• -Principe actif: Tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
• +Principe actif
• +Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).
• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• -Pelliculage: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol, triacétine (E1518).
• +Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.
• +Pelliculage: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).
• -Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients dont le taux d'Hb est <9 g/dl.
• +Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients anémiques dont le taux d'Hb est <9 g/dl.
• -Xeljanz ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d'autres infections mycobactériennes, d'infections cryptococciques, de candidose œsophagienne, de herpès zoster touchant plusieurs dermatomes, d'infections à cytomégalovirus et d'infections au virus BK, de pneumonie, d'infections cutanées, de diverticulite et d'infections urinaires ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Xeljanz. Sous traitement par des DMARD biologiques, d'autres infections graves telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose, listériose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.
• +Xeljanz ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d'autres infections mycobactériennes, d'infections cryptococciques, de candidose œsophagienne, de herpès zoster touchant plusieurs dermatomes, d'infections à cytomégalovirus et d'infections au virus BK, de listériose, de pneumonie, de cellulite (infection), de diverticulite, d'appendicite et d'infections urinaires ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Xeljanz. Sous traitement par des DMARD biologiques, d'autres infections graves telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.
• +La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents d'affection pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus sensibles aux infections. Des cas de pneumopathies interstitielles (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés dans des études cliniques ou dans la période post-marketing chez des patients traités par Xeljanz, un inhibiteur des Janus kinases (JAK). Toutefois, le rôle de l'inhibition des JAK dans ces cas est inconnu.
• +Le risque d'infections peut être augmenté en corrélation avec la sévérité d'une lymphopénie, et le nombre de lymphocytes doit être pris en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infections du patient. L'interruption d'un traitement et les critères de surveillance de la lymphopénie sont décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et dans la suite de la présente rubrique, sous la section Contrôles de l'hémogramme.
• +L'utilisation de 10 mg de Xeljanz 2× par jour est associée à un risque accru d'infections graves.
• +
• -Avant l'administration de Xeljanz, les patients doivent être examinés et subir des tests afin de rechercher la présence d'une tuberculose latente ou active.
• +Avant et pendant l'administration de Xeljanz, les patients doivent être examinés et subir des tests conformément aux directives en vigueur afin de rechercher la présence d'une tuberculose latente ou active.
• -Lors des programmes de développement clinique de Xeljanz menés dans le monde entier, l'incidence de la tuberculose était de 0.1-0.2%. Les patients atteints d'une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'administration de Xeljanz.
• +Les patients atteints d'une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'administration de Xeljanz.
• +Dans des études cliniques contrôlées sur le tofacitinib, la tuberculose est survenue plus fréquemment lors de l'utilisation de 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• +
• -Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par DMARD, et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex. herpès zoster) sont survenus lors des études cliniques sur Xeljanz. Les effets de Xeljanz sur la réactivation d'une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs pour l'hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l'hépatite B et C. Lors d'une infection d'hépatite B ou C chronique , le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l'hépatite B qui ont besoin d'un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement à la recherche de signes et de symptômes de réactivation d'une infection à HBV. En cas d'apparition d'une réactivation de l'hépatite B, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement efficace antiviral instauré accompagnée de mesures de soutien appropriées.
• +Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par DMARD, et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex. herpès zoster) sont survenus lors des études cliniques sur Xeljanz. Les effets de Xeljanz sur la réactivation d'une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs pour l'hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l'hépatite B et C. Lors d'une infection d'hépatite B ou C chronique, le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l'hépatite B qui ont besoin d'un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement à la recherche de signes et de symptômes de réactivation d'une infection à HBV. En cas d'apparition d'une réactivation de l'hépatite B, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement efficace antiviral instauré accompagné de mesures de soutien appropriées.
• +Les risques et les bénéfices de Xeljanz doivent être pris en compte chez les patients présentant ou ayant présenté par le passé une pathologie tumorale (à l'exception du cancer cutané non mélanocytaire [NMSC] traité avec succès) avant le début de tout traitement, ou lorsque la poursuite du traitement est envisagée chez des patients ayant développé une pathologie tumorale. Les recommandations concernant le cancer cutané non mélanocytaire sont indiquées plus bas.
• +
• -Lors des études cliniques contrôlées, 13 cas d'affections tumorales (sans prendre en considération les cancers cutanés non mélanocytaires [NMSC]), dont 12 tumeurs solides, ont été diagnostiqués chez les patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun cas d'affection tumorale (sans prendre en considération les NMSC) n'est survenu. Plus de 3'000 patients (2'098 années-patients de suivi) ont été traités par Xeljanz sur une période allant jusqu'à 1 an, alors qu'environ 680 patients (203 années-patients de suivi) ont reçu un placebo pendant une durée maximale de 6 mois. Lors des phases contrôlées par placebo, l'incidence de l'ensemble des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) et des tumeurs solides s'élevait à 0.62 et 0.57 événement pour 100 années-patients dans les groupes traités par Xeljanz. Dans les études d'extension à long terme, portant sur 3'100 annéespatients d'observation, l'incidence de l'ensemble des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) et des tumeurs solides s'élevait à 1.12 et 1.09 événement pour 100 annéespatients. Pour les pathologies tumorales le plus fréquemment observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études cliniques contrôlées et les études d'extension à long terme, voir la rubrique «Effets indésirables».
• +Lors des études cliniques contrôlées, 26 cas d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC), dont 21 tumeurs solides, ont été diagnostiqués chez les patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun cas d'affection tumorale (sans prendre en considération les NMSC) n'est survenu. 2 cas d'affection tumorale (sans prendre en considération les NMSC) dans le groupe adalimumab et 1 cas dans le groupe méthotrexate sont apparus, dont 1 tumeur solide dans chaque groupe. 3'800 patients (3'942 années-patients d'observation) ont été traités par Xeljanz sur une période allant jusqu'à 2 ans, alors qu'environ 681 patients (203 années-patients d'observation) ont reçu un placebo pendant une durée maximale de 6 mois et 204 patients (179 années-patients d'observation) ont reçu de l'adalimumab pendant 12 mois. Lors des phases contrôlées par placebo, l'incidence de l'ensemble des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) et des tumeurs solides s'élevait à 0.66 et 0.53 événement pour 100 années-patients dans les groupes traités par Xeljanz. Dans les études d'extension à long terme, portant sur 14'926 annéespatients d'observation, l'incidence de l'ensemble des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) et des tumeurs solides s'élevait à 0.97 et 0.87 événement pour 100 annéespatients. Les pathologies tumorales observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études cliniques contrôlées et les études d'extension à long terme comprenaient différentes tumeurs. Pour connaître les types de pathologies tumorales les plus fréquemment observés, voir la rubrique «Effets indésirables».
• -Des lymphomes sont apparus chez les patients traités par Xeljanz. Le risque de développement d'un lymphome est certes plus élevé (pouvant être multiplié plusieurs fois) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, notamment chez ceux dont la maladie est très active, mais on ne peut pas exclure le fait que l'inhibition des Janus kinases (JAK) puisse jouer un rôle dans le développement des lymphomes.
• -Un taux d'incidence de 0.05 événement pour 100 annéespatients a été observé lors des études cliniques contrôlées menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans les études d'extension à long terme, le taux d'incidence des lymphomes s'élevait à 0.06 événement pour 100 années-patients.
• +Des lymphomes sont apparus chez les patients traités par Xeljanz. Le risque de développement d'un lymphome peut certes être plus élevé (pouvant être multiplié plusieurs fois) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, notamment chez ceux dont la maladie est très active, mais on ne peut pas exclure le fait que Xeljanz puisse jouer un rôle dans le développement des lymphomes.
• +Un taux d'incidence de 0.13 événement pour 100 annéespatients a été observé lors des études cliniques contrôlées menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans les études d'extension à long terme, le taux d'incidence des lymphomes s'élevait à 0.09 événement pour 100 années-patients.
• -Lors des études cliniques réalisées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des perforations gastro-intestinales sont survenues. L'incidence des perforations gastro-intestinales était de 0.177 événement pour 100 années-patients. Dans cette population, les perforations gastro-intestinales ont été plus fréquentes lors d'une prise quotidienne de 2× 10 mg de tofacitinib. Parmi les événements signalés, il s'agissait essentiellement de perforations de diverticules, de péritonites, d'abcès abdominaux et d'appendicites. Xeljanz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant éventuellement un risque augmenté (par ex. patients avec antécédents de diverticulite). En cas d'apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche de la présence d'une perforation gastro-intestinale.
• +Lors des études cliniques réalisées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des perforations gastro-intestinales sont survenues. L'incidence des perforations gastro-intestinales était de 0.11 événement pour 100 années-patients dans toutes les études (phase 1, phase 2, phase 3 et études d'extension à long terme) pour tous les groupes de traitement et toutes les doses. Dans cette population, les perforations gastro-intestinales ont été plus fréquentes lors d'une prise quotidienne de 2× 10 mg de tofacitinib. Parmi les événements signalés, il s'agissait essentiellement de perforations de diverticules, de péritonites, d'abcès abdominaux et d'appendicites. Xeljanz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant éventuellement un risque augmenté (par ex. patients avec antécédents de diverticulite). En cas d'apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche de la présence d'une perforation gastro-intestinale.
• -Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l'instauration du traitement par Xeljanz. Il n'est pas autorisé d'administrer des vaccins vivants immédiatement avant ou au cours du traitement par Xeljanz.
• -Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins de la grippe B, de H1N1 et de H3N2 et le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit le tofacitinib 10 mg 2 fois par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s'est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient numériquement moins élevés. Les résultats étaient davantage marqués avec l'association tofacitinib plus méthotrexate. La signification clinique est inconnue.
• -Il n'existe aucune expérience sur le maintien d'une immunisation sous traitement par Xeljanz.
• -Aucune donnée sur la réponse aux vaccins vivants ou sur le risque d'une infection par des vaccins vivants à des patients sous traitement par Xeljanz n'est disponible.
• +Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l'instauration du traitement par Xeljanz. Il n'est pas autorisé d'administrer des vaccins vivants immédiatement avant ou au cours du traitement par Xeljanz. L'intervalle temporel entre un vaccin vivant et l'instauration d'un traitement par le tofacitinib doit correspondre aux directives actuelles de vaccination relatives aux principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, si un vaccin vivant contre l'herpès zoster est administré, il doit l'être uniquement à des patients présentant un antécédent connu de varicelle ou séropositifs au varicelle-zona. Le vaccin doit être administré au moins 2 semaines, mais de préférence 4 semaines avant l'instauration d'un traitement par un principe actif immunomodulateurs tel que le tofacitinib.
• +Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins de la grippe B, de H1N1 et de H3N2 et le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit le tofacitinib 10 mg 2 fois par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s'est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient numériquement moins élevés. Les résultats étaient davantage marqués avec l'association tofacitinib plus méthotrexate. La signification clinique est inconnue. Il n'existe aucune expérience sur le maintien d'une immunisation sous traitement par Xeljanz.
• +Aucune donnée sur le risque d'une infection par des vaccins vivants à des patients sous traitement par Xeljanz n'est disponible.
• +Il convient de demander aux femmes en âge de procréer de recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xeljanz et au moins 4 semaines après la dernière dose.
• +
• -Les données suivantes proviennent de 5 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3'030 patients. Parmi ceux-ci, 1'871 ont été traités pendant au moins 6 mois et 580 pendant au moins un an.
• -Parmi les 3'227 patients traités lors d'études au long cours, 1'689 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 970 pendant au moins un an, 659 pendant au moins deux ans et 62 pendant 3 ans.
• +Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3'200 patients traités par Xeljanz.
• +Au total, 6'194 patients (phase 1, 2, 3 et études d'extension à long terme) ont été traités par différentes doses de Xeljanz pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19'405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d'exposition continue à Xeljanz.
• -Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des céphalées, des rhinopharyngites et des diarrhées.
• -Le taux d'interruptions de l'étude en raison d'effets indésirables était de 6.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (herpès zoster, pneumonie).
• +Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient des céphalées, des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, une hypertension, des nausées et des diarrhées.
• +Le taux d'interruptions de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (herpès zoster, pneumonie).
• -Dans les cinq études cliniques contrôlées, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 4 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.7 (0.01, 1.37) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• -Dans les cinq études cliniques contrôlées, pendant les 0 à 12 mois d'exposition pour 5 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 7 patients (0.8 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.2 (0.5, 1.0) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. L'une de ces pathologies était un lymphome, survenu chez un patient au cours d'un traitement par 10 mg de Xeljanz 2 fois par jour pendant la période de 0 à 12 mois.
• +Dans les six études cliniques contrôlées, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement par 100 années-patient pour le groupe sous les deux posologies quotidiennes de 2× 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.
• +Dans les six études cliniques contrôlées, pendant les 0 à 24 mois d'exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2× 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du cancer cutané non mélanocytaire. La différence de taux entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement par 100 années-patient pour le groupe sous 2× 10 mg par jour moins 2× 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 24 mois, dont 2 cas recevant 2× 5 mg par jour et 3 cas recevant 2× 10 mg par jour.
• -Des diminutions dose-dépendantes du nombre des cellules natural killer (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8 à 10 semaines après l'instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l'arrêt du traitement, ces modifications s'étaient généralement normalisées en l'espace de 2 à 6 semaines. Le traitement par Xeljanz s'accompagnait d'une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre des lymphocytes T et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.
• -Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
• +Des diminutions dose-dépendantes du nombre des cellules natural killer (NK) (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8 à 10 semaines après l'instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l'arrêt du traitement, ces modifications s'étaient généralement normalisées en l'espace de 2 à 6 semaines. Le traitement par Xeljanz s'accompagnait d'une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre des lymphocytes T circulants et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.
• +Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% par rapport au début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par rapport au début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement. Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xeljanz ont été évaluées dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 6 articulations douloureuses à la palpation et 6 articulations gonflées (dans l'étude II: 4 articulations gonflées et douloureuses à la palpation). Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2× par jour, soit en monothérapie (étude I), soit en combinaison avec des DMARD (étude II) ou en combinaison avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (études III et IV), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V).
• -L'étude I était une étude en monothérapie d'une durée de 6 mois, au cours de laquelle 610 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et une réponse insuffisante à un DMARD (classique ou biologique) ont reçu 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, ou un placebo. Lors de l'examen à 3 mois, tous les patients initialement répartis dans le groupe placebo ont été affectés, en aveugle, à un deuxième groupe prédéfini traité par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• -L'étude II, d'une durée de 12 mois, incluait 792 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et une réponse insuffisante à un DMARD classique; ces patients ont reçu, en complément du traitement de fond par le DMARD (sans immunosuppresseur puissant comme l'azathioprine ou la ciclosporine), soit 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, soit un placebo. Lors de l'examen à 3 mois, les patients n'ayant pas répondu ont été affectés, en aveugle, à un deuxième traitement prédéfini par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour. À la fin du 6e mois, tous les patients initialement répartis dans le groupe placebo ont été affectés, en aveugle, à leur deuxième traitement prédéfini par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• -L'étude III, d'une durée de 12 mois, incluait 717 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et une réponse insuffisante au MTX. Les patients ont reçu, en complément d'un traitement combiné par le MTX, soit 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, soit de l'adalimumab à raison de 40 mg par voie souscutanée toutes les 2 semaines, soit un placebo. La suite du traitement des patients initialement sous placebo était analogue à celle de l'étude II.
• -L'étude IV, d'une durée de 2 ans, avec analyse intermédiaire prévue à un an, incluait 797 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et une réponse insuffisante au MTX. Les patients ont reçu, en plus du traitement de fond par le MTX, soit 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, soit un placebo. La suite du traitement des patients initialement sous placebo était analogue à celle de l'étude II.
• -L'étude V, d'une durée de 6 mois, incluait 399 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et une réponse insuffisante à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé; ils ont reçu, en complément d'un traitement de fond par le MTX, soit 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, soit un placebo. Lors de l'examen à 3 mois, tous les patients initialement répartis dans le groupe placebo ont été affectés, en aveugle, à un deuxième traitement prédéfini par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• +L'efficacité de Xeljanz a été évaluée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4 à 6 articulations douloureuses à la palpation et 4 à 6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2× par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en combinaison avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en combinaison avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (étude II, III, IV).
• -Les tableaux 1 et 2.1-2.3 montrent la proportion de patients traités par Xeljanz et ayant présenté une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études d'une durée de 6 mois (études I et V) et de 12 mois (études II, III et IV). Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs par rapport aux patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les études I, II et V, une amélioration du taux de réponse ACR20 était mise en évidence dès la 2e semaine par rapport au placebo. Dans les études II, III et IV, les taux de réponse ACR se sont maintenus au-delà des 12 mois chez les patients traités par Xeljanz. Dans les études de prolongation en ouvert, encore en cours, la réponse ACR persistait pendant 3 ans.
• +Réponse ACR
• +Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour, des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs par rapport aux patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient de 42 à 61%, 27 à 34% et 8 à 15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2× par jour étaient de 48 à 66%, 28 à 37% et 11 à 20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24 à 27%, 7 à 13% et 2 à 6%.
• +Dans l'étude IV, le taux de réponse ACR20/50/70 a été maintenu du mois 12 au mois 24.
• +Dans les études I, II et V, une amélioration du taux de réponse ACR20 était mise en évidence dès la 2e semaine par rapport au placebo.
• -Tableau 1. Proportion de patients avec réponse ACR à 3 mois des études de phase 3 d'une durée de 6 mois - études I et V
• -N° de l'étude Étude I Étude V
• -Mode Monothérapie Traitement combiné avec MTX
• -Population Réponse insuffisante au DMARD Réponse insuffisante à un inhibiteur du TNF
• -Taux de réponse Placebo (n=120) Xeljanz 5 mg 2× par j. (n=241) Xeljanz 10 mg 2× par j. (n=242) Placebo (n=131) Xeljanz 5 mg 2× par j. (n=132) Xeljanz 10 mg 2× par j. (n=133)
• -ACR20 27% 60% 66% 24% 42% 48%
• -ACR50 13% 31% 37% 8% 27% 28%
• -ACR70 6% 15% 20% 2% 14% 11%
• -
• -Tableau 2.1. Proportion de patients avec réponse ACR à 6 mois des études de phase 3 d'une durée de 12 mois - étude II
• -Mode Traitement combiné avec un DMARD
• -Population Réponse insuffisante au DMARD
• -Taux de réponse Placebo (n=157) Xeljanz 5 mg 2× par j. (n=311) Xeljanz 10 mg 2× par j. (n=309)
• -ACR20 31% 53% 58%
• -ACR50 13% 34% 37%
• -ACR70 3% 13% 16%
• -
• -Tableau 2.2. Proportion de patients avec réponse ACR à 6 mois des études de phase 3 d'une durée de 12 mois - étude III
• -Mode Traitement combiné avec MTX
• -Population Réponse insuffisante au MTX
• -Taux de réponse Placebo (n=106) Xeljanz 5 mg 2× par j. (n=196) Xeljanz 10 mg 2× par j. (n=196) Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines (n=199)
• -ACR20 28% 52% 53% 47%
• -ACR50 12% 37% 35% 28%
• -ACR70 2% 20% 22% 9%
• -
• -Tableau 2.3. Proportion de patients avec réponse ACR à 6 mois des études de phase 3 d'une durée de 12 mois - étude IV
• -Mode Traitement combiné avec MTX
• -Population Réponse insuffisante au MTX
• -Taux de réponse Placebo (n=154) Xeljanz 5 mg 2× par j. (n=309) Xeljanz 10 mg 2× par j. (n=309)
• -ACR20 25% 52% 62%
• -ACR50 8% 32% 44%
• -ACR70 1% 15% 22%
• -
• -Les patients des études de phase 3 présentaient une activité moyenne de la maladie resp. un Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) de 6.1–6.7 en début d'étude. Après 3 mois, des diminutions significatives du DAS28-4(ESR) par rapport à l'inclusion sont apparues chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz: amélioration moyenne resp. de 1.8-2.0 et 1.9-2.2 contre 0.7-1.1 chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les études II, III et IV, la proportion de patients avec une rémission clinique correspondant à un DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) après 6 mois était significativement plus élevée chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz (6-9% resp. 13-16%) que chez les patients ayant reçu un placebo (1-3%). Dans l'étude III, la proportion de patients présentant un DAS28-4(ESR) <2.6 après 6 mois était comparable chez les patients ayant reçu de l'adalimumab et chez ceux ayant reçu 5 mg ou 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• -Une analyse des données regroupées des études de phase 3 a montré que les effets positifs de la dose de 10 mg 2× par jour sur plusieurs paramètres d'évaluation des signes et des symptômes étaient plus marqués que ceux de la dose de 5 mg 2× par jour: amélioration par rapport au début de l'étude (taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70), variation moyenne du DAS28 par rapport au début de l'étude et atteinte d'un statut d'activité de la maladie (DAS28-4[ESR]) avec une valeur cible <2.6 ou ≤3.2. Pour les paramètres plus rigoureux, c.-à-d. réponse ACR70 et obtention d'un DAS28-4(ESR) <2.6, la dose de 10 mg présentait de plus grands avantages que celle de 5 mg.
• +Réponse DAS28-4(ESR)
• +Après 3 mois, des diminutions significatives du DAS28-4(ESR) par rapport à l'inclusion sont apparues chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz: amélioration moyenne resp. de 1.8-2.0 et 1.9-2.2 contre 0.7-1.1 chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les études II, III et IV, la proportion de patients avec une rémission clinique correspondant à un DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) après 6 mois était significativement plus élevée chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz (6-9% resp. 13-16%) que chez les patients ayant reçu un placebo (1-3%). Une analyse des données regroupées des études de phase 3 a montré que les effets positifs de la dose de 10 mg 2× par jour sur plusieurs paramètres d'évaluation des signes et des symptômes étaient plus marqués que ceux de la dose de 5 mg 2× par jour: amélioration par rapport au début de l'étude (taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70), variation moyenne du DAS28 par rapport au début de l'étude et atteinte d'un statut d'activité de la maladie (DAS28-4[ESR]) avec une valeur cible <2.6 ou ≤3.2. Pour les paramètres plus rigoureux, c.-à-d. réponse ACR70 et obtention d'un DAS28-4(ESR) <2.6, la dose de 10 mg présentait de plus grands avantages que celle de 5 mg.
• -En comparaison avec le placebo, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu Xeljanz. Dans les études I et II, des améliorations significativement plus importantes par rapport au placebo étaient mises en évidence dès la semaine 2. Dans les études de prolongation en ouvert, encore en cours, ces améliorations persistaient au-delà de 36 mois. En comparaison avec l'adalimumab, des diminutions comparables de la valeur du HAQ-DI par rapport à l'inclusion ont été observées à 3 mois sous 5 mg de Xeljanz 2× par jour et des diminutions statistiquement significatives ont été observées sous 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• -La qualité de vie liée à l'état de santé a été évaluée à l'aide du SF-36 (Short Form Health Survey). Dans toutes les études, les patients traités par 10 mg de Xeljanz 2× par jour ont présenté après 3 mois une amélioration significativement plus marquée de tous les domaines du SF-36 et des deux scores globaux (Physical Component Summary, Mental Component Summary) par rapport à l'inclusion, en comparaison avec le placebo. Ce résultat a également pu être mis en évidence pour la posologie de 5 mg de Xeljanz 2× par jour dans les études I, IV et V. Les améliorations moyennes du SF-36 dans les études III et IV persistaient pendant 12 mois.
• -En comparaison avec le placebo, des améliorations significativement plus marquées de la fatigue (échelle FACIT-F [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue]) par rapport à l'inclusion ont été observées sous Xeljanz à 3 mois dans les 5 études. Dans les études III et IV, ces améliorations persistaient pendant 12 mois.
• -L'amélioration de la qualité du sommeil a été évaluée à 3 mois dans toutes les études à l'aide du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep). En comparaison avec le placebo, des améliorations significativement plus marquées par rapport à l'inclusion ont été observées dans les études II, III et IV chez les patients ayant reçu Xeljanz 2× par jour. Dans les études III et IV, ces améliorations persistaient pendant 12 mois.
• -L'amélioration de la productivité au travail a été évaluée à 3 mois dans toutes les études à l'aide du WLQ (Work Limitations Questionnaire). En comparaison avec le placebo, les patients ayant reçu 10 mg de Xeljanz 2× par jour ont présenté une amélioration significativement plus marquée par rapport à l'inclusion, dans les études III, IV et V. Dans les études III et IV, ces améliorations persistaient pendant 12 mois chez les patients ayant reçu 10 mg de Xeljanz 2× par jour.
• +En comparaison avec le placebo, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu Xeljanz. Après 3 mois, les modifications moyennes du HAQ-DI (selon la méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale étaient de 0.4 à 0.55 pour 5 mg de Xeljanz 2× par jour, de 0.46 à 0.61 pour 10 mg de Xeljanz 2× par jour et de 0.15 à 0.24 pour le placebo.
• +Dans les études I et II, des améliorations significativement plus importantes par rapport au placebo étaient observées dès 2 semaines.
• +Les patients traités par Xeljanz présentaient également des améliorations de la qualité de vie liée à l'état de santé (Short Form Health Survey; SF-36), de la fatigue (FACIT-F), de la qualité du sommeil (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) et de la productivité au travail (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
• -Le volume de distribution est de 87 litres. Le tofacitinib se lie pour ~40% aux protéines, en premier lieu l'albumine. Le principe actif est réparti à parts égales entre les érythrocytes et le plasma.
• +Le volume de distribution est de 87 litres. Environ 40% du tofacitinib circulant sont liés aux protéines, en premier lieu l'albumine. Le principe actif est réparti à parts égales entre les érythrocytes et le plasma.
• -Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38% fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg (l'AUC de la substance non liée était ~83 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• -Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg (l'AUC de la substance non liée était ~187 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le noobserved-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• +Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~38% fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~83 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas éclairci, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~11 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
• +Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rattes chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~187 fois plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 5 mg 2× par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2× par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2× par jour (correspondant à ~1.1 fois l'exposition systémique après administration de 5 mg 2× par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2× par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• -Janvier 2017.
• -LLD V026
• +Septembre 2017.
• +LLD V030