• -Xofigo est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques sans métastases viscérales connues. Chez les patients non orchiectomisés, un traitement antiandrogène destiné à faire baisser le taux de testostérone au niveau de castration doit être poursuivi.
• +Xofigo est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), avec métastases osseuses symptomatiques sans métastases viscérales connues. Chez les patients non orchiectomisés, un traitement antiandrogène destiné à faire baisser le taux de testostérone au niveau de castration doit être poursuivi.
• -La voie d'accès intraveineuse ou le cathéter doit être rincé à l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium avant et après l'injection de Xofigo.
• +La voie d'accès intraveineuse ou la canule doit être rincée à l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium avant et après l'injection de Xofigo.
• -·masse corporelle du patient (kg)
• -·activité (55 kBq/kg de masse corporelle)
• -·concentration de la radioactivité du produit (1100 kBq/ml) à la date de référence. La date de référence est indiquée sur le flacon perforable et sur l'étiquette du pot en plomb.
• -·Facteur de correction (Decay correction factor, dit facteur «DK») pour corriger le calcul en tenant compte de la désintégration physique du radium-223. Un tableau récapitulatif des facteurs DK est fourni avec chaque flacon perforable.
• +·poids corporel du patient (kg)
• +·activité (55 kBq/kg de poids corporel)
• +·concentration de la radioactivité du produit (1100 kBq/ml) à la date de référence. La date de référence est indiquée sur le flacon et sur l'étiquette du pot en plomb.
• +·facteur de correction (Decay correction factor, dit facteur «DK») pour corriger le calcul en tenant compte de la désintégration physique du radium-223. Un tableau récapitulatif des facteurs DK est fourni avec chaque flacon.
• -Les doses absorbées ont été calculées sur la base des données cliniques relatives à la répartition biologique à l'aide du logiciel OLINDA/EXM (pour «Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling»), lequel utilise l'algorithme MIRD (Medical Internal Radiation Dose), largement utilisé pour les radionucléides émetteurs bêta et gamma établis. Pour le radium-223, qui est principalement un émetteur alpha, des hypothèses supplémentaires ont été élaborées pour l'intestin, la moelle osseuse et l'os/les cellules ostéogènes, afin d'obtenir les meilleurs calculs possibles de la dose absorbée pour Xofigo, en tenant compte de sa biodistribution observée et de ses caractéristiques spécifiques.
• +Les doses absorbées ont été calculées sur la base des données cliniques relatives à la répartition biologique à l'aide du logiciel OLINDA/EXM (pour «Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling»), lequel utilise l'algorithme MIRD (Medical Internal Radiation Dose), largement utilisé pour les radionucléides émetteurs bêta et gamma établis. Pour le radium-223, qui est principalement un radionucléide émetteur α, des hypothèses supplémentaires ont été élaborées pour l'intestin, la moelle osseuse rouge et les os/les cellules ostéogènes, afin d'obtenir les meilleurs calculs possibles de la dose absorbée pour Xofigo, en tenant compte de sa biodistribution observée et de ses caractéristiques spécifiques.
• -La fréquence et la sévérité des effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques menées avec Xofigo sont bien inférieures à celles qui auraient été attendues au vu des calculs de doses absorbées par la moelle osseuse. Ceci pourrait être lié à la distribution spatiale des rayonnements de particules alpha, entraînant une non-uniformité spatiale de l'irradiation reçue par la moelle osseuse.
• +La fréquence et la sévérité des effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques menées avec Xofigo sont bien inférieures à celles qui auraient été attendues au vu des calculs de doses absorbées par la moelle osseuse. Ceci pourrait être lié à la distribution spatiale des rayonnements de particules alpha, entraînant une non-uniformité spatiale de l'irradiation reçue par la moelle osseuse rouge.
• -Muscle 0,00 0,02 0,10
• +Musculature 0,00 0,02 0,10
• -Moelle osseuse 132,00 6,42 0,20
• +Moelle osseuse rouge 132,00 6,42 0,20
• -Paroi de la vessie 3,71 0,16 0,16
• +Paroi vésicale 3,71 0,16 0,16
• -Le profil de sécurité global de Xofigo s'appuie sur les données collectées chez les 600 patients traités par Xofigo dans une étude de phase III. Les effets indésirables les plus sévères étaient une thrombopénie et une neutropénie (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables» plus loin dans ce paragraphe). La diarrhée, les nausées, les vomissements et la thrombopénie ont été les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥10%) chez les patients traités par Xofigo.
• -Les effets médicamenteux indésirables sont représentés à l'intérieur de chaque groupe de fréquences et de classe de système d'organes (selon MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées.
• +Le profil de sécurité global de Xofigo s'appuie sur les données collectées chez les 600 patients traités par Xofigo dans le cadre d'une étude de phase III. Les effets indésirables les plus sévères étaient une thrombopénie et une neutropénie (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables» plus loin dans ce paragraphe). La diarrhée, les nausées, les vomissements et la thrombopénie ont été les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥10%) chez les patients traités par Xofigo.
• +Les effets médicamenteux indésirables sont représentés à l'intérieur de chaque groupe de fréquences et de classe de système d'organes (selon MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections semblables.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux et liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Une neutropénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 5% des patients traités par Xofigo et 1% des patients ayant reçu le placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 2,2% des patients traités par Xofigo et 0,7% des patients ayant reçu le placebo Globalement, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (0,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (3,2% chez les patients traités par Xofigo contre 0,6% chez les patients sous placebo).
• -Au cours d'un essai de phase I, les nadirs de la numération des polynucléaires neutrophiles et de la numération plaquettaire ont été atteints 2 à 3 semaines après l'administration intraveineuse d'une dose unique de Xofigo.
• +Une neutropénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 5% des patients traités par Xofigo et chez 1% des patients ayant reçu le placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 2,2% des patients traités par Xofigo et chez 0,7% des patients ayant reçu le placebo Globalement, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (0,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (3,2% chez les patients traités par Xofigo contre 0,6% chez les patients sous placebo).
• +Au cours d'une étude de phase I, les nadirs de la numération des polynucléaires neutrophiles et de la numération plaquettaire ont été atteints 2 à 3 semaines après l'administration intraveineuse d'une dose unique de Xofigo.
• -Des réactions au site d'injection de grade 1 et 2, telles qu'un érythème, des douleurs et un gonflement, ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Xofigo et 0% des patients ayant reçu le placebo.
• +Des réactions au site d'injection de grade 1 et 2, telles qu'un érythème, des douleurs et un gonflement, ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Xofigo et chez 0% des patients ayant reçu le placebo.
• -Xofigo contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n'a été rapporté dans les essais cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans.
• +Xofigo contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n'a été rapporté dans les études cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans.
• -Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 276 kBq par kg de masse corporelle ont été administrées et évaluées dans un essai clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.
• +Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 276 kBq par kg de poids corporel ont été administrées et évaluées dans une étude clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.
• -Xofigo est un produit radiopharmaceutique doté de propriétés antitumorales ciblées contre les métastases osseuses.
• -Sa fraction active, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte dans l'organisme humain comme le calcium. Il forme des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse et cible ainsi sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules tumorales adjacentes, entraînant un effet antitumoral puissant. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 micromètres (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
• +Xofigo est un produit radiopharmaceutique émetteur alpha doté de propriétés antitumorales ciblées contre les métastases osseuses.
• +La fraction active de Xofigo, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte dans l'organisme humain comme le calcium. Il forme des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse et cible ainsi sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules adjacentes, entraînant un puissant effet antitumoral local. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 micromètres (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
• -Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse: phosphatases alcalines [ALP] osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP]; marqueurs de la résorption osseuse: télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulé du collagène de type I [ICTP]).
• +Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse: phosphatases alcalines [ALP] osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP]; marqueurs de la résorption osseuse: télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [ICTP]).
• -La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA ), menée chez des patients symptomatiques ayant un cancer de la prostate résistant à la castration en progression et au moins deux métastases osseuses. Les patients présentant des métastases viscérales ou une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
• +La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA), menée chez des patients symptomatiques ayant un cancer de la prostate résistant à la castration en progression et au moins deux métastases osseuses. Les patients présentant des métastases viscérales ou une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
• -À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue, 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait par exemple de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes chez les patients non orchiectomisés, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole. Sur recommandation d'une commission indépendante de surveillance des données, l'étude est passée en «mode ouvert» après l'analyse intermédiaire, étant donné que l'efficacité avait été prouvée selon des critères d'interruption préalablement définis. Cette analyse est considérée comme la principale analyse de l'étude.
• +À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue, 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait p.ex. de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes chez les patients non orchiectomisés, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole. Sur recommandation d'une commission indépendante de surveillance des données, l'étude est passée en «mode ouvert» après l'analyse intermédiaire, étant donné que l'efficacité avait été prouvée selon des critères d'interruption préalablement définis. Cette analyse est considérée comme la principale analyse de l'étude.
• -·Âge moyen des patients: 70 ans (fourchette de 49 à 90 ans)
• +·Âge moyen des patients: 70 ans (fourchette de 49 à 90 ans).
• -·41% recevaient des bisphosphonates.
• +·41% recevaient des bisphosphonates concomitamment.
• -·Pendant la période de traitement, 83% des patients ont reçu des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21% des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
• -·16% des patients présentaient <6 métastases osseuses, 44% des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de «superscan».
• -Les résultats de l'analyse intermédiaire (principale analyse) et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement meilleure chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 1). Selon les deux sets de données, l'amélioration de la survie globale était de 44%, calculé sur la base du Hazard Ratio.
• +·Pendant la période de traitement, 83% des patients ont reçu concomitamment des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21% des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
• +·Lors de la scintigraphie, 16% des patients présentaient <6 métastases osseuses, 44% des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de «superscan».
• +Les résultats de l'analyse intermédiaire (principale analyse) et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement meilleure chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 1). Selon les deux sets de données, l'amélioration de la survie globale était de 44%, calculée sur la base du Hazard Ratio.
• -·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une compression de la moelle épinière était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,443, IC de 95% 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analyse actualisée: HR=0,516, IC de 95% 0,286–0,931; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois, car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
• -·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une fracture osseuse était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,450, IC de 95% 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analyse actualisée: HR=0,620, IC de 95% 0,351–1,093; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois, car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
• +·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une compression de la moelle épinière était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,443, IC de 95% 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analyse actualisée: HR=0,516, IC de 95% 0,286–0,931; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
• +·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une fracture osseuse était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,450, IC de 95% 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analyse actualisée: HR=0,620, IC de 95% 0,351–1,093; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
• -Tableau 3: Critères d'évaluation secondaires de l'étude ALSYMPCA: durée jusqu'à l'apparition d'événements osseux (SRE), durée jusqu'à la radiothérapie externe (RTE), durée jusqu'à une compression médulaire et durée jusqu'à une fracture osseuse
• +Tableau 3: Critères d'évaluation secondaires de l'étude ALSYMPCA: durée jusqu'à l'apparition d'événements osseux (SRE), durée jusqu'à la radiothérapie externe (RTE), durée jusqu'à une compression médullaire et durée jusqu'à une fracture osseuse
• -Incidence [Nombre (%) de patients] 132 (24,4%) 82 (30,6%) 122 (22,6%) 72 (26,9%) 17 (3,1%) 16 (6,0%) 20 (3,7%) 18 (6,7%)
• -Analyse de la durée jusqu'à l'événement (95% d'IC) [nombre médian de mois] 13,5 (12,2–19,6) 8,4 (7,2–NEd) 17,0 (12,9–NE) 10,8 (7,9–NE) NE NE NE NE
• -Valeur de pa (test bilatéral) 0,00046 0,00375 0,01647 0,01255
• +Incidence [nombre (%) de patients] 132 (24,4%) 82 (30,6%) 122 (22,6%) 72 (26,9%) 17 (3,1%) 16 (6,0%) 20 (3,7%) 18 (6,7%)
• +Analyse de la durée jusqu'à l'événement (IC de 95%) [nombre médian de mois] 13,5 (12,2–19,6) 8,4 (7,2–NEd) 17,0 (12,9–NE) 10,8 (7,9–NE) NE NE NE NE
• +Valeur de pb (test bilatéral) 0,00046 0,00375 0,01647 0,01255
• -Analyse de la durée jusqu'à l'événement (95% d'IC) [nombre médian de mois] 15,6 (13,5–18,0) 9,8 (7,3–23,7) 17,1 (14,1–19,8) 17,5 (7,9–29,0)e NE NE NE NE
• -HRc (95% d'IC) 0,658 (0,522–0,830) 0,670 (0,525–0,854) 0,516 (0,286–0,931) 0,620 (0,351–1,093)
• +Analyse de la durée jusqu'à l'événement (IC de 95%) [nombre médian de mois] 15,6 (13,5–18,0) 9,8 (7,3–23,7) 17,1 (14,1–19,8) 17,5 (7,9–29,0)e NE NE NE NE
• +HRc (IC de 95%) 0,658 (0,522–0,830) 0,670 (0,525–0,854) 0,516 (0,286–0,931) 0,620 (0,351–1,093)
• -b L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
• +b L'étude de phase III (ALSYMPCA) a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
• -d NE: Non évaluable en raison du nombre insuffisant d'événements au-delà de la médiane.
• -e Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, comme conséquence, le nombre d'événements de RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE
• +d NE: Non évaluable car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte.
• +e Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, comme conséquence, le nombre d'événements de RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.
• +Analyse des données de l'étude au bout de trois ans
• +Les évaluations des données des patients de l'étude de phase III ALSYMPICA au bout de trois ans ont confirmé le profil de l'efficacité et des effets secondaires de l'analyse principale originale.
• -Quinze minutes après l'injection, environ 20% de l'activité injectée demeure dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l'activité injectée est retrouvée dans le sang. Cette fraction diminue jusqu'à moins de 1% en l'espace de 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.
• +Quinze minutes après l'injection, environ 20% de l'activité injectée demeurent dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l'activité injectée sont retrouvés dans le sang. Cette fraction diminue jusqu'à moins de 1% en l'espace de 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.
• -Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR]: 50 à 80 ml/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCR: 30 à 50 ml/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) ou terminale.
• +Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR]: 50 à 80 ml/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCR: 30 à 50 ml/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) ou terminale.
• -Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium-223 par kg de masse corporelle (9 fois l'activité recommandée en clinique).
• -Également chez le chien, un décollement de la rétine a été observé après injection unique d'activités de 166 ou 497 kBq par kg de masse corporelle (soit 3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de la dose recommandée en clinique de 55 kBq par kg de masse corporelle toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le dichlorure de radium-223 s'accumule spécifiquement dans le tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium-223.
• -L'apparition d'ostéosarcomes a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Il s'agit d'un effet connu des radionucléides à tropisme osseux. Par contre, aucun ostéosarcome n'est apparu au cours d'études avec des chiens. La signification de cette réaction pour l'être humain n'est pas claire. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome. En raison de son mode d'action, le dichlorure de radium-223 peut potentiellement induire des tumeurs malignes secondaires (consulter la rubrique «Effets indésirables/tumeurs malignes secondaires»), au même titre que la radiothérapie conventionnelle et d'autres agents radiothérapeutiques.
• +Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium-223 par kg de poids corporel (9 fois l'activité recommandée en clinique).
• +Également chez le chien, un décollement de la rétine a été observé après injection unique d'activités de 166 ou 497 kBq par kg de poids corporel (soit 3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de la dose recommandée en clinique de 55 kBq par kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le dichlorure de radium-223 s'accumule spécifiquement dans le Tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de Tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium-223.
• +L'apparition d'ostéosarcomes a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Il s'agit d'un effet connu des radionucléides à tropisme osseux. Par contre, aucun ostéosarcome n'est apparu au cours d'études avec des chiens. La signification de cette réaction pour l'être humain n'est pas claire. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome. En raison de son mode d'action, le dichlorure de radium-223 peut potentiellement induire des tumeurs malignes secondaires (consulter la rubrique «Effets indésirables/Tumeurs malignes secondaires»), au même titre que la radiothérapie conventionnelle et d'autres agents radiothérapeutiques.
• -Un très petit nombre de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats du sexe masculin après une administration unique de ≥2270 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium-223 (≥41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations unique ou répétées de ≥359 kBq/kg de masse corporelle de dichlorure de radium-223 (≥6,5 fois l'activité recommandée en clinique).
• +Un très petit nombre de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats du sexe masculin après une administration unique de ≥2270 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations uniques ou répétées de ≥359 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥6,5 fois l'activité recommandée en clinique).
• -Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux, (système cardiovasculaire [chien], appareil respiratoire ou système nerveux central [rat]), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de masse corporelle (soit 9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).
• +Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux (système cardiovasculaire [chien], appareil respiratoire ou système nerveux central [rat]), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de poids corporel (soit 9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).
• -La date de référence est indiquée sur le flacon perforable et sur l'étiquette du pot en plomb.
• +La date de référence est indiquée sur le flacon et sur l'étiquette du pot en plomb.
• -L'emploi de substances radioactives chez I'homme est soumis en Suisse à la dernière version de l'Ordonnance sur la radioproprotection. En conséquence, l'utilisation de produits radiopharmaceutiques est permise uniquement avec l'autorisation correspondante de I'Office fédéral de la santé publique. Afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel, il convient de respecter l'ordonnance mentionnée plus haut ainsi que l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées.
• +L'emploi de substances radioactives chez l'homme est soumis en Suisse à la dernière version de l'Ordonnance sur la radioprotection. En conséquence, l'utilisation de produits radiopharmaceutiques est permise uniquement avec l'autorisation correspondante de l'Office fédéral de la santé publique. Afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel, il convient de respecter l'ordonnance mentionnée plus haut ainsi que l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées.
• -Septembre 2015.
• -Tableau des facteurs de correction de la desintegration du radium-223
• +Janvier 2017.
• +Tableau des facteurs de correction de la désintégration du radium-223
• -12 h midi Central European Time (CET)
• -Jour par rapport à la date de référence Facteur de correction DK
• +12 h midi heure d’Europe centrale (HEC)
• +Jour par rapport à la date de référence Facteur de désintégration physique