• -Principe actif: nalméfène (sous forme de chlorhydrate dihydrate).
• +Principe actif: Nalmefenum ut nalmefenum hydrochloridum dihydricum.
• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose déshydratée, crospovidone, stéarate de magnésium.
• -Pelliculage du comprimé: Hypromellose, Macrogol 400, colorant E171 (dioxyde de titane).
• +Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, Lactosum anhydricum, Crospovidonum, Magnesii stearas.
• +Pelliculage du comprimé: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171).
• +Populations spéciales
• +Personnes âgées (≥65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Patients en phase aiguë d'un syndrome de sevrage aux opioïdes.
• -·Patients présentant une dépendance ou des abus d'opioïdes, car il existe le risque de provoquer un syndrome de sevrage aigu aux opioïdes.
• +·Patients traités par des agonistes opioïdes (tels que des analgésiques opioïdes, des médicaments de substitution aux opiacés contenant des agonistes opioïdes (comme la méthadone) ou des agonistes partiels (comme la buprénorphine)) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients présentant ou ayant des antécédents récents de dépendance aux opioïdes ou des abus d'opioïdes, car il existe le risque de provoquer un syndrome de sevrage aigu aux opioïdes.
• +·Patients pour lesquels une consommation récente d'opioïdes est suspectée.
• +·Patients en phase aiguë d’un syndrome de sevrage aux opioïdes.
• +
• -Lorsque des opioïdes doivent être administrés en urgence à un patient sous Selincro, la quantité d'opioïdes pour obtenir l'effet désiré peut être plus importante que d'habitude. Le patient doit être étroitement surveillé, notamment en ce qui concerne les symptômes de dépression respiratoire résultant de l'administration d'opioïdes ou tous autres symptômes ou réactions indésirables.
• -Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Administration d'opioïdes
• +Lorsque des opioïdes doivent être administrés en urgence à un patient sous Selincro, la quantité d'opioïdes pour obtenir l'effet désiré peut être plus importante que d'habitude. Le patient doit être étroitement surveillé, notamment en ce qui concerne les symptômes de dépression respiratoire résultant de l'administration d'opioïdes, et toutes autres réactions indésirables.
• +En cas de nécessité d'administrer des opioïdes en urgence, la dose d'opioïdes devra toujours être déterminée au cas par cas. Lorsque des doses inhabituellement élevées sont requises, une surveillance étroite du patient devra être instaurée.
• +Selincro devra être interrompu pendant la semaine qui précède une administration prévue d'opioïdes, par exemple, en cas d'utilisation possible d'analgésiques opioïdes lors d'une intervention chirurgicale programmée.
• +Le prescripteur doit prévenir les patients qu'il est important d'informer leur professionnel de santé de la dernière prise de Selincro en cas de nécessité d'utilisation d'opioïdes.
• +La prudence est recommandée lors de l'utilisation de médicaments contenant des opioïdes (par exemple, des médicaments contre la toux, des analgésiques opioïdes (voir «Interactions»).
• +Comorbidités
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les données cliniques sur l'utilisation de Selincro chez des patients dépendants à l'alcool âgés de plus de 65 ans sont limitées. La prudence est recommandée lorsque Selincro est prescrit chez des patients âgés de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Lactose
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse in vivo n'a été réalisée.
• +L'association avec des médicaments puissants inhibiteurs de l'enzyme UGT2B7 (par exemple, diclofénac, fluconazole, acétate de médroxyprogestérone, acide méclofénamique) peut significativement augmenter l'exposition au nalméfène. Des conséquences sont peu probables lors d'une utilisation occasionnelle. Mais si un traitement concomitant à long terme est initié avec un inhibiteur puissant de l'UGT2B7, une augmentation potentielle de l'exposition au nalméfène ne peut être exclue (voir «Mises en garde et précautions»). Inversement, l'administration concomitante d'un inducteur de l'UGT (par exemple, dexaméthasone, phénobarbital, rifampicine, oméprazole) peut potentiellement induire des concentrations plasmatiques infrathérapeutiques de nalméfène.
• +
• -Des états confusionnels et, rarement, des hallucinations ont été observés dans les études cliniques. La majorité de ces effets étaient d'intensité légère ou modérée, sont survenus à l'initiation du traitement et ont été de courte durée (de quelques heures à quelques jours). La plupart des effets indésirables ont disparu au cours de la poursuite du traitement et ne sont pas réapparus lors de la prise répétée du médicament. Même si ces effets indésirables étaient généralement de courte durée, ils pourraient être l'expression d'une psychose alcoolique, d'un syndrome de sevrage alcoolique ou d'un trouble psychiatrique comorbide.
• +Des états confusionnels et, rarement, des hallucinations ou dissociation ont été observés dans les études cliniques. La majorité de ces effets étaient d'intensité légère ou modérée, sont survenus à l'initiation du traitement et ont été de courte durée (de quelques heures à quelques jours). La plupart des effets indésirables ont disparu au cours de la poursuite du traitement et ne sont pas réapparus lors de la prise répétée du médicament. Même si ces effets indésirables étaient généralement de courte durée, ils pourraient être l'expression d'une psychose alcoolique, d'un syndrome de sevrage alcoolique ou d'un trouble psychiatrique comorbide.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -·fréquence indéterminée: hallucinations (incluant hallucinations auditives, tactiles, visuelles et somatiques)
• -Troubles du système nerveux
• +·fréquence indéterminée: hallucinations (incluant hallucinations auditives, tactiles, visuelles et somatiques), dissociation
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinaux
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -·fréquent: spasmes musculaires
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +fréquent: spasmes musculaires
• -Les deux études étaient randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo sur 2 groupes parallèles. Après 6 mois de traitement, les patients ayant reçu du nalméfène ont été à nouveau randomisés pour recevoir le placebo ou du nalméfène pendant une période supplémentaire (run-out) de 1 mois.
• +Les deux études étaient randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo sur 2 groupes parallèles. Après 6 mois de traitement, les patients ayant reçu du nalméfène ont été à nouveau randomisés pour recevoir le placebo ou du nalméfène pendant une période supplémentaire de 1 mois.
• -L'efficacité a été mesurée sur deux critères principaux d'évaluation: la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, du nombre de jours de consommation excessive par mois (Heavy Drinking Days, HDDs) et la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, de la consommation totale d'alcool par jour (Total Alcohol Consumption, TAC). Un jour de consommation excessive (HDD) a été défini comme un jour au cours duquel la consommation d'alcool était ≥60 g d'alcool chez l'homme et ≥40 g chez la femme.
• +L'efficacité du nalméfène a été mesurée sur deux critères principaux d'évaluation: la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, du nombre de jours de consommation excessive par mois (Heavy Drinking Days, HDDs) et la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, de la consommation totale d'alcool par jour (Total Alcohol Consumption, TAC). Un jour de consommation excessive (HDD) a été défini comme un jour au cours duquel la consommation d'alcool était ≥60 g d'alcool chez l'homme et ≥40 g chez la femme.
• -C'est pourquoi les patients présentant toujours une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé lors de la randomisation ont été définis a posteriori comme population cible (58% de la population totale dans l'étude 1 [n=579], et respectivement 46% dans l'étude 2 [n=655]). Dans cette population, l'effet du traitement était plus important que dans la population totale.
• +C'est pourquoi les patients présentant toujours une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé lors de la randomisation ont été définis a posteriori comme population cible (58% de la population totale dans l'étude 1 (n=579), et respectivement 46% dans l'étude 2 (n=655)). Dans cette population, l'effet du traitement était plus important que dans la population totale.
• -Dans les deux études l'effet du nalméfène a pu être observé dans le premier mois et a été conservé sur toute la durée du traitement (voir tableau 1 sur l'efficacité en 6 mois, basé sur l'analyse Primary Mixed Model Repeated Measures [MMRM]).
• +Dans les deux études l'effet du nalméfène a pu être observé dans le premier mois et a été conservé sur toute la durée du traitement (voir tableau 1 sur l'efficacité en 6 mois, basé sur l'analyse Primary Mixed Model Repeated Measures (MMRM)).
• - Critère d’évaluation Modification moyenne par rapport à l’état initial versus placebo sur 6 mois Intervalle de confiance à 95% Valeur p
• + Critère d'évaluation Modification moyenne par rapport à l'état initial versus placebo sur 6 mois Intervalle de confiance à 95% Valeur p
• -a L'analyse a considéré les patients sortis de l'étude comme non répondeurs.
• -b Réduction ≥70% de la TAC à mois 6 (période de 28 jours) par rapport à la valeur initiale.
• -c 0 à 4 HDDs/mois à mois 6 (période de 28 jours).
• +a L'analyse a considéré les patients sortis de l'étude comme non répondeurs
• +b Réduction ≥70% de la TAC à mois 6 (période de 28 jours) par rapport à la valeur initiale
• +c 0 à 4 HDDs/mois à mois 6 (période de 28 jours)
• -La biodisponibilité orale absolue du nalméfène est de 41%. L'administration d'aliments augmente la biodisponibilité à 53%. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement pertinente.
• +La biodisponibilité orale absolue du nalméfène est de 41%. L'administration d'aliments à forte teneur en matières grasses augmente l'AUC de 30% et la concentration maximale (Cmax) de 50%. Le temps nécessaire pour parvenir à la concentration maximale (tmax) est retardé de 30 min (le tmax est de 1.5 heure). Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement pertinente.
• -Après une administration orale, le nalméfène est grandement et rapidement métabolisé en son métabolite principal, le nalméfène-3-O-glucuronide. L'enzyme UGT2B7 est principalement responsable de cette métabolisation, les enzymes UGT1A3 et UGT1A8 étant des contributeurs mineurs. Une faible proportion du nalméfène est métabolisée en nalméfène-3-O-sulfate par sulfatation et en nornalméfène par le CYP3A4/5. Le nornalméfène est ensuite métabolisé en nornalméfène-3-O-glucuronide et en nornalméfène-3-O-sulfate. Les métabolites ne semblent pas avoir d'activité pharmacologique significative sur les récepteurs opioïdes chez l'homme.
• +Après une administration orale, le nalméfène est grandement et rapidement métabolisé en son métabolite principal, le nalméfène-3-O-glucuronide. L'enzyme UGT2B7 est principalement responsable de cette métabolisation, les enzymes UGT1A3 et UGT1A8 étant des contributeurs mineurs. Une faible proportion du nalméfène est métabolisée en nalméfène-3-O-sulfate par sulfatation et en nornalméfène par le CYP3A4/5. Le nornalméfène est ensuite métabolisé en nornalméfène-3-O-glucuronide et en nornalméfène-3-O-sulfate. Les métabolites ne semblent pas avoir d'activité pharmacologique significative sur les récepteurs opioïdes chez l'homme, excepté le nalméfène-3-O-sulfate qui a une activité comparable à celle du nalméfène. Toutefois, le nalméfène-3-O-sulfate est présent à des concentrations inférieures à 10% par rapport à celle du nalméfène; on considère donc qu'il est fortement improbable qu'il soit un contributeur majeur à l'effet pharmacologique du nalméfène.
• -Le nalméfène présente un profil pharmacocinétique linéaire indépendant de la dose à des posologies allant de 18 à 72 mg.
• +Le nalméfène présente un profil pharmacocinétique linéaire indépendant de la dose à des posologies allant de 18 à 72 mg, avec une augmentation de la Cmax de 4.4 fois et de l'AUC0-tau de 4.3 fois (à l'état d'équilibre ou proche de l'équilibre).
• +Toutefois, la surface corporelle semble affecter la clairance du nalméfène à un faible degré (la clairance augmente avec l'augmentation de la surface corporelle), mais on considère qu'il est peu probable que cela soit cliniquement pertinent.
• -Aucune donnée sur l'administration orale de nalméfène chez des patients présentant une insuffisance rénale n'est disponible.
• -L'administration intraveineuse de nalméfène chez des patients en insuffisance rénale terminale a entrainé une exposition 1.6 fois plus importante, et une clairance du nalméfène 0.7 fois inférieure par rapport aux sujets sains. Malgré l'exposition augmentée aucune influence sur la sécurité et la tolérance n'a été observée.
• +Aucune donnée sur l'administration orale de nalméfène chez des patients présentant une insuffisance rénale n'est disponible. L'administration intraveineuse de nalméfène chez des patients en insuffisance rénale terminale a entrainé une exposition 1.6 fois plus importante (AUCinf ajustée à la dose) et une Cmax inférieure (d'un facteur d'environ 2.1 à 4.6) par rapport aux sujets sains. La demi-vie d'élimination (26 heures) a été plus longue que chez les sujets sains (10 heures) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients en insuffisance hépatique légère ou modérée recevant une dose unique de 18 mg, il a été observé que l'exposition était supérieure par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, l'exposition a augmenté de 1.5 fois et la clairance orale a diminué d'environ 35%. Chez les patients en insuffisance hépatique modérée, l'exposition a augmenté de 2.9 fois et la Cmax de 1.7 fois, alors que la clairance orale a diminué d'environ 60%. Il n'a été observé aucune modification du tmax ou de la demi-vie d'élimination dans aucun des groupes. Malgré l'exposition augmentée aucune influence sur la sécurité et la tolérance n'a été observée.
• +Chez les patients en insuffisance hépatique légère ou modérée recevant une dose unique de 18 mg, il a été observé que l'exposition était supérieure par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, l'exposition a augmenté de 1.5 fois et la clairance orale a diminué d'environ 35%. Chez les patients en insuffisance hépatique modérée, l'exposition a augmenté de 2.9 fois et la Cmax de 1.7 fois, alors que la clairance orale a diminué d'environ 60%. Il n'a été observé aucune modification du tmax ou de la demi-vie d'élimination dans aucun des groupes. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible après administration orale de nalméfène chez des patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Personnes âgées
• +Aucune étude spécifique avec une posologie orale chez des patients de plus de 65 ans n'a été conduite. Une étude en administration i.v. n'a pas montré de modification pertinente de la pharmacocinétique chez les personnes âgées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études de fécondité chez le rat, aucun effet du nalméfène n'a été observé sur les paramètres de fertilité, de reproduction, de gestation ni sur le sperme.
• -Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
• -Emballages de 14, 28 et 42 comprimés pelliculés à 18 mg de nalméfène. [B]
• +Emballages de 14 et 42 comprimés pelliculés à 18 mg de nalméfène. [B]
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés à 18 mg de nalméfène (pour le moment, n'est pas en vente).
• +
• -Septembre 2013.
• -03042014FI
• +Novembre 2015.
• +07042016FI