• -Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].
• +Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• -Acide zolédronique Onco Sandoz contient le même principe actif que Zolédronate Osteo Sandoz (acide zolédronique). Les patients traités par Acide zolédronique Onco Sandoz ne doivent pas être traités en même temps par Zolédronate Osteo Sandoz.
• +Acide zolédronique Onco Sandoz contient le même principe actif que Zolédronate Osteo Sandoz (acide zolédronique). Les patients traités par Acide zolédronique Onco Sandoz ne doivent pas être traités en même temps par Acide Zolédronate Osteo Sandoz.
• -Acide zolédronique a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement d'acide zolédronique sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à acide zolédronique se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• -L'utilisation d'Acide zolédronique Onco Sandoz chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Acide zolédronique Onco Sandoz. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Acide zolédronique Onco Sandoz a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement d'Acide zolédronique Onco Sandoz sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Acide zolédronique se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• +L'utilisation d'Acide zolédronique Onco Sandoz chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Acide zolédronique Onco Sandoz. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ostéonécrose
• +
• -Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris Acide zolédronique Onco Sandoz. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +Ostéonécrose d'autres parties du corps
• +Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates dont Acide zolédronique Onco Sandoz.
• +
• -Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par acide zolédronique.
• +Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par Acide zolédronique Onco Sandoz.
• -Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Acide zolédronique Onco Sandoz est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Acide zolédronique Onco Sandoz, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Acide zolédronique Onco Sandoz. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Acide zolédronique Onco Sandoz est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Acide zolédronique Onco Sandoz, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• -Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose sous-cutanée d'Acide zolédronique Onco Sandoz de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous acide zolédronique dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.
• -Les effets indésirables d'acide zolédronique sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• +Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous Acide zolédronique Onco Sandoz dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.
• +Les effets indésirables d'Acide zolédronique Onco Sandoz sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +Très rare: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• +
• -L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• +L'acide zolédronique Onco Sandoz est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'Acide zolédronique Onco Sandoz est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• -Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• +Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'Acide zolédronique Onco Sandoz a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• -Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• +Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• -Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe acide zolédronique par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p=0.03).
• -Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour acide zolédronique par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous acide zolédronique 4 mg vs 44% sous le placebo; p=0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0.672 [0.492; 0.918] p=0.012).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour acide zolédronique 38% et 49% pour placebo (p=0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour acide zolédronique (488 jours pour acide zolédronique vs 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, acide zolédronique diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour acide zolédronique vs 1.47 pour le placebo; p=0.005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par acide zolédronique vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p=0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous acide zolédronique ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p=0.127), resp. 39% vs 48% (p=0.039) à la fin de l'extension.
• -La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour acide zolédronique vs 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour acide zolédronique vs 2.71 pour le placebo (p=0.012). L'analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe acide zolédronique par rapport au groupe placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration d'acide zolédronique 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre acide zolédronique et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patients traités par acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour Acide zolédronique Onco Sandoz et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour Acide zolédronique Onco Sandoz et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe Acide zolédronique Onco Sandoz par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p=0.03).
• +Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour Acide zolédronique Onco Sandoz par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg vs 44% sous le placebo; p=0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0.672 [0.492; 0.918] p=0.012).
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour Acide zolédronique Onco Sandoz 38% et 49% pour placebo (p=0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour acide zolédronique (488 jours pour Acide zolédronique Onco Sandoz vs 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, Acide zolédronique Onco Sandoz diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour acide zolédronique vs 1.47 pour le placebo; p=0.005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe Acide zolédronique Onco Sandoz en comparaison avec le groupe placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous Acide zolédronique Onco Sandoz ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Acide zolédronique Onco Sandoz ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Acide zolédronique Onco Sandoz vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p=0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Acide zolédronique Onco Sandoz ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p=0.127), resp. 39% vs 48% (p=0.039) à la fin de l'extension.
• +La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour Acide zolédronique Onco Sandoz vs 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour Acide zolédronique Onco Sandoz vs 2.71 pour le placebo (p=0.012). L'analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe Acide zolédronique Onco Sandoz par rapport au groupe placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration d'Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre Acide zolédronique Onco Sandoz et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patients traités par Acide zolédronique Onco Sandoz, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• -Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88.4% pour acide zolédronique et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre acide zolédronique et le pamidronate était statistiquement significative.
• -Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique d'acide zolédronique. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• +Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que Acide zolédronique Onco Sandoz lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88.4% pour Acide zolédronique Onco Sandoz et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre Acide zolédronique Onco Sandoz et le pamidronate était statistiquement significative.
• +Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique d'Acide zolédronique Onco Sandoz. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour Acide zolédronique Onco Sandoz et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• -Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0.1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• +Après le début de la perfusion Acide zolédronique Onco Sandoz, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0.1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.
• -Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.
• +L'Acide zolédronique Onco Sandoz possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'Acide zolédronique Onco Sandoz.
• +Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'Acide zolédronique Onco Sandoz à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.
• +Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de Acide zolédronique Onco Sandoz varient beaucoup d'un patient à l'autre.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'Acide zolédronique Onco Sandoz n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h indépendamment de la dose.
• -L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• +L'élimination de l'Acide zolédronique Onco Sandoz administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• -La pharmacocinétique de l'acide zolédronique est indépendante de la dose.
• +La pharmacocinétique de l'Acide zolédronique Onco Sandoz est indépendante de la dose.
• -Patients présentant une hypercalcémie: des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• -L'utilisation d'acide zolédronique n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant une hypercalcémie: des données pharmacocinétiques relatives à l'Acide zolédronique Onco Sandoz chez ces patients ne sont pas disponibles.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'Acide zolédronique Onco Sandoz chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'Acide zolédronique Onco Sandoz n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de Acide zolédronique Onco Sandoz.
• +Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'Acide zolédronique Onco Sandoz est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'Acide zolédronique Onco Sandoz serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• +L'utilisation d'Acide zolédronique Onco Sandoz n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.
• +Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'Acide zolédronique Onco Sandoz.
• -Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Dans des études avec des bolus d'Acide zolédronique Onco Sandoz, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• -En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• +En cas d'administration parentérale d'Acide zolédronique Onco Sandoz, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'Acide zolédronique Onco Sandoz de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.
• +Lors des tests de mutagénicité, l'Acide zolédronique Onco Sandoz s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.
• -Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• +Dans le cadre de ces tests toutefois, l'Acide zolédronique Onco Sandoz a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• -Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec acide zolédronique.
• +Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Acide zolédronique Onco Sandoz.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Septembre 2014.
• +Janvier 2016.