• -(3) guérison complète des ulcérations dans toutes les lésions cibles.
• +Un patient avait répondu au traitement (appelé alors "responder" ) lorsqu'au moins un des critères suivants était rempli et que le patient n'avait pas présenté de progression:
• +(1) diminution ≥30 % de la taille des lésions cibles [somme des plus grands diamètres (SGD)] après le début du traitement, objectivée par l'imagerie;
• +(2) diminution ≥30 % de la SGD des dimensions visibles de l'extérieur des lésions cibles après le début du traitement;
• +(3) guérison complète des ulcérations dans toutes les lésions cibles.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.